实验动物(顾)

• 动物实验（animal experiment）： 为科研、教学、药品检定等目的，对动物 进行物理、化学和生物因素处理，观察其反应， 获得实验数据，解决科研中的问题。
• 人类疾病的动物模型： 是指医学研究中建立的具有人类疾病模拟 表现的动物实验对象和相关材料。
实验动物标准化
• 实验动物标准化 • 定义： 对动物的质量，繁育条件，实验条件等方面规 • 定的统一技术标准。 • 内容： 实验动物遗传学质量控制 • 实验动物微生物学质量控制 • 实验动物设施环境标准化 • 实验动物饲料营养标准化 • 一、实验动物遗传学质量控制： • 按遗传学控制标准即基因的纯合成度,实验动物分为: • 近交系（inbred strain）C3H （300多种） • 突变系（mutant strain）裸鼠 • 杂交群（hybrid colony） F1
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（三）实验动物的发展趋势：
• 1、高等级动物（清洁级、SPF级）被大量使用。 • 2、模型动物的大量发展和使用，正在逐渐取代常规实验动 物。 （高血压大鼠、肥胖症小鼠和肿瘤的动物模型等）。 • 3、转基因动物的大量使用（AIDS病毒、乙肝病毒和人白血 病I型病毒的小鼠转基因模型）。 • 4、整个实验动物的供应，趋向于社会化、商品化。实验动 物的管理标准化、法制化。 • 5、实验动物的福利、保护和“3R”运动呈现全球化趋势。 “3R”即：替代（Replacement）、减少（Reduction）和 优化（Refinement），其核心是对作为人的替身或“替难 者”善待、减少痛苦、降低用量，更重要的是通过“3R” 研究进一步开拓人们进行科研的思路，使研究手段更加完 善。
2006年 2000-2002年
中国广州市 中国
四咪唑
氨基甙类抗生素 磺胺酏剂 氨基比林 二硝基酚
20世纪70、80年代
20世纪90年代 1937年 1922～1934年 1937年
中国温州市
中国 美国 欧洲、美国 美国、欧洲部分国家、 巴西
迟发性脑病
药物致聋、致哑 肾功能衰竭 白细胞减少症 白内障、骨髓损害 脱发、皮肤干燥、男性乳 房增大、阳痿、视力下降、 白内障 肾功能衰竭
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美国哈佛大学医学研究院96年统计报导： 在1991--1996年全世界人类健康研究中有51 项突破性重大研究成果，其中22项是通过实 验动物模型遗传研究得到的，占43%。 南京军区总医院1987--1997年，十年中 获得全国，全军科技进步及医疗成果二等以 上的奖项共52项。其中通过动物实验取得的 有38项，占73%。(肾小球肾炎的诊断治疗， 系列肠漏的外科治疗，脑垂体移植，小肠移 植等成果都是通过动物实验取得的）。
实验用动物（experimental animal） ：一切可以用于实验的动物。包括：实验动物、经济动物、 野生动物。 各种实验用动物的区别 动物 人工方式 繁殖方式 遗传背景 动物来源 微生物，寄生虫 用途 实验动物 经济动物 野生动物 观赏动物 严格 一定程度 未经 一定程度 人工 人工 自然 人工 明确 一般 不明确 一般 清楚 一般 不清楚 一般 人工控制 择优劣汰 自然选择 择优劣汰 科学研究 发展经济 生态平衡 观赏宠物
因此国家科委和有关部门高度重视,颁布了
一系列的管理条例和实施细则，来促进我国实
验动物事业的发展。1997年国家四部委（国家
科委、卫生部、农业部、国家医药管理局）联
合发文规定2000年科研和药检的大、小鼠必需
达到清洁级以上标准。2001年国家最近颁布的
实验动物标准已取消普通级大、小鼠.
实验动物在医药研究中的 历史、现状和发展趋势
传染病 寄生虫 试验结果 应用动物数 统计价值 长期试验 死亡率 长期试验存活率 试验标准设计 实验结果讨论价 值
无 无 明确 少量 可能好 可能好 少 约 90% 可能 高
无 无 明确 较 少 较好 可能好 较 少 约 80% 可能 较高
有或可能有 无 有疑问 多或大量 不准确 困难 高 约 40% 不可能 有疑问
• F1代动物：两个无关近交系杂交形成的后代.
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特点：虽然基因杂合，但个体之间基因杂合的一致,个体差异 小。除具有近交系的优点,还具有生命力强耐受性强, 可长期进行观察，个体相互之间可以接受皮肤、器官 移植。
• 封闭群动物：以非近亲交配方式繁殖生产的一个实验动物种 群。在人类遗传研究、药物筛选、毒物实验等 方面起着不可代替的作用等。 • 突变系动物：指正常染色体的基因发生了变异，动物具有一 种或多种遗传缺陷。例如：无胸腺裸鼠、严重 联合免疫缺陷动物SCID小鼠。为肿瘤、免疫疾 病的研究提供了理想的材料。
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基本概念
• 实 验 动 物 科 学 （ Laboratory animal science LAS）： • 是研究实验动物及其应用的一门科学，包 括实验动物和动物实验。 • 实验动物（laboratory animal LA）： 指经人工培育，对其携带的微生物进行控 制，遗传背景明确，可用于科学实验、药品、 生物制品的生产和检定及其它科学研究的动物。
（一）
到的。
• 年份 • • • • • • • • • 1628 1829 1846 1878 1885 过动物实验得
发现人 哈维（英国） Jerner 玛登（德国） 科赫（德国） 巴斯德（法国） 冯· 梅林（德国） Domagk (德国) 巴甫洛夫（俄国） 发现 血液循环 牛痘免疫预防天花 乙醚麻醉 结核杆菌，细菌 与疾病的关系 狂犬病免疫 胰岛素 磺胺药的发现 条件反射、消化生理 所用动物 蛙.蛇.鱼.其它 牛、马、猪 鸟类，其它 牛，羊 狗 狗 小鼠 狗
欧洲、日本、北美、 海豹肢畸形 拉丁美洲 各国 慢性中毒 美国 眼-皮肤-黏膜综合征 德国、意大利 美国 美国 严重的横纹肌溶解综合征 替马沙星综合征 致死性心律失常
药物相互作用引发致命性 1997～1998年6月 法国/冰岛/毛里求斯 的心脏毒性 2001年8月 1995～2005年 美国 欧盟、中国等国家 美国 缺血性结肠炎、严重便秘 第三类致癌物质 增加心脏瓣膜病发生率
三、实验动物生产与动物实验环境 标准化
开放系统： 一级动物（普通级） 屏障系统： SPF级 亚屏障系统：二级动物（清洁级） （亚屏障系统现已取消） 隔离系统： 无菌动物
表1 实验动物繁育、生产设施环境指标（静态）
表2 动物实验设施（设备3））环境指标（静态）
实验动物在医药研究中的 选择与应用
芬氟拉明和右芬氟拉明 1962～1997年
奈韦拉平
2003年
荷兰
肝脏毒性和皮肤过敏
以上药害事件的发生决大部分是因为临床前 动物实验没做好，有的是时间过短、有的是动物 数量不够、还有的是实验动物选择不当。所以， 美国早在七十年代就制定了《GLP规范（草案）》。 GLP是非临床实验的优良实验室规范的英文缩写。 现在一般翻译为“药品非临床安全性研究质量管 理规范”。主要就是针对药品临床前动物实验研 究制定的操作规程。
现代实验动物科学与医药 实验研究
南方医科大学比较医学研究所 顾为望
E-mail Guww100@
主要内容:
• • • • • • 一、概况； 二、实验动物在医药研究中的历史、现状 和发展趋势； 三、基本概念； 四、实验动物标准化； 五、实验动物在医学研究中的应用与选择。
概
况
科学家普遍认为：二十一世纪是生命 科学的世纪，随着科学技术的发展，经济的繁
• 低温麻醉、体外循环、器官移植、断肢再植
• （二）现状 • 虽然用动物做实验有上千年的历史但作为一门 学科仅有50年的时间。 • 由于生命科学的发展进一步深入，三项重大突 破即：近交系小鼠（1909）、无菌动物（1915）和 免疫缺陷动物（1966）的发现和培育成功，为创建 实验动物科学奠定了基础。 • 近交系小鼠对研究遗传规律和各种遗传病的诊 断和防治起到了重要作用。免疫缺陷动物裸小鼠为 肿瘤免疫学的研究提供了很好的实验材料。用无菌 动物可了解各种病原体对机体的影响。 • 随着克隆动物的出现，各种转基因动物的培育 成功和应用，把实验动物学科带到了全新的境地。 大大促进了生命科学的研究和发展。
但是任何事物均具有两面性。“是药三 分毒”，药品如使用不当对人体都会产生毒性 作用。“药疗事故”、“药源性疾病”或“药 害事件”教训很多。所以新药在进入临床使用 前均需经过安全性评价。
历史上重大的药害事件举例(1)
药 品 时 间 国 家 药害作用 急性肾功能衰竭 肾损害
亮菌甲素注射液 龙胆泻肝丸
荣，人们越来越渴望揭示遗传奥秘，攻克各种
顽症，延长人类寿命。因此世界各国特别是发
达国家投入了巨额经费用于生命科学研究和卫
生保健事业。
20% 15% 10% 5% 0%
ê 1982Ä ê 1992Ä ê 2000Ä
美国：投入生命科 1982Ä 9% 学 研 究 和 卫 生 保 健 ê 1992Ä 15% 事 业 费 用 占 国 民 生 ê 2000Ä 19% 产 总 值 的 比 例 逐 年 ê 增高，超过了航天 和原子能事业的投 入。
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生命科学研究离不开实验动物。在美国, 60%以上生命科学研究课题需要实验动物。
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NIH（美国国立卫生研究院）每年科研经
费的50%用于动物实验有关的项目。
众所周知，在医学、生命科学研究中，科 学实验都需要具备最基本的研究条件是： 动物 （ Animal ） 、 设 备 （ Equipment ） 、 信 息 （Information）、和试剂（Reagent），简称 AEIR，是科学研究的四大要素。
三苯乙醇
20世纪50年代后期
美国
非那西丁
1953年后
瑞士、西德、捷克等国
历史上重大的药害事件举例(2)
药 品 氯磺羟喹 孕激素 己烯雌酚 二碘二乙基锡 反应停 （沙利度胺） 醋酸铊 心得宁 拜斯亭 替马沙星 米贝拉地尔 特非那丁和阿斯咪唑 阿洛司琼 苏丹红一号 时 间 1963年 50年代 1966～1969年间 1954年 1960年左右 1930～1960年 1968～1979年 2001年 1991年7月 国 家 日本 美国 美国波士顿市 法国巴黎 药害作用 亚急性脊髓视神经病 女婴外生殖器男性化畸形 少女阴道癌 中毒性脑炎