“溴-4”羟基苯乙酮的合成方法改进

摘要： 以对羟基苯乙酮为原料， 用改进方法合成了辛弗林的关键中间体 — 溴羟基苯乙
1 酮， 收率 64． 7% ， 纯度 90． 2% ， 其结构经 H NMR 确证。
关
键
4词： 辛弗林； α溴羟基苯乙酮； 药物合成； 工艺改进 文献标识码： A 1511 （ 2013 ） 01008303 文章编号： 1005-
［8 ］ ［7 ］
报道以 HBr / H2 O2 ，NBS（ N溴代琥 CuBr2 ，Br2 ， 珀酰亚胺） ， 溴合二氧六环、 吡啶氢溴 酸过溴化物等为溴化试剂。本文考察了常用的四 种溴化 试 剂 HBr / H2 O2 ，NBS，CuBr2 和 Br2 。 结 1 含量 果发现以 HBr / H2 O2 或 NBS 为溴化剂时， 仅能达到 8% 和 12% 左右， 所以对以 HBr / H2 O2 和 NBS 为溴化试剂的反应条件进行探索， 希望能 改善反应效果。 方法 以 苯 乙 酮 为 底 物， 用 HBr / H2 O2 进行溴化， 反应为氧化溴化的连续过程， 即 HBr 文献 先经 H2 O2 氧化成 Br2 后再与底物反应。 本文的 与苯乙酮结构相似， 故参照文献 方法 底物为 2 ， 操作进行， 但 1 含量仅为 8% 左右。 本文试图通 过改变 HBr 和 H2 O2 的滴加方式改善反应情况， 但结果仍未如愿。
液 4． 2 mL（ 36． 76 mmol ） 与 30% H2 O2 水溶液 7． 5 mL（ 73． 52 mmol ） ， 反 应 至 终 点 （ HPLC 监 控， 下 下同） ， 杂质较多。 同） 。1 含量 7． 94% （ HPLC ， （ 2 ） 以 NBS 为溴化试剂［6］ 在反应瓶中依次加入 2 5 g（ 36． 76 mmol） ， 对 甲基苯磺酸 （ TsOH · H2 O ） 10． 5 g （ 55． 15 mmol ） 与乙 腈 150 mL， 搅 拌 使 其 完 全 溶 解； 缓 慢 加 入 NBS 6． 55 g （ 36． 75 mmol ） ， 加毕， 回流反应至终 点。1 含量 12． 41% ， 未反应完全。 （ 3 ） 以 CuBr2 为溴化试剂［7］ 在反应瓶中依次加入 2 10 g（ 73． 52 mmol ） 的 CuBr2 32． 79 g （ 147． 04 无水乙醇 （ 150 mL ） 溶液， mmol） ， 搅拌下回流反应 2 h。冷至室温， 抽滤， 滤 饼用适量乙醇洗涤， 洗液与滤液合并， 浓缩至干。 用水（ 50 g） 分散， 抽滤， 滤饼用乙醇重结晶得棕色 晶体 1 9． 16 g， 收率 57． 64% （ 副产物约 9% ） ，m． p． 129 ℃ ～ 131 ℃ （ 131 ℃ ～ 133 ℃ （ 4 ） 以 Br2 为溴化试剂 重复文献 方法： 在反应瓶中依次加入 2 5 g（ 36． 76 mmol ） ， 乙醇 50 mL 和 1 滴 40% HBr 水 溶液， 搅拌下于 35 ℃ ～ 45 ℃ 滴加 Br2 5． 88 g（ 36． 75 mol） ， 滴毕， 反应 30 min。过滤， 滤液浓缩后用 乙醇重结晶， 真空干燥得浅粉色固体 1 4． 19 g， 收 率 53． 04% （ 14． 0% 和 7． 5% 两个副产物） 。 改进 方 法： 在 反 应 瓶 中 依 次 加 入 2 100 g （ 735 mmol， 甲醇 80 mL 和乙酸乙酯 500 mL， 搅拌
第1 期 表1
4李薇等： α溴羟基苯乙酮的合成方法改进 以 CuBr2 或 Br2 为溴化试剂合成 1 的重复性
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of obesity［ J］ ． Endocrine， 2000， 13（ 2） ： 207 － 212． ［ 2］ Chen J，Bar D． Synthesis and uses of synephrinederivates［ P］ ． US 0 250 944 ， 2005． ［ 3］ Yang Haigang，Xu Wei，Zheng Liewei． Method for synthesis of synphrine hydrochloride［ P］ ． CN 102 040 529 ， 2011． ［ 4］ Ernst D Nergmann，M Sulzbacher． A new synthesis of （ m- and phydroxyphenyl ） 2methylaminoethanol 1（ m-and psympathol） ［ J］ ． Journal of Organic Chemis1951 ， 16 ： 84 － 89． try， ［ 5］ AjdaPodgorsek，StojanStavber，Marko Zupan，et al． Bromination of ketones with H2 O2 HBr “on water ” ［ J］ ． Green Chemistry， 2007 ， 9 ： 1212 － 1218． ［ 6］ Jong Chan Lee， Yong Hun Bae， SukKyu Chang． Efficient αhalogenation of carbonyl compounds by Nbromosuccinimide and Nchlorosuccinimde［ J］ ． Bulletin of the Korean Chemical Society， 2003 ， 24 （ 4 ） ： 407 － 408． ［ 7］ 陈光勇， 陈旭冰， 刘才平， 等． α溴对羟基苯乙酮的 J］ ． 大理学院学报， 2006 ， 5 （ 8 ） ： 16 － 24． 合成［ ［ 8］ 刘灿明， 李志光． ω溴对羟基苯乙酮制备工艺研究 ［ J］ ． 精细化工中间体， 2002 ， 32 （ 6 ） ： 35 － 39． ［ 9］ 李应福， 王红军． 溴合二氧六环同苯酚溴化反应条 J］ ． 化学试剂， 1992 ， 14 （ 1 ） ： 50 － 51． 件的研究［ ［ 10］ 胡伟武， 陈红艳． 芳基丙酮类 α溴代反应新工艺 J］ ． 化工进展， 2003 ， 22 （ 3 ） ： 287 － 289． 的研究［
1 64． 7% ， 纯度 90． 2% ， 其结构经 H NMR 确证。
。 辛弗林
在加速脂肪代谢的同时不会像麻黄那样影响心血 管， 所以已经成为麻黄的替代品。 辛弗林是芸香 — —枳实提取物的 科植物酸橙或甜橙的干燥幼果— ， 主要活性成分之一 主要以提取的方法获得。 但 植物提取不仅来源有限， 而且产品含量低。 因此 研究其化学制备工艺很有必要。 辛弗林的合成路线主要有： （ 1 ） 苯酚经傅克 ［2 ］ 酰化合成 ： 苯酚和过量卤乙酰卤和路易斯酸在 无水和加压条件下反应， 反应的后处理对温度和 pH 值要求苛刻， 否则产物容易聚合。 （ 2 ） 苯酚与
Abstract ： The key intermediate of Synephrine， 2bromo1（ 4hydroxyphenyl） ethanone，was synthesized from 1（ 4hydroxyphenyl） ethanone using Br2 as the brominating reagent by improvement method in yield of 64． 7% with purity of 90． 2% ． The structure was confirmed by 1 H NMR． Keywords： Synephrine； 2bromo1（ 4hydroxyphenyl） ethanone； drug synthesis； technical improvement 辛弗林是一种膳食补充剂， 除了具有升压、 抗 休克作用外， 还能提高新陈代谢、 增加热量消耗、 提高能量水平、 氧化脂肪、 帮助减肥
中图分类号： O625． 45 ； R914． 5
Improvement of Synthetic Technology of 2Bromo1（ 4hydroxyphenyl） ethanone
LI Wei， HE Ling， QI Qingrong， LIANG Yufeng
（ West China School of Pharmacy，Sichuan University，Chengdu 610041 ，China）
［1 ］
N甲基氨基乙腈在路易斯酸催化下与 HCl 气体 反应生成相应的酮亚胺， 再经水解得到具有羟基 的芳 香 酮， 经 Pd / C 加 压 氢 化 得 到 辛 弗 林 盐 酸 ［3 ］ 盐 。原料 N甲基氨基乙腈来源有限， 且需使用 昂贵的 Pd / C 进行还原， 增加了成本。 （ 3 ） 利 用 ［4 ］ Curtius 反应， 由对羟基苯甲醛反应制得 。 该方 法步骤冗长。 为了弥补文献方法的不足， 设计由对羟基苯 乙酮合成辛弗林。 本文报道其关键中间体 α溴4羟基苯乙酮 （ 1 ） 的合成。 以对羟基苯乙酮 （ 2 ） Br2 为溴化试剂合成 1 （ Scheme 1 ） ， 为原料， 收率
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合成化学
Vol． 21 ， 2013

HO 庎
2

→ HO 庎
1
Br2


O
O
Br
Scheme 1
帿帿→
OH HO 庎 NHMe
辛弗林
1 1． 1
实验部分 仪器与试剂
使其完 全 溶 解； 于 25 ℃ ～ 30 ℃ 滴 加 Br2 118 g （ 738 mmol） （ 约 50 min ） ， 反应 40 min。 加水 200 mL， 分液， 有机层浓缩至干， 用乙酸乙酯 （ 80 mL ） 分散， 抽滤， 滤饼用乙酸乙酯洗涤， 真空干燥得浅 粉色 固 体 1 94． 99 g， 收 率 60． 09% ，m． p． 122 ℃ ～ 124 ℃ （ 131 ℃［8］） ； 1 H NMR δ： 4． 41 （ s， 2H， BrCH2 ） ，5． 75 （ br s，1H，OH ） ，6． 92 （ d，2H， ArH） ， 7． 95 （ d， 2H，ArH） 。 2 结果与讨论 文献