遗传密码的扩展
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生物 学教 学 ２０１８年（第４３卷）第６期
遗 传 密 码 的 扩 展
胡 英考 （首都师范大学生命科学学院 北京 １０００４８）
生物 的遗传信 息都贮 存在各 自的基 因组 中，而组 成基 因组 的碱 基 只有 ４种 ：ＡＴＧＣ（ＲＮＡ 中 ｕ替 代 了 Ｔ），即 ４种碱基 的不 同排 列组合 形成 了不 同 的基 因和 基 因组 。遗传密码共有 ６４个 密码 子 ，其 中还包括终 止 密码子和 简并 密码 子 ，所 以 ，实 际编 码 ２０种 氨基 酸 的 密码子不 到 ６４种 。在 漫长的生物进化 过程 中 ，这 ４种 碱基 的排列组合有 变化 ，但 没有更多碱基 的参与 ，自然 界 的生物均是如 此 ，概 莫能外。
该研究表 明 ，人工 合成 的碱基 对 也能 完成 信 息 的 储存和提取 ，意味 着人 类成 功地 扩展 了遗 传 密码 。在 可预 见 的未 来 ，将会 有更 多 的人工碱 基对 添加 到遗传 密码 表 中；一些非 天然 的氨基 酸将通 过人 造密码 加入 到蛋 白质 中 ，用来设计 更容易被细胞 吸收 的，或 者毒性 更低 、分解更快 的药物 ，应用前景十分广 阔。
要想在活细胞中发挥作用 ，外 源碱基对要 与 自然碱 基对一样能够进 行配对 ，这样 就不会破 坏 ＤＮＡ 的形 态 和基本 的功能 ，使 ＤＮＡ可以被忠实地 复制和转录。２０１４ 年 ，来 自美 国加州的 Ｆｌｏｙｄ Ｒｏｍｅｓｂｅｒｇ实验室报告 了一项 入 了大肠杆菌 的基因组 ，且能够在大肠杆菌 中 自我复制 和转录 。但最初这 些人工合 成 的碱基 会严重 阻碍大肠 杆 菌 的 生 长 ，而 且 随着 时 间 的推 移 ，这 些 外 源 的 碱 基 会 丢失 ；另外 ，这 种新 的碱 基 尚不 能指 导蛋 白的合 成 。
早在 ２０世纪 ７０年代 ，一些 学者 就尝试 着 挑 战 自 然 ，扩展遗传密码 ，但一 直没有成 功。直到 １９９０年 ，瑞 士苏黎世联邦理工学 院的化学家 Ｓｔｅｖｅｎ Ｂｅｎｎｅｒ领导 的 团 队，才初步证 明 这一想 法是 可行 的 。他们 将胞 嘧 啶 和鸟 嘌呤碱 基进行 人工 改造 ，首 次合成 出包 含人工 改 造后的非天 然碱 基 的 ＤＮＡ分 子 ，同时这 些 新 的 ＤＮＡ 分子还 能 在 试 管 中 自我 复 制 ，并 制 造 ＲＮＡ 和 蛋 白 质 。不过 ，当时人 工制造 的这 些 ＤＮＡ分子仅在试管 中有活性 ，在活 细胞 内就失活了 。
主 要 参 考 文 献 ［１］ ＰＩＣＣＩＲＩＬＬＩ ＪＡ，ＫＲＡＵＣＨ Ｔ，ＭＯＲＯＮＥＹ ＳＥ，ｅｔ ａ１． １９９０．
Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｂａｓｅ ｐａｉｒ ｉｎｔｏ ＤＮＡ ａｎｄ Ｒ ＮＡ ｅｘｔｅｎｄｓ ｔｈｅ ｇｅｎｅｔｉｃ ａｌｐｈａｂｅｔ．Ｎａｔｕｒｅ．３４３：３３～３７
ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｏｒｇａｎｉｓｍ ｔｈａｔ ｓｔｏｒｅｓ ａｎｄ ｒｅｔｒｉｅｖｅｓ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｇｅｎｅｔｉｃ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ，５５１：６４４ ～６４７
ａａ四种类型 ，因为 Ａａ的性状相 同于 ａＡ（仅 Ａ和 ａ来源 的父本 、母 本 不 同 ），它们 都 表 现 为显 性 性 状 。所 以， ＡＡ＋Ａａ＋ａＡ＋ａａ＝ＡＡ＋２Ａａ＋ａａ，而 ＡＡ与 Ａａ表 现出 来的性状是一致 的 ，这样 Ｆ 个体 中表现 型为显性 性状 和隐性性状 的 比例才 为 ３：１，且 可 分解 为 １：２：１。最 后 ，孟 德尔设计 了测交 实验 验证 了杂 合体 产生 ２种 花 粉 细胞 或卵细胞 的比例都为 １：１。因此 ，１：１是最根本 的孟德 尔 比数 ，３：１和 １：２：１都是 由 １：１衍 生 的。至
【２］ ＭＡＬＹＳＨＥＶ ＤＡ，ＤＨＡＭＩ Ｋ，ＬＡＶＥＲＧＮＥ Ｔ，ｅｔ ａ１．２０１４．Ａ
ｓｅｍｉ—ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｏｒｇａｎｉｓｍ ｗｉｔｈ ａｎ ｅｘｐａｎｄｅｄ ｇｅｎｅｔｉｃ ａｌｐｈａｂｅｔ．
Ｎａｔｕｒｅ，５０９：３８５ —３８８
［３］ ＺＨＡＮＧ Ｙ，ＰＴＡＣＩＮ 儿 ，ＦＩＳＣＨＥＲ ＥＣ，ｅｔ ａ１．２０１７．Ａ ｓｅｍｉ－
仅凭 ４种碱 基 、６４个 密码 子 、２０种氨基 酸 就能 形 成地 球上那 么多形 形色 色的生命 ，如果 再增 加一个 碱 基 对 ，则 可 以有 ６×６×６＝２１６个 密 码 子 ，扣 除 原 有 的 ６４个 密 码 子 ，理 论 上 还 有 １５２种 可 以 编 码 氨 基 酸 的新 的密码子 ，编码 的氨基 酸总数 可 以达到 １７２种 ，这样形 成 的生命形式会 有无 限种可能 。
此后 ，Ｒｏｍｅｓｂｅｒｇ实验室对 这一对碱 基进 行 了系统 的修 饰 ，并成功 地合成 出了不会 被 大肠杆 菌 排斥 的 人造 碱 基 ，能够长期稳定存在于大肠杆菌体 内。但它们仍 旧不 能指导蛋 白质的合成 ，因为细胞 中没有能够识别新 碱基 的 ｔＲＮＡ，也没有能与人造碱基相对应的氨基酸 的参 与。
为解决不能合成 蛋 白质 的问题 ，Ｒｏｍｅｓｂｅｒｇ实验 室 创造了一种改 良过 的 、能识 别人造碱基 的 ｔＲＮＡ以及相 应的氨基酸 ，该 ｔＲＮＡ能够将 人工合成 的氨基酸运输 到 核糖体中 ，这些氨基 酸被整合进 了大肠 杆菌所表达 的蛋 白质中。同时，研究人员还运用 多种检测技术证明了 ，这 种蛋白质中的确存在人工合成的氨基酸。最近，该研究 团 队首次用实验室合成的、自然界中不存在的 ｘ—Ｙ碱基对 和相应的氨基酸 ，成功地在实验室创造 了包含 ＡＴＧＣＸＹ ６ 种碱基的全新生命 体 。 目前 已成功地将人工合成 的碱 基对插入到对抗生素耐药细菌基 因的关键位点上 ，使表达 这种碱基 的细菌对于青霉素类抗生素异常敏感 。
生物 学教 学 ２０１８年（第４３卷）第６期
遗 传 密 码 的 扩 展
胡 英考 （首都师范大学生命科学学院 北京 １０００４８）
生物 的遗传信 息都贮 存在各 自的基 因组 中，而组 成基 因组 的碱 基 只有 ４种 ：ＡＴＧＣ（ＲＮＡ 中 ｕ替 代 了 Ｔ），即 ４种碱基 的不 同排 列组合 形成 了不 同 的基 因和 基 因组 。遗传密码共有 ６４个 密码 子 ，其 中还包括终 止 密码子和 简并 密码 子 ，所 以 ，实 际编 码 ２０种 氨基 酸 的 密码子不 到 ６４种 。在 漫长的生物进化 过程 中 ，这 ４种 碱基 的排列组合有 变化 ，但 没有更多碱基 的参与 ，自然 界 的生物均是如 此 ，概 莫能外。
该研究表 明 ，人工 合成 的碱基 对 也能 完成 信 息 的 储存和提取 ，意味 着人 类成 功地 扩展 了遗 传 密码 。在 可预 见 的未 来 ，将会 有更 多 的人工碱 基对 添加 到遗传 密码 表 中；一些非 天然 的氨基 酸将通 过人 造密码 加入 到蛋 白质 中 ，用来设计 更容易被细胞 吸收 的，或 者毒性 更低 、分解更快 的药物 ，应用前景十分广 阔。
要想在活细胞中发挥作用 ，外 源碱基对要 与 自然碱 基对一样能够进 行配对 ，这样 就不会破 坏 ＤＮＡ 的形 态 和基本 的功能 ，使 ＤＮＡ可以被忠实地 复制和转录。２０１４ 年 ，来 自美 国加州的 Ｆｌｏｙｄ Ｒｏｍｅｓｂｅｒｇ实验室报告 了一项 入 了大肠杆菌 的基因组 ，且能够在大肠杆菌 中 自我复制 和转录 。但最初这 些人工合 成 的碱基 会严重 阻碍大肠 杆 菌 的 生 长 ，而 且 随着 时 间 的推 移 ，这 些 外 源 的 碱 基 会 丢失 ；另外 ，这 种新 的碱 基 尚不 能指 导蛋 白的合 成 。
早在 ２０世纪 ７０年代 ，一些 学者 就尝试 着 挑 战 自 然 ，扩展遗传密码 ，但一 直没有成 功。直到 １９９０年 ，瑞 士苏黎世联邦理工学 院的化学家 Ｓｔｅｖｅｎ Ｂｅｎｎｅｒ领导 的 团 队，才初步证 明 这一想 法是 可行 的 。他们 将胞 嘧 啶 和鸟 嘌呤碱 基进行 人工 改造 ，首 次合成 出包 含人工 改 造后的非天 然碱 基 的 ＤＮＡ分 子 ，同时这 些 新 的 ＤＮＡ 分子还 能 在 试 管 中 自我 复 制 ，并 制 造 ＲＮＡ 和 蛋 白 质 。不过 ，当时人 工制造 的这 些 ＤＮＡ分子仅在试管 中有活性 ，在活 细胞 内就失活了 。
主 要 参 考 文 献 ［１］ ＰＩＣＣＩＲＩＬＬＩ ＪＡ，ＫＲＡＵＣＨ Ｔ，ＭＯＲＯＮＥＹ ＳＥ，ｅｔ ａ１． １９９０．
Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｂａｓｅ ｐａｉｒ ｉｎｔｏ ＤＮＡ ａｎｄ Ｒ ＮＡ ｅｘｔｅｎｄｓ ｔｈｅ ｇｅｎｅｔｉｃ ａｌｐｈａｂｅｔ．Ｎａｔｕｒｅ．３４３：３３～３７
ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｏｒｇａｎｉｓｍ ｔｈａｔ ｓｔｏｒｅｓ ａｎｄ ｒｅｔｒｉｅｖｅｓ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｇｅｎｅｔｉｃ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ，５５１：６４４ ～６４７
ａａ四种类型 ，因为 Ａａ的性状相 同于 ａＡ（仅 Ａ和 ａ来源 的父本 、母 本 不 同 ），它们 都 表 现 为显 性 性 状 。所 以， ＡＡ＋Ａａ＋ａＡ＋ａａ＝ＡＡ＋２Ａａ＋ａａ，而 ＡＡ与 Ａａ表 现出 来的性状是一致 的 ，这样 Ｆ 个体 中表现 型为显性 性状 和隐性性状 的 比例才 为 ３：１，且 可 分解 为 １：２：１。最 后 ，孟 德尔设计 了测交 实验 验证 了杂 合体 产生 ２种 花 粉 细胞 或卵细胞 的比例都为 １：１。因此 ，１：１是最根本 的孟德 尔 比数 ，３：１和 １：２：１都是 由 １：１衍 生 的。至
【２］ ＭＡＬＹＳＨＥＶ ＤＡ，ＤＨＡＭＩ Ｋ，ＬＡＶＥＲＧＮＥ Ｔ，ｅｔ ａ１．２０１４．Ａ
ｓｅｍｉ—ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｏｒｇａｎｉｓｍ ｗｉｔｈ ａｎ ｅｘｐａｎｄｅｄ ｇｅｎｅｔｉｃ ａｌｐｈａｂｅｔ．
Ｎａｔｕｒｅ，５０９：３８５ —３８８
［３］ ＺＨＡＮＧ Ｙ，ＰＴＡＣＩＮ 儿 ，ＦＩＳＣＨＥＲ ＥＣ，ｅｔ ａ１．２０１７．Ａ ｓｅｍｉ－
仅凭 ４种碱 基 、６４个 密码 子 、２０种氨基 酸 就能 形 成地 球上那 么多形 形色 色的生命 ，如果 再增 加一个 碱 基 对 ，则 可 以有 ６×６×６＝２１６个 密 码 子 ，扣 除 原 有 的 ６４个 密 码 子 ，理 论 上 还 有 １５２种 可 以 编 码 氨 基 酸 的新 的密码子 ，编码 的氨基 酸总数 可 以达到 １７２种 ，这样形 成 的生命形式会 有无 限种可能 。
此后 ，Ｒｏｍｅｓｂｅｒｇ实验室对 这一对碱 基进 行 了系统 的修 饰 ，并成功 地合成 出了不会 被 大肠杆 菌 排斥 的 人造 碱 基 ，能够长期稳定存在于大肠杆菌体 内。但它们仍 旧不 能指导蛋 白质的合成 ，因为细胞 中没有能够识别新 碱基 的 ｔＲＮＡ，也没有能与人造碱基相对应的氨基酸 的参 与。
为解决不能合成 蛋 白质 的问题 ，Ｒｏｍｅｓｂｅｒｇ实验 室 创造了一种改 良过 的 、能识 别人造碱基 的 ｔＲＮＡ以及相 应的氨基酸 ，该 ｔＲＮＡ能够将 人工合成 的氨基酸运输 到 核糖体中 ，这些氨基 酸被整合进 了大肠 杆菌所表达 的蛋 白质中。同时，研究人员还运用 多种检测技术证明了 ，这 种蛋白质中的确存在人工合成的氨基酸。最近，该研究 团 队首次用实验室合成的、自然界中不存在的 ｘ—Ｙ碱基对 和相应的氨基酸 ，成功地在实验室创造 了包含 ＡＴＧＣＸＹ ６ 种碱基的全新生命 体 。 目前 已成功地将人工合成 的碱 基对插入到对抗生素耐药细菌基 因的关键位点上 ，使表达 这种碱基 的细菌对于青霉素类抗生素异常敏感 。