7-氨基头孢烷酸
头孢类药物一、二、三、四代特点和种类
一、二、三、四代头孢菌素(头孢菌素类（Cephalosporins）是以冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素C作为原料，经半合成改造其侧链而得到的一类抗生素。
头孢菌素类抗生素是从头孢菌素的母核7-氨基头孢烷酸（7-ACA）接上不同侧链而制成的半合成抗生素。
本类抗生素具有抗菌谱广、杀菌力强、对胃酸及对β-内酰胺酶稳定，过敏反应少，（与青霉素仅有部分交叉过敏现象）等优点。
笫一代头孢菌素第一代头孢菌素是60年代初开始上市的。
从抗菌性能来说，对第一代头孢菌素敏感的菌主要有β－溶血性链球菌和其他链球菌、包括肺炎链球菌（但肠球菌耐药），葡萄球菌（包括产酶菌株）、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、志贺菌等。
不同品种的头孢菌素可以有各自的抗菌特点，如头孢噻吩对革兰阳性菌的抗菌作用较优，而头孢唑林则对某些革兰阴性菌有一定作用。
但是，第一代头孢菌素对革兰阴性菌的β-内酰胺酶的抵抗力较弱，因此，革兰阴性菌对本代抗生素较易耐药。
第一代头孢菌素对吲哚阳性变形杆菌、枸橼酸杆菌、产气杆菌、假单胞菌、沙雷杆菌、拟杆菌、粪链球菌（头孢硫脒除外）等微生物无效。
本代抗生素中常用品种有头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢克罗等。
其中除头孢唑林只能供注射外，其他的均可用于口服，也称口服头孢。
头孢噻吩、头孢噻啶、头孢来星、头孢乙腈、头孢匹林等均已少用或不用。
头孢噻吩钠(先锋霉素Ⅰ) Cefalothin Sodium (Cephalothin, Cefalotin)别名：先锋霉素Ⅰ、头孢金素、头孢菌素Ⅰ、噻孢霉素、西保力新、头孢霉素钠。
头孢噻啶 Cefaloridine(Ceporin,Keflodin)别名：先锋霉素Ⅱ、头孢利素、头孢娄利定、头孢菌素Ⅱ、西孢娄里丁、先锋芦里丁、吡噻孢霉素。
头孢来星(Cephaloglycin)别名：先锋霉素Ⅲ、头孢甘酸。
头孢氨苄 Cefalexin(Ceporex,Keflex)别名：头孢菌素Ⅳ、先锋霉素Ⅳ、头孢力新、苯甘孢霉素、西保力、头孢立新。
头孢菌素
头孢菌素类作用比较表
分代 代表性 药物
抗菌 活性 G+菌 G－菌
＋＋＋
对β－内酰胺酶稳 定性 金葡菌 G－杆菌 ＋＋＋ ＋＋ ＋ ＋＋ ＋ ＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋
第一代 第二代 第三代 第四代
头孢唑啉 头孢呋辛 头孢噻肟 头孢吡肟
＋ ＋＋
＋＋＋ ＋＋＋
＋＋ ＋
＋＋
头孢菌素类作用
头孢菌素无效
– 肠球菌属 – MRSA – PRSP （高度耐药菌株，具有特殊的PBPs，不 能与头孢菌素结合，不形成细胞壁） – 单核李斯特杆菌 – 非典型病原体
头孢菌素分论
第一代：
头孢拉定（先锋Ⅵ、泛捷复）
抗菌谱同头孢唑啉 出现尿糖假阳性 肾功不全慎用或减量
第二代头孢菌素
头孢菌素分论
第二代 抗革兰阳性需氧菌活性略降低，抗革兰阴 性需氧菌活性增强 几种二代头孢菌素也具有抗厌氧菌活性
头孢菌素分论
第二代 抗菌谱 Gram-positive
MSSA PSSP 链球菌组 草绿色链球菌
关于β-内酰胺类抗生素的交叉过敏反应
完全交叉过敏 天然青霉素 半合成青霉素
头孢菌素类
关于β-内酰胺类抗生素的交叉过敏反应
1. 有青霉素过敏史者的头孢菌素过敏危险升
高，头孢菌素类之间的交叉过敏发生率很 低 2. 有青霉素过敏史者与各类头孢菌素类交叉 反应发生率是不一样的
有青霉素过敏史者对头孢菌素的交叉过敏反 应显著增多主要源于侧链相似的第1代头孢菌 素,而第2、3代头孢菌素却并未增加。
等的活性 胆系浓度高 可引起二重感染 用于各种重症感染
第四代头孢菌素
头孢菌素分论
第四代 两个特点
抗菌谱扩大
抗阳性菌活性：与头孢曲松相似 抗阴性菌活性：与头孢他啶相似，包括铜绿假单胞 菌；也包括产beta-内酰胺酶的肠杆菌属细菌
一步酶法制备药物中间体7-氨基头孢烷酸
一步酶法制备药物中间体7-氨基头孢烷酸赵玉新;户巧芬;刘治林【摘要】目的主要介绍一步酶法制备7-ACA较两步酶法的优势,重点探讨一步酶法制备7-ACA的酶解条件、纯化技术、结晶工艺.方法 7-ACA一步酶法和两步酶法的优势对比分析,酶的选择、一步酶法酶解反应条件、裂解液纯化技术、裂解液结晶技术的筛选.结果确定了酶解条件一反应温度20～25℃、PH8.5、时间60min,烷烃类萃取纯化条件、结晶条件.结论该方法制备的7-ACA质量好,收率高.【期刊名称】《中国抗生素杂志》【年(卷),期】2010(035)006【总页数】4页(P435-438)【关键词】7-氨基头孢烷酸(7-ACA);头孢菌素C;一步酶法;酶解条件;纯化技术;结晶工艺【作者】赵玉新;户巧芬;刘治林【作者单位】哈药集团制药总厂科研开发中心,哈尔滨,150046;哈药集团制药总厂科研开发中心,哈尔滨,150046;哈药集团制药总厂科研开发中心,哈尔滨,150046【正文语种】中文【中图分类】R978.1酶法制备7-ACA生产技术由于具备安全、环保和低成本优势，在当前国内应用十分广泛，而该技术中主要在产业化应用的是两步酶法技术，即通过D-氨基酸氧化酶、GL-7ACA酰化酶两步酶法实现酶法7-ACA的工业化制备，但存在酶解路线长、氧化条件控制难度大、设备条件高的缺点。
本文主要研究一步酶法的控制参数，并优化出最佳技术条件，见表1。
1 仪器与材料1.1 仪器与试药BIOTECH-2M生物酶反应器 (上海保兴生物设备工程有限公司)；SHB-ⅢA循环水式多用真空泵(郑州长城科工贸有限公司)；氨水(工业级)、EDTA-2Na(试剂) 、结晶助剂等。
1.2 酶的选择及活力检测方法1.2.1 酶的选择经过查阅国内外文献资料[1-3]及大量的试验筛选，采用头孢菌素C酰基转移酶(NRB-103)可以直接把CPC转换为7-ACA，不必进行GL-7-ACA转换的中间过程，反应效率相当于化学法，而且能得到质量良好7-ACA。
酶法合成7—ACA及头孢菌素类抗生素的研究进展
酶法合成7—ACA及头孢菌素类抗生素的研究进展作者：李秀娟申雪皎来源：《科学与财富》2016年第11期摘要：酶法合成7-ACA近年来不断的完善，合成的效率大大提高了，而且废气、废物以及废水的排放有效的减少了。
头孢菌素类抗生素在医药行业比较常见，这是一种常用的抗生素，在合成制备的过程中，需要保证安全性以及药效。
本文对酶法合成7-ACA及头孢菌素类抗生素的研究进展进行了分析与介绍，还介绍了几种常见的合成方法，希望对相关工作人员提供一定参考与帮助，从而促进我国医药行业更快的发展。
关键词：酶法合成；7-ACA；头孢菌素；抗生素；研究酶法合成是医药行业传统的合成方法，其最早出现在20世纪60年代末，迄今已发展了50余年，在20世纪90年代，研究出了酶缩合反应技术以及固定化酶技术，相关技术人员对配套技术也进行了完善，这位大规模药物工业生产创造了良好的条件，使得酶法合成头孢氨苄、阿莫西林有了突破性进展。
我国在酶法合成的研究上也取得了一定成绩，虽然与国外先进单位有着一定差距，但是也研究出了很多有效的大规模工业生产技术，促进了我国医药事业的发展，下面笔者对酶法合成7-ACA以及头孢菌素类抗生素进行简单介绍。
1 酶法合成7-ACA的酶法合成7-ACA是头孢菌素类抗生素生产过程中重要的母核，头孢菌素的结构如图1所示，其可以抑制肽转肽酶催化产生的转肽反应，从而保证线性高聚物无法交联形成网状结构，阻止了细胞壁的合成，会导致大量的细胞死亡。
7-ACA即7-氨基头孢烷酸，采用化学法进行工业生产时，多采用的是头孢菌素C钠盐进行生产，由于这种方法的工艺比较复杂，而且生产的成本也比较高，还会对周围环境造成污染，所以，相关工作人员会选用酶法裂解简化生产过程，在优化的过程中，有效提高了回收率，还提高了产品的质量，减少了成本以及对周围环境的影响。
1.1 酶法合成7-ACA在工业生产中，7-ACA多采用的是两步酶法制备法，头孢菌素C会在通氧的环境下与D-氨基酸氧化酶反应，发生催化反应，生成了一种具有酮基的中间体以及H2O2，由于中间体并不稳定，容易发生化学氧化从而出现脱羧，生成戊二酰基-7-氨基头孢烷酸，在酰化酶的作用下，还会脱去侧链，最终生成7-ACA。
第十二章-头孢菌素类抗生素生产工艺 第二节 头孢菌素类药物及7-氨基头孢烷酸的生产工艺
4）“三废”处理
该工艺主要副产物是有机硅化合物、D-α-氨基己二酸
正丁酯、HCl气体以及过量的二氯甲烷、甲醇、正丁醇 和有机胺等。
对于有机硅化合物，其主要包含六甲基二硅醚和三甲 基硅醇，可进行回收再利用。
D-α-氨基己二酸是一类非常有用的氨基酸，可作为合
成头孢类抗生素的原料，并广泛应用于医药化工等行业。
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二、7-氨基头孢烷酸的生产工艺 2. 化学裂解工艺 3）工艺条件及影响因素
由于三甲基硅基易水解，故酯化反应应在无水的条件 下进行，使用无水头孢菌素C钠盐可显著提高反应收率。 氯化反应放热剧烈，故二苯甲胺和五氯化磷需缓慢加 入，并控制温度不超过-25 ℃，可以减少杂质的产生。
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二、7-氨基头孢烷酸的生产工艺
7-ACA中含有不稳定的β-内酰胺结构和活性伯氨基，
稳定性较差，不宜长期保存。此外，由于β-内酰胺
环张力较大，反应中易发生酰胺键断裂而开环，并 进一步形成高分子聚合物，故在以其为原料制备头 孢菌素类药物时，应注意随时监控产物品质，防止 裂解杂质混入。
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二、7-氨基头孢烷酸的生产工艺
2. 化学裂解工艺
活性低
4
★ 头孢噻肟（Cefotaxime）的生产工艺
AE活性 酯
5
★ 头孢丙烯（Cefprozil）的生产工艺
邓氏钾 盐
6
1. 化学酰化法 2）3-位取代的合成工艺路线
对于3-位取代的头孢菌素类药物，通常是以含 氮或硫的亲核试剂，如吡啶、吡咯、杂环硫醇等取 代7-ACA3-位的乙酰氧基。
7
★ 头孢曲松（Ceftriaxone）的生产工艺
第十二章 头孢菌素类抗生素生产工艺
第一节 概述
7-ACA
7-ACA（7-氨基头孢烷酸）
7-ACA：7-氨基头孢烷酸，成品为白色结晶粉末，不溶于水及一般有机溶剂，为医药中间体，是许多半合成头孢菌素的起始原料。
7-氨基头孢烷酸是头孢菌素关键性中间体，是头孢菌素中最常用的母核，7-ACA有两个活性基团，3-位的乙酰氧基和7-位的氨基，在这两个活性基团上连接不同的侧链，就构成不同性质的头孢类抗生素。
头孢菌素C（CPC）是由头孢菌在玉米浆、淀粉、糊精、蛋氨酸、葡萄糖、豆油、CaCO3、MgSO4、(NH4)2SO4、FeSO4、MnSO4、ZnSO4、CuSO4组成的培养基中发酵得到。
7-ACA（7-氨基头孢烷酸）是通过头孢菌素C（CPC）裂解而成，按裂解方法的不同分为化学法和酶法。
化学法需要在极端条件下进行，而且使用大量有毒害的化学物品，给环境和人体带来很大的危害。
酶法分为一步法和两步法，酶法生产不含溶剂和重金属，质量高，生产占地面积小，但国内不具备酶的生产能力，依靠进口，价格较高。
大致流程：菌种发酵微滤超滤离子交换
脱色柱纳滤浓缩结晶干燥离心
酶水解7-ACA。
头孢克洛产品介绍
一、碳青霉烯类
泰能：亚胺培南/西司他丁（脱氢肽酶抑 制剂）
缺点：不能口服，在体内易 特点：广谱、强被效脱、氢耐肽酶酶、水毒解性失低活，与脱 临床应用：G+/氢G-肽的酶需抑氧制和药厌西氧司菌他及丁MR制SA成所
致重症感染 复方制剂可防止水解失活。
（三）临床应用
第一代头孢菌素：主要用以治疗耐青霉素的金葡菌及敏 感菌所致的轻、中度感染
第二代头孢菌素：主要用于产酶耐药阴性杆菌感染以及 敏感菌所致感染，一般革兰阴性杆菌 感染可作首选药
第三代、第四代头孢菌素：主要用于重症耐药革兰阴性 杆菌感染
2020/3/9
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（四）不良反应 1. 过敏反应：过敏性休克罕见，与青霉素有交叉过敏
四、单环-内酰胺类
氨曲南、卡卢莫南 窄谱，抗需氧G－菌（铜绿假单孢菌） 耐酶、低毒、不易耐药 应用：敏感G－需氧菌感染，如淋病、
腹腔与盆腔感染
第五节 β-内酰胺酶抑制药
1. 克拉维酸 阿莫西林/克拉维酸＝安灭菌 替卡西林/克拉维酸＝泰门丁 2. 舒巴坦 氨苄西林/舒巴坦＝优力新 头孢哌酮/舒巴坦＝舒普深 氨苄西林/舒巴坦＝舒他西林
II
H III
H N
S
N O
IV CH2OAc
COOH
I抗菌谱决定基团，II可以耐酶， III增加抗菌效力，IV可以影响 效力和改变药物动力学。
a. 7-位侧链引入亲脂性基团，如 苯环、噻酚、含氮杂环，并同时在3-位上 引入杂环，可扩大抗菌谱，增强抗菌效力。 如第一代药物，头孢噻啶(Cefaloridine)， 头孢噻酚(Cefalothin)。
头孢菌素C由于毒性小而广泛受到重 视。能抑制产生青霉素酶的金黄色葡 萄球菌。对革兰氏阴性菌也有活性。 对β-内酰胺酶稳定。目前都使用半 合成。
药物化学复习题(第十～十七章)
药物化学复习题第十章抗寄生虫药一、选择题（一）A型题1、临床用作血吸虫病防治的药物是（D)A、枸橼酸哌嗪B、盐酸左旋咪唑C、阿苯达唑D、吡唑酮2、下列叙述内容与盐酸左旋咪唑特点不符的是（C）A、其为广谱驱肠虫药B、白色或类白色的针状结晶，具有左旋性C、其为抗血吸虫病药D、水溶液显氯化物的性质反应3、临床用作抗滴虫病的药物（B)A、枸橼酸哌嗪B、甲硝唑C、阿苯达唑D、吡喹酮4、驱肠虫药阿苯达唑与甲苯咪唑的化学结构中具有的共同母核是（D）A、苯并噻唑环B、苯并噻嗪环C、苯并吡唑环D、苯并咪唑环5、吡唑酮属于（B）A、抗真菌药B、抗血吸虫病药C、抗疟药D、抗职校米巴病和滴虫病药6、抗疟药磷酸伯氨喹的化学结构属于（C）A、2,4-二氨基喹啉衍生物B、6-氨基喹啉衍生物C、8-氨基喹啉衍生物D、4-氨基喹啉衍生物7、下列药物不属于抗疟药的是（A）A、吡喹B、乙胺嘧啶C、磷酸氯喹D、磷酸伯氨喹8、抗疟药氯喹属于下列哪种结构类型（D）A、为2-氨基喹啉衍生物B、为6-氨基喹啉衍生物C、为8-氨基喹啉衍生物D、为4-氨基喹啉衍生物9、青蒿素加氢氧化钠试液加热后，遇盐酸羟胺试液及三氯化铁试液生成深紫红色的异羟肟酸铁，这是因化学结构中含有（D ）A、羧基B、羟基C、醚键D、内酯结构10、水溶液加氢氧化钠试液并煮沸，放冷，加亚硝酸基铁氰化钠试液，即显红色，放置后色渐变浅的驱肠虫药是（C）A、枸橼酸哌嗪B、盐酸左旋咪唑C、阿苯达唑D、甲苯咪唑11、磷酸伯氨喹为（D）A、解热、镇痛药B、麻醉药C、抗菌药D、抗疟药12、下列哪种性质与甲硝唑的性质相符合（B）A、为黄色油状液体B、加氢氧化钠溶液并温热后，立即显紫红色，加稀盐酸成酸性后即变成黄色，再加过量的氢氧化钠试液则溶液变成橙红色C、能发生重氮化偶合反应，显橘红色D、具有酸性，能与碱成盐13、下列哪种抗疟药加入碘化钾试液，再加入淀粉指示剂，显紫色（A）A、青蒿素B、磷酸氯喹C、乙胺嘧啶D、奎宁14、阿苯达唑灼烧后，产生气体，可使醋酸铅试液呈黑色，这是因为其结构中（C ）A、含杂环B、有丙基C、含丙巯基D、含苯环15、阿苯达唑在稀硫酸中遇碘化铋钾试液产生红棕色沉淀，是因为本品含有（B ）A、硫原子B、叔胺基C、酰胺结构D、含苯环（二）X型题（多项选择题）16、以下哪些叙述与青蒿素相符（ABD）A、我国发现的新型抗疟药B、分子结构中有过氧键C、分子结构中具有羧基D、分子结构中具有内酯键17、下列药物不属于驱肠虫药的是（BD）A、盐酸左旋咪唑B、甲硝唑C、阿苯达唑D、枸橼酸乙胺嗪18、下列叙述内容与盐酸左旋咪唑的特点相符的是（A BC D）A、化学结构中含有咪唑环B、化学结构中含有噻唑环C、化学结构中含有一个手性碳原子，具有光学活性，药用品通常用左旋体D、其为广谱驱肠虫药19、加碘化钾试液，再加淀粉指示剂，即不显紫色的抗疟药是（ABD）A、乙胺嘧啶B、磷酸氯喹C、青蒿素D、头羟基哌嗪20、下列叙述内容与磷酸伯氨喹的特点不相符的是（BD）A、临床上用作抗疟药B、为4-氨基喹啉的衍生物C、为8-氨基喹啉的衍生物D、为伯氨喹与磷酸1：1形成的盐21、下列叙述内容与乙胺嘧啶的特点相符的是（ABC）A、2，4-二氨基嘧啶的衍生物B、为二氢叶酸还原酶抑制剂，抑制细胞核的分裂，使疟原虫繁殖受到抑制C、结构中含对-氯苯基D、4-基嘧啶的衍生物22、有关青蒿素的化学结构特点，说法不正确的是（BD）A、含有过氧桥键B、无内酯键C、属于倍半萜类化合物D、环上取代有羟甲基23、下列叙述内容与青蒿素的特点不相符的是（CD）A、为高效、速效的抗疟药B、为倍半萜内酯的衍生物C、遇碘化钾试液被氧化析出碘，加淀粉指示剂，即显紫色D、能发生重氮化偶合反应24、有关甲硝唑的化学结构特点，说法不正确的是（CD）A、结构中含有母核咪唑环B、5-位取代硝基C、2-位取代硝基D、4-位取代甲基25、下列哪些与磷酸氯喹相符合（BD）A、结构中有一个手性碳原子B、易溶于水，水溶液显碱性C、易溶于水，水溶液显酸性D、为控制疟疾症状的首选药物二、填空题1、盐酸左旋咪唑遇碱不稳定，噻唑环被破坏，其产物与亚硝基铁氰化钠听亚硝酰基结构结合，生成红色配位化合物。
7-氨基头孢烷酸生产工艺
化学制药工艺实例
7-氨基头孢烷酸
7-氨基头孢烷酸
• • • • 一. 7-氨基头孢烷酸基本性质 二. 合成路线 三. 7-氨基头孢烷酸的废水处理 四. 总结及展望
一，7-氨基头孢烷酸基本性质
• • • • 英文名：7-Aminocephalosporanic acid 简 称：7-ACA 性 质：白色结晶性粉末，不溶于水及一般有机溶媒 用 途：医药中间体。是许多半合成头孢菌素的起始原料。
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1.2间接裂解法
• 以头C的游离酸或碱金属盐为原料 酯化 保护羧基
氯化 水解
醚化 降解为7-ACA
间接裂解法
• 收率在60%-70%之间，如用无水头C收率 可达到90%以上。 • 间接裂解法关键是保护羧基方法 • （1）用三甲基氯代硅烷是保护羧基的硅脂 法。 • （2）用酸酐与头C反应产生混合酸酐的乙 酰混合酸酐法。
•
参考资料
• 1.任克勤 《微生物学报》，26（3），1986 • 2.姜先容，杨杰，任克勤。用固定化大肠埃希氏基因工程 菌株转化戊二酰基-7-氨基头孢烷酸为7-氨基头孢烷酸的研 究【J】.中国抗生素杂志，1999，24（4）：273~276. • 4.Li Y,Chen J F,Jiang W H,et al .In vivo posttranslational proccasing and subunit reconstitution of cephalosporin acylase from Pseudomonas sp. 130[J]. Eur biochem,1990,262(3):713~719. • 5.王大军，宋爽。工业废水专项污染物处理手册【M】,北 京;化学工业出版社，1999. • 6.张淑媛，李自法。含锌废水处理研究【J】。离子交换 与吸附，1994（6）.
7-ACA
7-ACA（7-氨基头孢烷酸）
7-ACA：7-氨基头孢烷酸，成品为白色结晶粉末，不溶于水及一般有机溶剂，为医药中间体，是许多半合成头孢菌素的起始原料。
7-氨基头孢烷酸是头孢菌素关键性中间体，是头孢菌素中最常用的母核，7-ACA有两个活性基团，3-位的乙酰氧基和7-位的氨基，在这两个活性基团上连接不同的侧链，就构成不同性质的头孢类抗生素。
头孢菌素C（CPC）是由头孢菌在玉米浆、淀粉、糊精、蛋氨酸、葡萄糖、豆油、CaCO3、MgSO4、(NH4)2SO4、FeSO4、MnSO4、ZnSO4、CuSO4组成的培养基中发酵得到。
7-ACA（7-氨基头孢烷酸）是通过头孢菌素C（CPC）裂解而成，按裂解方法的不同分为化学法和酶法。
化学法需要在极端条件下进行，而且使用大量有毒害的化学物品，给环境和人体带来很大的危害。
酶法分为一步法和两步法，酶法生产不含溶剂和重金属，质量高，生产占地面积小，但国内不具备酶的生产能力，依靠进口，价格较高。
大致流程：菌种发酵微滤超滤离子交换
脱色柱纳滤浓缩结晶干燥离心
酶水解7-ACA。
头孢类药物一二三四代特点及种类
一、二、三、四代头孢菌素(头孢菌素类(Cephalosporins)就是以冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素C作为原料,经半合成改造其侧链而得到的一类抗生素。
头孢菌素类抗生素就是从头孢菌素的母核7-氨基头孢烷酸(7-ACA)接上不同侧链而制成的半合成抗生素。
本类抗生素具有抗菌谱广、杀菌力强、对胃酸及对β-内酰胺酶稳定,过敏反应少,(与青霉素仅有部分交叉过敏现象)等优点。
笫一代头孢菌素第一代头孢菌素就是60年代初开始上市的。
从抗菌性能来说,对第一代头孢菌素敏感的菌主要有β－溶血性链球菌与其她链球菌、包括肺炎链球菌(但肠球菌耐药),葡萄球菌(包括产酶菌株)、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、志贺菌等。
不同品种的头孢菌素可以有各自的抗菌特点,如头孢噻吩对革兰阳性菌的抗菌作用较优,而头孢唑林则对某些革兰阴性菌有一定作用。
但就是,第一代头孢菌素对革兰阴性菌的β-内酰胺酶的抵抗力较弱,因此,革兰阴性菌对本代抗生素较易耐药。
第一代头孢菌素对吲哚阳性变形杆菌、枸橼酸杆菌、产气杆菌、假单胞菌、沙雷杆菌、拟杆菌、粪链球菌(头孢硫脒除外)等微生物无效。
本代抗生素中常用品种有头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢克罗等。
其中除头孢唑林只能供注射外,其她的均可用于口服,也称口服头孢。
头孢噻吩、头孢噻啶、头孢来星、头孢乙腈、头孢匹林等均已少用或不用。
头孢噻吩钠(先锋霉素Ⅰ) Cefalothin Sodium (Cephalothin, Cefalotin)别名:先锋霉素Ⅰ、头孢金素、头孢菌素Ⅰ、噻孢霉素、西保力新、头孢霉素钠。
头孢噻啶 Cefaloridine(Ceporin,Keflodin)别名:先锋霉素Ⅱ、头孢利素、头孢娄利定、头孢菌素Ⅱ、西孢娄里丁、先锋芦里丁、吡噻孢霉素。
头孢来星(Cephaloglycin)别名:先锋霉素Ⅲ、头孢甘酸。
头孢氨苄 Cefalexin(Ceporex,Keflex)别名:头孢菌素Ⅳ、先锋霉素Ⅳ、头孢力新、苯甘孢霉素、西保力、头孢立新。
药物化学智慧树知到答案章节测试2023年浙江大学
第一章测试1.20世纪新药研究得到迅速发展的主要原因是（）。
A:生物医学理论发展快B:药物合成技术水平提高C:基础研究发展快D:新药筛选模型和药物合成技术的发展答案:D2.药物化学的研究对象是以下其中之一（）。
A:药物的作用机制B:各种的西药（片剂、针剂）C:天然、微生物来源的及合成的药物D:中药和西药答案:C3.药物的属性包括（）。
A:有效性B:化学稳定性C:安全性D:可控性答案:ACD4.水杨酸是从天然产物中提取得到的活性成分。
（）A:错B:对答案:B5.在药物分子中引入卤素，可影响药物分子的电荷分布，从而影响与受体的电性结合作用。
（）A:对B:错答案:A第二章测试1.在测定药物的分配系数（P值）时，药物在生物相中的浓度通常用药物在以下哪一种溶剂中的浓度来代替（）。
A:正辛醇B:正庚醇C:异庚醇D:异辛醇答案:A2.为防止药物产生中枢神经系统的副作用，应向药物分子中引入（）。
A:卤素B:烃基D:酯基答案:C3.药物与受体相互作用的键类型包括（）A:范德华力B:离子键C:氢键D:共价键E:疏水作用答案:ABCDE4.药物作用的强弱只取决于游离药物的浓度而不是总浓度（）A:错B:对答案:B5.药效的强弱一定与药物与受体间的亲和力大小成正比（）A:错B:对答案:A第三章测试1.酸性药物（）。
A:在胃中不易解离B:在肠道中不易解离C:在组织中更易解离D:在血液中更易解离答案:A2.药物动力相主要是研究（）。
A:药物从用药部位经随机运行达到最终作用部位的全过程B:药物的吸收、分布、毒性、代谢和排泄C:药物从剂型中释放D:药物－受体在靶组织的相互作用答案:A3.药物代谢在药物研究中的意义（）A:提高生物利用度B:指导设计适当的剂型C:解释药物作用机理D:寻找和发现新药答案:ABCD4.代谢包含第Ⅰ相生物转化和第Ⅱ相生物转化，而且必须是依次进行的（）A:错答案:A5.代谢使药物/代谢物从极性小的变为极性大的物质，从水溶性小的物质变为水溶性大的物质（）A:错B:对答案:B第四章测试1.卡莫司汀属于（）A:氮芥类烷化剂B:嘧啶类抗代谢物C:亚硝基脲类烷化剂D:嘌呤类抗代谢物答案:C2.喜树碱类抗肿瘤药物的作用靶点是（）A:拓扑异构酶IB:拓扑异构酶IIC:二氢叶酸还原酶D:胸腺嘧啶合成酶答案:A3.临床上抗代谢抗肿瘤药只有2类，即嘧啶类拮抗剂和嘌呤类拮抗剂。
头孢菌素类抗生素
头孢克肟(Cefixime) 头孢克肟(Cefixime)
N OH COHN H H S N O O OH CH2
头孢噻腾(Ceftibuten) 头孢噻腾(Ceftibuten)
头孢地尼(Cefdinir) 头孢地尼(Cefdinir)
N OCH3 N H2N S O O O COHN H H S N CH3 O CH3 O O O
第四代头孢菌素
S H 2N N O H H N H N OCH O
3
S S N COO H2N N
O H H N H N OCHO
3
S N CH3
N
N COO
头孢匹罗(Cefpirom) 头孢匹罗(Cefpirom)
H2N N S N O H H N H N O OCH 3 N COO S N N N H2N
第二代头孢菌素
HO H H H S N O O CO2H N S N N N CH2SO3H N H3CON H H H N S O O CO2H O N O NH2 HO NH2 H H H S N N O CO2H O CH3 O
头孢尼西 (Cefonicid)
CH2NH2 H H H N S O O CO2H 2H O O CH3 N C O
HH H N S N O CO2H O O CH3
头孢匹林 (Cephapirin)
头孢噻吩( 头孢噻吩( Cefalothin)
头孢乙腈( 头孢乙腈( Cefacetrile)
NH2
H H H N S N O
NH2 HCl HO O
第三代头孢菌素
N OCH3 N H 2N S O COHN H H S N HN CH2OCOCH3 COOH HN S O N OCH3 COHN H H S N H COOH
头孢菌素类抗菌药
头孢菌素类抗生素一、概述头孢菌素类（cephalosporins）是由真菌培养液中提取的多种抗菌成分之一—头孢菌素C，水解得到母核7-氨基头孢烷酸（7-aminocephalosporanic acid，7-ACA）接上不同侧链制成的一系列半合成抗生素。
第一个头孢菌素在20世纪60年代问世，目前上市品种已达60余种。
产量占世界上抗生素产量的60%以上。
本类抗生素的活性基团也是β-内酰胺环，与青霉素类有着相似的理化特性、生物活性、作用机制和临床应用。
本类药可破坏细菌的细胞壁，并在繁殖期杀菌。
对细菌的选择作用强，而对人几乎没有毒性，具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较青霉素类少见等优点。
所以是-类高效、低毒、临床广泛应用的重要抗生素。
根据头孢菌素的抗菌谱、抗菌强度、对β-内酰胺酶的稳定性及对肾脏毒性可分为四代。
二、化学结构头孢菌素类和青霉素类同属β-内酰胺抗生素，不同的是头孢菌素类的母核是7-氨基头孢烷酸（7-ACA），而青霉素的母核则是6-氨基青霉烷酸，这一结构上的差异使头孢菌素能耐受青霉素酶。
三、理化性质各种头孢菌素均为头孢烷酸的衍生物，其游离酸或取代酸都是有机酸，一般不溶于水，但其钾盐、钠盐则易溶于水，所以临床应用的头孢菌素类的注射剂型主要制成钠盐或钾盐。
头孢烷酸含有不稳定的β-内酰胺环，在有水分子存在的条件下易被水解，碱、酸和温度升高均能促进水解。
所以临床应用的头孢菌素注射剂型多制成固体剂型的粉针剂。
注射用头孢菌素多制成钠盐和钾盐的干燥结晶或粉末，密封于安瓿中。
这种粉针安瓿剂在室温下可保存2～3年，临用前加入注射溶媒溶解后需及时使用。
口服用头孢菌素类是一些化学稳定性稍高而且能耐受胃酸的品种，如头孢氨苄、头孢羟氨苄等多制成游离酸的片剂或胶囊。
药代动力学头孢菌素在血清和组织中有较高浓度，然而只有头孢呋辛和大多数第三代头孢菌素能透过血脑屏障，在脑脊液中达到适当浓度。
在前列腺内的浓度并不高，治疗前列腺炎时需经静脉给予较大剂量。
一种3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸的制备方法[发明专利]
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(10)申请公布号 CN 101724678 A(43)申请公布日 2010.06.09C N 101724678 A*CN101724678A*(21)申请号 200910227960.0(22)申请日 2009.12.08C12P 35/00(2006.01)(71)申请人石药集团河北中润制药有限公司地址050041 河北省石家庄市丰收路47号(72)发明人卢华 刘桂军 朱科 康辉辛朝辉 王峰 王艳艳 丁海平延国东 薛瀚 孟德程(74)专利代理机构石家庄海天知识产权代理有限公司 13101代理人田文其(54)发明名称一种3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸的制备方法(57)摘要一种3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸的制备方法，它是以头孢菌素C 提取液为原料，先用D-氨基酸氧化酶催化制备戊二酰-7-ACA 溶液，再用戊二酰-7-ACA 酰化酶和头孢菌素酯酶催化制得3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸溶液，然后加酸结晶、洗涤、干燥得到固体3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸的。
该方法制备3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸只需两步常温反应和一次结晶过程，工艺路线短，且基本不使用溶媒，从头孢菌素C 提取液到3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸的摩尔收率可达到71.5％，产品收率高，此外，与现有技术相比，无论是能源消耗，还是动力成本、人工成本、环保成本都比现有技术的方法低很多。
(51)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 1 页 说明书 4 页权 利 要 求 书CN 101724678 A1/1页1.一种3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸的制备方法，其特征在于：a.以浓度为30～50g/L的头孢菌素C提取液为原料，用D-氨基酸氧化酶催化制备戊二酰-7-ACA溶液，其中投入D-氨基酸氧化酶的量以1L头孢菌素C提取液的投料量投入2.5～6.0KU D-氨基酸氧化酶计；b.将戊二酰-7-ACA酰化酶和头孢菌素酯酶按一定比例混合后加入制备的戊二酰-7-ACA溶液中，催化戊二酰-7-ACA制得3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸溶液，其中投入戊二酰-7-ACA酰化酶的量以1L头孢菌素C提取液的投料量投入3.0～7.0KU戊二酰-7-ACA 酰化酶计，投入头孢菌素酯酶的量以1L头孢菌素C提取液的投料量投入1.0～3.5KU头孢菌素酯酶计；c.通过加酸结晶、洗涤、干燥得到固体3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸。
头孢类--先锋霉素
头孢类--先锋霉素先锋霉素目录简介特点区别常用的先锋霉素简介头孢菌素类抗生素因有共同的母核——7-氨基头孢烷酸而得名，不同种类的头孢菌素所带侧链不同，而侧链是人工接上的，所以头孢菌素是一种半合成抗生素。
之所以又叫“先锋”，那是从“头孢”的原文Ceph=.cefo 译音而来。
可见头孢、先锋是一回事。
特点先锋霉素之所以应用很广，是和它的特点分不开的。
它抗菌谱广（能对付不同特性的细菌），杀菌能力强，对胃酸稳定（有利于口服应用），对β-内酰胺酶（一种破坏抗生素的酶）稳定，副作用较小。
先锋霉素杀菌的主要机制是破坏细菌细胞壁的合成——细菌的躯壳被破坏了，必死无疑。
区别第一、二、三代头孢的主要差别在于：1.开发年代有先后：1962-1969年间开发的为第一代；第二、三代开发时间分别为1970-1976年和1976年以后，新近已有第四代面市。
不要把先锋几号（常以罗马字标出）误为几代先锋，列如先锋VI（六号，即头孢拉定）不是“第六代”而属第一代先锋。
2.抗菌谱不同：第一代对格兰阳性菌（列如引起疖肿、脓包的葡萄球菌，引起风湿的链球菌）较敏感；第三代对格兰阴性菌（如大肠杆菌、沙门菌、痢疾杆菌等）较敏感；而第二代对二者虽都敏感，但对阳性菌不如一代，对阴性菌明显逊色于第三代，可谓居中。
3.对B-内酰胺酶的稳定性：第三代>第二代>第一代。
4.进入血脑屏障容易程度：第三代多可进入，第二代少数大剂量时可入，一般都不进入。
这一点对脑膜炎、颅内脓肿的选药至关重要，不能进入，怎起作用？5.肾毒性：第三代<第二代<第一代，其中第三代基本无肾毒性。
与肾毒性较大的药物合用时要注意这一特点，肾功能不好的患者更要注意。
6.对绿脓杆菌（常为烧伤致死原因，极易抗药）、厌氧菌等特殊感染，第二代无效，第三代作用较强。
7.价格：一般第三代>第二代>第一代。
常用的先锋霉素先锋霉素（头孢菌素）类抗生素是临床上常用的抗菌药物，按发现年代以及抗菌性质可分为一、二、三、四代。
头孢菌素类抗生素发展史
一代头孢菌素类
◆ 抗菌活性： 对G+菌活性强 ， 对青霉素敏感 或耐药的金葡菌有效 ，对G-菌作用较差； ◆ 酶稳定性： 对青霉素酶稳定 ， 但对β— 内 酰胺酶稳定性差 ； ◆ 肾毒性： 对肾有一定毒性； ◆ 种类: 头孢噻吩、头孢唑啉、 头孢拉定、 头 孢氨苄等 。 ◆ 但是第一代头抱菌素对于肠杆菌、吲哚阳性 变形杆菌以及绿脓杆菌等基本无效,而且渗透 到脑脊液的能力很差,是它们的主要缺点。
7-氨基头孢烷酸
◆ 7-氨基头孢烷酸简称7-ACA，白色或类白 色结晶性粉末，7-ACA系合成头孢菌素类 抗生素的重要母核，在该母核上7位与3位 进行化学改造，可制得很多头孢菌素类抗 生素：头孢唑林钠，头孢噻肟钠，头孢三 嗪钠，头孢哌硐钠，头孢他啶钠，头孢呋 新钠等。
◆ 在抗菌素的发展史上,自从Fleming发现青 霉素后,先后又开发了链霉素、四环素、粘 菌素、氯霉素、红霉素与卡那霉素等等。 这些抗生素对于预防及治疗各种由致病菌 引起的疾病起了巨大的作用。但是,与此同 时,也出现了乱用,助长了耐药菌株的大量产 生,甚至某些本来致病性很弱的细菌也引起 机会性感染。此外,各种抗菌素都有副作用。 这些都要求提供更有效与安全的药物。头 孢菌素就是适应此一客观要求而被陆续开 发的一种新型抗菌素。
◆ 头孢菌素类抗生素最初是于1948年，由意 大利科学家Giuseppe Brotzu从萨丁岛排水 沟中的顶头孢霉菌中提炼出来。他发现这 些顶头孢霉菌分泌出一些物质，可以有效 抵抗引致伤寒的伤寒杆菌。牛津大学成功 提炼出对β内酰胺酶稳定的头孢菌素C，但 却未有足够的效力作临床使用。通过对7ACA的旁链作出修改，礼来公司于1964年 发行第一种头孢菌素——头孢噻吩。
使用原则
◆ 原则一：不能滥用。 ◆ 原则二：能口服的口服，静脉给药采用滴注。 ◆ 原则三：不能与其他药混用。 ◆ 原则四：切勿在饮酒前后使用，头孢菌素类 抗生素可抑制乙醛脱氢酶的活性,加重乙抗菌活性： 对 G+菌活性与 第一代相仿或略差 ，对G-菌 头孢孟多 比第一代强； ◆ 酶稳定性： 对β—内酰胺酶比较稳定； ◆ 肾毒性： 肾毒性明显减低，低于第一代； ◆ 种类： 头孢孟多 、 头孢呋新等。