深度解析——三大DPP-4抑制剂心血管研究中hHF的差异分析
盘点7种DPP-4抑制剂药物的心血管安全性
盘点7种DPP-4抑制剂药物的心血管安全性二肽基肽酶 -4（DPP-4）抑制剂格列汀类作为 2 型糖尿病治疗的二线药物，正广泛应用于临床。
尽管如此，格列汀类对于心血管系统的影响目前仍有争论。
近期以色列特拉维夫大学Fisman 和Tenenbaum 教授在Cardiovasc Diabetol 杂志发表综述，对格列汀类的临床应用情况、并着重对心血管系统的正负面影响做了详细阐述。
常用格列汀类药物特点格列汀类根据药效动力学特点分为拟肽类和非拟肽类。
拟肽类与DPP-4 共价结合，解离缓慢，能够保持长期的抑制作用；而非拟肽类直接与 DPP-4 活性位点非共价结合，精准、快速地发挥抑制作用。
两者的差异也体现在其对心血管系统的影响。
目前常用的格列汀类药物主要特点见表 1。
表 1. 常用格列汀类药物的主要特点名称获批时间模拟肽化合物最长半衰期(小时)常用剂量(mg)主要代谢途径阿格列汀 FDA，2013 否嘧啶二酮<21 25，qd 肾阿拉格列汀日本，2012是氰基吡咯烷 <4.5a100，bid肾利格列汀 FDA，2011 否黄嘌呤<40 5，qd 胆汁沙格列汀 FDA，2009 是氰基吡咯烷 <4b5，qd 肾西格列汀 FDA，2006 否β-氨基酸<24 100，qd 肾替格列汀日本，2012是脯氨酰噻唑烷<24 20，qd 肾维格列汀欧盟，2007是氰基吡咯烷 <4.5 50，bid 肾注明：a. 部分活性代谢产物半衰期 <10 小时；b. 部分活性代谢产物半衰期 <7 小时。
目前常用的格列汀类对心血管系统的影响1. 西格列汀Green 等报道的 TECOS 研究评估西格列汀治疗后的心血管结局，结果显示西格列汀并未增加 2 型糖尿病的心血管风险。
而且，其它的研究也报道了西格列汀的一些有利作用。
服用西格列汀3 个月后，可显著增加血清脂联素水平，改善内皮功能。
DPP-4抑制剂同与异简版
DPP-4抑制剂的同与异
1.IMS Health, NPA ™Monthly, TRx’s, October 2006 – March 2016.
仅供医学药学专业人士阅读
治疗2型糖尿病的新型药物不断涌现， 21世纪初DPP-4抑制剂类问世
21世纪10年代2 SGLT-2抑制剂类
21世纪初2,3 GLP-1受体激动剂类、
‒ 单药/联合二甲双胍，有效降低HbA1c、FPG、2h-PPG36-37 ‒ 安全性良好，低血糖少，不增加体重38 ‒ 一天一次，用药方便39 ‒ 全球广泛应用，经验丰富1
仅供医学药学专业人士阅读
捷诺维® (西格列汀) 24小时抑制DPP-4酶，延长内源性GLP-1活性
葡萄糖依赖性
胰岛素
肠道 释放肠促胰岛激素 胰 β细胞 活性GLP-1和GIP 岛 α细胞
24小时5
DPP-4酶
胰高血糖素
葡萄糖依赖性
肌肉 脂肪
糖摄取 ↑
降血糖
肝脏
糖输出 ↓
数分钟内4 GLP-1和GIP失活
1. Ahré n B. Curr Diab Rep. 2003;3(5):365-372. 2. Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18(6):430-441. 3. Duez H, et al. Biochem Pharmacol. 2012;83(7):823-832. 4. Ahré n B. Current Enzyme Inhibition. 2005;1:65-73. 5. Alba M, et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(10):2507-2514.
Saxagliptin 一次10 200917 200918 201115
DPP4抑制剂的同与异
五种DPP-4i的化学结构
共价键结 合DPP-4
维格列汀 α-氨基酸衍生物
非共价键结 合DPP-4
阿格列汀 嘧啶二酮衍生物
沙格列汀 氰基吡咯烷衍生物
模拟肽类 底物竞争
性抑制
DPP-4
西格列汀 β－氨基酸衍生物
利格列汀 黄嘌呤类衍生物
直接与 DPP-4活性 部位结合发 挥抑制作用
不同DPP-4抑制剂中， 阿格列汀对GLP-1的升高作用最为显著
DPP-4（二肽基肽酶4 ）抑制剂通过阻止DPP-4酶 降 解 体 内 GLP-1 ， 有 效 减 少 GLP-1 的 失 活 ， 使 得 GLP-1在生理浓度范围内有一定程度的升高，以葡 萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素释放，并降低胰高 糖素水平，发挥降低糖化血红蛋白(HbAlc)、空腹 血糖及餐后血糖的作用。
• 阿格列汀不经过广泛代谢，给药剂量的
60%至71%以原型通过尿液排泄。体外 数据显示，CYP2D6和CYP3A4参013年
2011年 2011年
50mg bid
5mg qd
2013年 5mg qd
2013年 25mg qd
• 胰高血糖素样肽1 ( GLP-1）--刺激胰岛素
释放的肠促胰素。
• 促进胰腺β细胞以葡萄糖依赖性的方式释放
胰岛素
• 肠促胰素引起的胰岛素分泌能力约占全部胰
岛素分泌量的50%一70% ，而且肠促胰素 刺激胰岛素分泌的作用具有葡萄糖浓度依赖 的特点，故在调节血糖的同时，引起低血糖 的风险很低。
预计 2014
已完成 2013
心血管病死亡，心 梗，卒中，或，不 6000 稳定型心绞痛
预计 2018
• 不良反应
• DPP-4抑制剂的主要不良反应有鼻咽炎，
2024年DPP-4抑制剂市场分析报告
2024年DPP-4抑制剂市场分析报告1. 简介DPP-4抑制剂是一类用于治疗2型糖尿病的药物。
它通过抑制DPP-4酶的活性，从而提高胰岛素分泌和降低胰高血糖素水平，达到控制血糖的效果。
本报告旨在对DPP-4抑制剂市场进行全面分析，包括市场规模、市场竞争、产品特点和未来发展趋势等方面。
2. 市场规模2.1 全球市场规模DPP-4抑制剂市场在全球范围内呈现出强劲增长的趋势。
根据市场调研数据，2019年全球DPP-4抑制剂市场规模达到X亿美元，预计到2025年将增长至X亿美元，年复合增长率为X%。
这主要得益于全球糖尿病患者数量的增加和人们对生活质量的追求。
2.2 中国市场规模中国是全球最大的糖尿病患者国家，因此具有巨大的DPP-4抑制剂市场潜力。
根据数据统计，中国DPP-4抑制剂市场规模在2019年达到X亿元人民币，预计到2025年将增长至X亿元人民币，年复合增长率为X%。
中国政府对糖尿病治疗的关注度不断提升，为DPP-4抑制剂市场的发展提供了良好的政策环境。
3. 市场竞争3.1 主要厂商DPP-4抑制剂市场存在着激烈的竞争。
目前，全球主要的DPP-4抑制剂生产厂商包括默沙东、辉瑞、阿斯利康等。
在中国市场，主要的厂商有拜耳、诺华、林内等。
这些厂商在产品研发、销售渠道和品牌影响力方面具有一定的优势。
3.2 市场份额根据研究数据，默沙东是全球DPP-4抑制剂市场的领导者，占据了约X%的市场份额。
其次是辉瑞和阿斯利康，市场份额分别为X%和X%。
在中国市场，拜耳是市场份额最大的企业，占据了约X%的份额，其次是诺华和林内，市场份额分别为X%和X%。
4. 产品特点4.1 药效持久性DPP-4抑制剂具有药物作用持久的特点。
研究表明，DPP-4抑制剂可以持续降低血糖水平，对2型糖尿病患者具有长期的控制效果。
这使得DPP-4抑制剂成为糖尿病治疗的重要选择之一。
4.2 减轻低血糖风险相比于其他糖尿病治疗药物，DPP-4抑制剂的低血糖风险较低。
5种DPP-4抑制剂分子结构差异及药代动力学特性
5种DPP-4抑制剂分子结构差异及药代动力学特性李春杏;纪立伟【摘要】二肽基肽酶-4(Dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)抑制剂是近年上市的治疗2型糖尿病的新型口服降糖药,其作用机制独特,以葡萄糖依赖性促进胰岛B细胞分泌胰岛素,同时抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素,可有效降低血糖,减少低血糖发作,同时不增加体重,被临床广泛应用.本文将对常见的5种DPP-4抑制剂的化学结构、亲和力、选择性差异、药代动力学特性及特殊人群用药逐项进行分析,因为尽管都是口服小分子化合物,但其化学结构、对DPP-4的亲和力、选择性、吸收、分布、代谢和排泄等药代动力学特性各异,以便为临床合理用药提供参考.【期刊名称】《药品评价》【年(卷),期】2019(016)008【总页数】8页(P3-9,16)【关键词】DPP-4抑制剂;化学结构;亲和力;选择性;药代动力学;肾功能不全;肝功能不全【作者】李春杏;纪立伟【作者单位】航天中心医院药剂科,北京 100049;北京医院药学部国家老年医学中心,北京 100730【正文语种】中文【中图分类】R587.1二肽基肽酶-4(DPP-4)也被称之为淋巴细胞表面蛋白CD26，与同源酶DPP-2、DPP-8、DPP-9和成纤维细胞活化蛋白(Fibroblast activation protein，FAP)统称为DPP家族，广泛分布于肝、肺、肾、小肠、淋巴细胞和内皮细胞等部位。
DPP-4是一种由766个氨基酸组成的跨膜丝氨酸蛋白酶，具有切割多肽N末端Xproline二肽的催化活性，可降解各种炎症趋化因子和肽类激素而发挥生物学效应。
DPP-4的主要底物有胰高血糖素样肽-1(Glucagonlike peptide 1, GLP-1)、葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(Glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)、生长素、血管活性多肽及神经肽。
DPP_4抑制剂的心血管保护作用_汤智慧
二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂作为一类新上市用于治疗2型糖尿病的药物，最新的荟萃分析结果显示[1]，DPP-4抑制剂可以有效地降低糖化血红蛋白(HbA1c)0.6%～1.1%，与安慰剂相比不易出现低血糖，且不易引起严重不良反应。
既往临床前研究以及初步临床资料显示，DPP-4抑制剂除可有效控制血糖外，可能同时具有心血管保护作用，但其上市时间尚短，其长期临床使用的心血管安全性仍是我们关心的主要问题。
目前有关DPP-4抑制剂心血管安全性的诸多大型前瞻性临床研究正在进行之中，尚无最终结果报告。
例如沙格列汀的SAVOR研究[2]、阿格列汀的EXAMINE研究[3]、西格列汀的TECOS研究[4]、Linagliptin 的CAROLINA研究[5]等。
本文将就DPP-4抑制剂对于心血管保护作用的相关研究，以及正在进行的相关前瞻性研究进展作一综述。
DPP-4抑制剂的作用机制及其降糖疗效DPP-4抑制剂主要通过阻断DPP-4酶的活性，使其灭活胰高糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)的作用减弱，从而提高体内GLP-1和GIP的浓度及延长其活性，进而通过发挥葡萄糖依赖的促胰岛素分泌作用，同时抑制胰高糖素分泌、延缓胃排空等来降低血糖。
DPP-4抑制剂作为新型降糖药物，其降糖疗效以及安全性已经得到临床的肯定。
在一项为期54周的随机、双盲、对照试验中，将受试者(n=1091)在完成24周与安慰剂对比的试验后，885例患者继续30周的治疗分为下列5组：西格列汀100mg/d+二甲双胍2000mg/d (n=161)、西格列汀100mg/d+二甲双P rotection of DPP-4 inhibitors oncardiovascularDPP-4抑制剂的心血管保护作用汤智慧1,2 巴建明11解放军总医院内分泌科 2解放军总医院药品保障中心中图分类号 587.1 文献标识码 A 文章编号 1672-2809(2012)34-0006-05关键词 指南；DPP-4抑制剂；心血管保护；血压；血脂6 药品评价 2012年第9卷第34期胍1000mg/d(n=160)、西格列汀100mg/d(n=141)、二甲双胍1000mg/d(n=147)、二甲双胍2000mg/d(n=153)，结果显示，与基线平均HbA1c(8.7%)相比，以上各组HbA1c分别下降1.9%、1.7%、1.4%、1.2%和1.6%，提示单用西格列汀与常规剂量二甲双胍降糖效果相当，与二甲双胍合用可进一步增强降糖效果。
DPP-4抑制剂
越来越多的临床研究显示，DPP-4抑制剂对2型糖尿病患者的血脂异常有改善作用。2014年Derosa等进行了一项共纳入205例2型糖尿病患者，为期2年的随机双盲对照试验，分别给予患者西格列汀（100mg/d）和安慰剂。结果显示西格列汀使总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）以及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）分别降低13.3%、32.3%和20.4%，可明显改善患者的血脂。另外一项Tremblay等进行的双盲实验，共纳入36例2型糖尿病患者分别给予西格列汀（100mg/d）或者安慰剂，6周后进行脂质餐负荷试验，结果显示西格列汀组能显著降低餐后脂蛋白水平，同时TG及LDL-C也有不同程度的下降，这表明西格列汀能够改善糖尿病患者的血脂水平。
2、与其他降糖药比较
Aschner等进行了一项包括1050例2型糖尿病初始用药患者的随机双盲对照实验，患者分别经西格列汀（100mg）或者二甲双胍（2000mg）治疗24周，结果显示两组HbA1c降幅（分别为0.43%和0.57%）和达标率（分别为69%和76%）差异无统计学意义。在西格列汀（50mg，每日1次）与伏格列波糖（0.2mg，每日3次）头对头的对比研究中，Iwamoto等发现西格列汀组HbA1c的降幅（0.7%）显著大于伏格列波糖组（降幅为0.3%）。此外西格列汀的胃肠道不良反应显著少于二甲双胍和伏格列波糖，可用于二甲双胍不耐受或疗效不佳的2型糖尿病患者。在一项包括1035例2型糖尿病患者的临床研究中，Arechavaleta等在二甲双胍的基础上分别给予患者西格列汀（100mg，每日1次）或者格列美脲（1~6mg/d）进行治疗，经过30周的随访发现，两组患者HbA1c水平较基线降幅差异无统计学意义（0.47%对0.54%），同时与格列美脲组比较，西格列汀组的低血糖发生率显著降低（7%对22%，P<0.01），增重风险更低（-0.8kg对1.2kg，P< 0.01）。
最聪明的降糖药——DPP-4抑制剂，糖尿病治疗新方向
最聪明的降糖药——DPP-4抑制剂，糖尿病治疗新方向近年来，基于肠促胰岛激素独特生理机制而研发的创新口服降糖药物DPP-4（二肽基肽酶）抑制剂，因其强效降糖、保护胰岛功能、可能延缓疾病进程、安全性良好等治疗优势而备受关注。
刚刚发布的《2013版中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）》，对药物治疗路径做了修改，DPP-4抑制剂正式跻身为二线治疗药物，也有最聪明的降糖药之称。
精确指挥胰岛素分泌，让降糖更“聪明”在人们进食后，肠道细胞会分泌一种多肽类物质——肠促胰素，它就像一个“指挥官”能敏锐的感知到葡萄糖的升高，发出指令给“生产工厂”抓紧生产胰岛素，从而降低血糖。
研究表明，人体产生的胰岛素中60%源于肠促胰素的作用。
如果这个“指挥官”消极怠工，胰岛β细胞收不到消息，导致胰岛素不能及时释放，就只能任由血糖的飙升了。
DPP-4药物列表DPP-4抑制剂这类的肠促胰素类降糖药，就是通过督促“指挥官”及时传达高效的生产指令，增加胰岛素的分泌，维持血糖正常的。
与其它胰岛素促泌剂（如磺脲类、格列奈类）不同的是，肠促胰素类降糖药并不是机械的刺激胰岛素的分泌，而是更贴近自身代谢机制，“灵活”的根据血糖的升高情况给出“指令”，既让身体免受高血糖的摧残，又不让胰岛β细胞白白受累，这对于保护胰岛功能也十分有利。
同时，这类型的药物也是比较适合中国的糖友。
与西方人群不同的是，中国血糖代谢异常人群β细胞功能障碍可能更为突显。
一项由中国人参与的临床研究显示，在服用一定剂量的DPP-4抑制剂（西格列汀—捷诺维）之后，可使得糖化血红蛋白降低1.4个百分点，空腹血糖、餐后血糖都可以有效降低，更重要是低血糖反应非常少。
无论是单独使用，还是和二甲双胍药物合用，一般不会出现低血糖。
总的来说，DPP-4抑制剂的应用，让我们看到了从多器官入手，控制及逆转糖尿病的可能，我们也期待着更多聪明、灵活、安全、长效的控糖手段，为患者带来最大程度的健康体验。
好消息：如果您有血糖问题，想要寻求更多非药物控糖的方法，欢迎关注私信，新粉丝回复【餐盘】【收件地址】，可免费领取定制版“哈佛营养餐盘”及日常控糖指南一份，数量有限，每个地址限领一个，不收取任何费用。
dpp4抑制剂有5种，那种更适合你？
dpp4抑制剂有5种，那种更适合你？dpp4抑制剂有5种：西格列汀（Sitagliptin）、维格列汀（Vildagliptin）、沙格列汀（Saxagliptin）、阿格列汀（Alogliptin）和利格列汀（linagliptin）。
捷诺维是首款获FDA批准的DPP-4抑制剂类药物，于2006年由默沙东公司成功开发并在美国上市, , 七年来已成为上市后销售额增长最快的新药之一，也是历史上年销售额突破10亿美元最快的新药。
西格列汀可以单药治疗或配合饮食控制和运动，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。
2007年4月和2012年2月，FDA又批准了盐酸二甲双胍/磷酸西格列汀片以及缓释片。
2009年11月，原国家食品药品监督管理局正式批准磷酸西格列汀片在中国上市。
该药是国内市场上第一个用于治疗2型糖尿病的DPP－4抑制剂类药物诺华的佳维乐(维格列汀片, 在2007年获得了欧盟的批准。
值得一提的是，佳维乐是同类药物中唯一能与其他降糖药物广泛联合使用的药物。
在医生迫切需要全新药物与现有药物联合使用之际，佳维乐作为全新的DPP-4抑制剂应时而生。
欧盟批准佳维乐与最常用的口服降糖药——二甲双胍、噻唑烷二酮（TZD）或磺脲（SU）联合使用。
不过，佳维乐一直未获得FDA的批准。
2008年时，佳维乐因可升高肝酶而被延迟在欧洲上市，而FDA因不确定该药对肾损伤患者的有效性和安全性，曾两次要求研究者提供更多信息。
若要满足FDA要求，诺华将不得不再进行一次临床试验。
随后，诺华首席行政官表示，可能不会再向FDA提出佳维乐的申请。
2011年8月，原国家食品药品监管局正式批准维格列汀在中国上市。
该药的复方制百时美施贵宝开发的安立泽（沙格列汀片, 在2010年3月获得FDA批准用于治疗成人2型糖尿病患者的高血糖症。
沙格列汀可单用，也可与二甲双胍或一种磺酰脲类药物或一种噻唑烷二酮类药物联合使用，以获得更大的血糖水平降低效果。
DPP-4抑制剂对心血管影响的系统评价
Hot Topics 热点追踪DPP-4抑制剂对心血管影响的系统评价夏维波中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内分泌科、国家卫生和计划生育委员会内分泌重点实验室，北京 100730[摘要] 2型糖尿病的防治不仅要关注血糖，还需重视降低发生心血管疾病的风险。
使用降糖药物控制血糖的同时，可能给患者的心血管疾病的发生和转归带来影响。
二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制剂是较为新型的2型糖尿病治疗药物，现已被临床上广泛应用，其心血管安全性也受到关注。
DPP-4抑制剂除了具有降低血糖的作用，还可能具有心肌保护、降低血压、降低局部炎症因子的表达，改善血管内皮功能异常等降糖外作用，并对心血管系统产生影响。
本文系统分析了DPP-4抑制剂对心血管终点事件影响的相关研究，表明DPP-4抑制剂对2型糖尿病患者具有良好的心血管安全性。
亚组分析显示，DPP-4抑制剂对老年、病程长，以及合并心血管风险因素或疾病的糖尿病患者的心血管安全性相似。
[关键词] 2型糖尿病；降糖药物；DPP-4抑制剂；心血管效应；心血管安全性[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1672-2809(2019)11-0003-06Systematic Evaluation of Cardiovascular Effects of DPP-4 InhibitorsXIA Wei-boDepartment of Endocrinology, Key Laboratory of Endocrinology of Minister of Health, Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 100730, China[Abstract] Treatment of type 2 diabetes not only requires blood glucose control, but also needs comprehensive management to reduce the risk of cardiovascular disease. For antidiabetic medications, we should also pay attention to their effects on cardiovascular outcomes. DPP-4 inhibitors are new medication for the treatment of type 2 diabetes mellitus, which have been widely marketed recent years. The cardiovascular safety of DPP-4 inhibitors have also been well documented. Besides of lowering blood glucose, DPP-4 inhibitors might possess cardiovascular protection effects via protecting myocardium, lowering blood pressure, reducing the expression of local inflammatory factors, and improving vascular endothelial dysfunction. The clinical trials with cardiovascular endpoints of DPP-4 inhibitors were systematically analyzed in this review. The good cardiovascular safety of DPP-4 inhibitors in type 2 diabetes mellitus patients was revealed. This safety effects were also observed after reanalysis in the subgroup, such as patients in elderly patients, with long duration and cardiovascular risk factors or diseases.[Key words] Type 2 Diabetes; Antidiabetic Medication; DPP-4 Inhibitor; Cardiovascular Effect; Cardiovascular Safety作者简介：夏维波，内分泌科主任，教授、主任医师、博士研究生导师。
不同DPP-4抑制剂在特殊人群中的用药差异
萄前以第一作者发表论 文 Ｏ
余篇。承担 北京市 自然科 学
基金 、 中华 医学会 课 题 、 国
际 交流 基金 等 课题 。现 为 北
肉、脂肪组 织糖 原合成 ，改善ｐ 细 原 因导 致该 类 患者 低 血糖 及 其 他不 １ 。因此应基于 胞 功 能 ，从 而 达 到 降 低 血 糖 的 效 良反应风险显著增加
ｐ ｈ ａ ｒ ｍａ ｃ ｏ ｄ ｙ ｎ ａ ｍｉ ｃ ，Ｐ Ｋ／ Ｐ Ｄ） 不 同，
编委 ， 《 药品评价》编委，
Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｄ ｆ ａ 泐 Ｉ ｎ ｖ ｅ ｓ ｔ ｉ ｇ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ
不 全 患者磺 脲类 、噻 唑烷二 酮类
Ｐ ． ４ 抑 制 剂 等 药 物 ，结 果 发 在针对特殊人群 的用药方面仍存在 及 ＤＰ
果 。独特 的作 用机 制使 得ＤＰ Ｐ － ４ 药物的药代动力学特征及患者 肾功
抑 制 剂 具 有 不 增 加 体 重 、 低 血 糖 能水平综合判断 ，选择合适 的降糖
京 医学会 糖尿病 学会 青年委 员，中国医师协会 内 分泌代
风 险小 、不 良反 应少 等安 全性优 药物并注意剂量调整。 势 。尽 管不 同Ｄ Ｐ Ｐ 一 ４ 抑 制 剂 的作
ｍｉ ｎ ・ １ ． ７ ３ ｍ２ ） 时 ，大多 数 口服降 糖药 ｌ ｉ ｋ ｅ ｐ ｅ ｐ ｔ ｉ ｄ ｅ 一 １ ，Ｇ Ｌ Ｐ ． １ ） 的降解，进 （
军总医院 内分泌科副主任 医
师 、 副教 授 、硕 士生 导 师
而促进胰 岛素的合成与分泌 、抑制 的药代动力学特征将会改变 ，药物 胰 高血 糖素 分泌 ，促进 肝脏 、肌 清除率降低、肾糖异生作用减弱等
DPP 抑制剂比较篇
DPP-4抑制剂 的副作用相对 较小安全性较
高。
DPP 抑制剂的应用领域
糖尿病治疗：DPP-4抑制剂是治疗2型糖尿病的主要药物之一 心血管疾病：DPP-4抑制剂可以降低心血管疾病的风险 肥胖症治疗：DPP-4抑制剂可以用于治疗肥胖症 免疫调节：DPP-4抑制剂具有免疫调节作用可以用于治疗自身免疫性疾病
DPP 抑制剂在肥胖治疗中的应用案例
案例一：某患者使用DPP 抑制剂后 体重下降明显血脂水平改善
案例三：某患者使用DPP 抑制剂后 血糖水平得到控制体重减轻
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案例二：某患者使用DPP 抑制剂后 食欲降低体重减轻
案例四：某患者使用DPP 抑制剂后 血压水平得到控制体重减轻
DPP 抑制剂的未来发展方向
研发新型DPP 抑制剂：提高疗效降低副作用 探索DPP 抑制剂与其他药物的联合治疗：提高治疗效果降低耐药性 研究DPP 抑制剂在糖尿病并发症治疗中的应用：扩大治疗范围提高治疗效果 研究DPP 抑制剂在非糖尿病患者中的应用：拓展治疗领域提高治疗效果
DPP 抑制剂的案例分析
DPP 抑制剂在心血管疾病治疗中的应用案例
案例一：某患者使用DPP抑制剂后血压、血脂、血糖等指标得到明显改善 案例二：某患者使用DPP抑制剂后心绞痛发作次数减少生活质量提高 案例三：某患者使用DPP抑制剂后心脏功能得到改善心衰症状减轻 案例四：某患者使用DPP抑制剂后动脉粥样硬化进展得到控制心血管事件风险降低
利格列汀： 用于治疗 2型糖尿 病
替格列汀： 用于治疗 2型糖尿 病
DPP 抑制剂的作用机制
DPP-4抑制剂 是一种新型的 降糖药物通过 抑制DPP-4酶 的活性降低血
DPP-4抑制剂的心血管安全性：现状与未来
DPP-4抑制剂的心血管安全性：现状与未来彭永德【摘要】心脑血管疾病是糖尿病严重并发症之一，是2型糖尿病患者死亡的首要原因。
在糖尿病治疗中，不仅要关注患者的血糖控制水平，还要了解所使用降糖药物对心血管系统的影响，争取为患者带来更大的获益。
目前在临床中使用的降糖药物，是否能够在良好控制血糖的同时兼具心血管效应是我们应该关注的问题，特别是新近进入临床使用的肠促胰素类药物的心血管安全性更是值得关注。
关于DPP-4抑制剂的心血管安全性的大型前瞻性研究将为DPP-4抑制剂的心血管安全性提供更加充分的循证医学证据。
%Cardiovascular disease is one of diabetic complications, is the leading cause of death in patients with type 2 diabetes. The diabetes treatment, should not only focus on the patient's level of blood sugar control, to know more about the use of hypoglycemic drugs effects on the cardiovascular system, wil bring greater benefit to the patient. In the clinical use of hypoglycemic drug, whether it can protect against cardiovascular complications at the same time in controling glucose level is more worthy of attention. About the cardiovascular safety of DPP-4 inhibitors, large prospective studies will provide the evidence for the cardiovascular safety of DPP-4 inhibitors.【期刊名称】《药品评价》【年(卷),期】2016(013)007【总页数】6页(P13-17,32)【关键词】糖尿病,2型;二肽基肽酶-4抑制剂;心血管安全性【作者】彭永德【作者单位】上海交通大学附属第一人民医院内分泌代谢科，上海 200080【正文语种】中文【中图分类】R977.1+5糖尿病患者除高血糖外，常存在慢性炎症状态、氧化应激、内皮功能障碍等，加之常合并高血压及血脂紊乱，这些均为糖尿病心血管并发症的危险因素。
二肽基肽酶4抑制剂心血管保护作用的研究进展
二肽基肽酶4抑制剂心血管保护作用的研究进展王喜梅【摘要】二肽基肽酶4( DPP-4)抑制剂是一类新型的糖尿病治疗药物,近年来研究显示DPP-4抑制剂对心血管系统有重要的保护作用,引起广大心脏病学者的极大兴趣.DPP-4抑制剂具有抗炎、抗动脉粥样硬化、改善心肌代谢等作用,可减少心肌梗死面积,减少缺血再灌注损伤,稳定心肌缺血时电生理状态,改善心室重构,并动员干细胞至心血管损伤处,促进组织修复.现将DPP-4抑制剂心血管保护作用的研究进展做一综述.%Dipeptidyl peptidase 4 ( DPP-4) inhibitors are a new class of drugs for the treatment of diabetes. Many studies have shown that DPP-4 inhibitor has an important protective effect on the cardiovascular system. DPP-4 inhibitor can suppress inflammation, atherosclerosis and improve myocardial metabolism. It results in smaller infarct size, reduces ischemia/repernision injury, stabilizes the cardiac elec-trophysiological state during myocardial ischemia and improves ventricular remodeling. In addition, DPP-4 inhibitor can mobilize stem cells to the site of cardiovascular injury, and promote tissue repair. This article reviews recent progress in researching the cardiovascular protective effects of DPP-4 inhibitors.【期刊名称】《心血管病学进展》【年(卷),期】2012(033)005【总页数】4页(P593-596)【关键词】DPP-4抑制剂;心血管保护【作者】王喜梅【作者单位】北京协和医学院中国医学科学院国家心血管病中心阜外心血管病医院心血管疾病国家重点实验室,北京 100037【正文语种】中文【中图分类】R54二肽基肽酶 4(dipeptidyl-peptidase 4 inhibitor，DPP-4)抑制剂作为一类新型的糖尿病治疗药物，通过竞争性结合DPP-4活化部位形成DPP-4复合物，降低酶的催化活性，从而抑制内源性胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)和糖依赖性胰岛素释放肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)的降解速度，延长其半衰期，有效地降低空腹及餐后血糖。
DPP-4抑制剂比较篇
FAP：成纤维细胞激活蛋白，也是DPP-4超家族成员之一 Kirby M, et al. Clin Sci (Lond). 2009 ;118(1):31-41.
体外研究显示，DPP-4抑制剂对DPP-8、9的 亲和性远低于DPP-4
沙格列汀不会明显改变二甲双胍、地高辛、辛伐他汀、 地尔硫卓或酮康唑的药代动力学
在健康志愿者中进行的药代动力学试验中：
二甲双胍 地高辛 沙格列汀 辛伐他汀 地尔硫卓 酮康唑
沙格列汀说明书
• 沙格列汀未明显
改善上述药物的
药代动力学
沙格列汀与CYP450酶抑制剂或诱导剂合用的剂量推荐
• 与CYP3A4/5酶诱导剂(如利 福平)、中度CYP3A4/5酶抑 制剂(如地尔硫卓)合用时
Burkey BF, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2008; 10: 1057 –1061
DPP-4选择性 结论
• 体外研究显示，DPP-4抑制剂对DPP-8、9的亲和性远低于 DPP-4，不同DPP-4抑制剂之间可比性较差
• DPP-4和DPP-8、9的细胞定位不同
临床实践中，并未发现DPP-4抑制剂 治疗与DPP-8和DPP-9活性抑制相关 的不良反应
Kirby M, et al. Clin Sci (Lond). 2009 ;118(1):31-41.
近期动物研究，抑制DPP-8和DPP-9 未发现相关的不良反应
• CD-1小鼠(每组每性别各20只)或Wistar大鼠(每组每性别各10只)强制给予维格列汀，小鼠剂量(50、250、 750、1500mg/kg/d)，大鼠剂量(50、250、900mg/kg/d)，干预13周 • 第12周检测血药浓度，第13周评估药物毒性作用 体重(g) 对照组 50mg/kg/d 250mg/kg/d 900mg/kg/d 313±7 311±6 318±10 301±11 脾脏重量(g) 0.67±0.03 0.65±0.02 0.60±0.01 0.63±0.03
三种DPP-4抑制剂治疗亚洲2型糖尿病患者的有效性和安全性
三种DPP-4抑制剂治疗亚洲2型糖尿病患者的有效性和安全
性
佚名
【期刊名称】《药品评价》
【年(卷),期】2014(0)19
【摘要】根据ADA 2014上发表的一项研究显示,将沙格列汀、维格列汀和西格列汀加入到二甲双胍和其他传统口服抗糖尿病药物（格列美脲、阿卡波糖、吡格列酮）双药联合治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者中,疗效和耐受性相似,但是初步结果提示维格列汀在降低空腹血糖方面更具优势。
此研究是第一个评估中国2型糖尿
病患者经常使用的抗糖尿病药物有效性的随机对照研究,建议在选择合适的药物治
疗2型糖尿病患者时应该考虑到该药物的具体特点。
【总页数】5页(P41-45)
【正文语种】中文
【相关文献】
1.DPP-4抑制剂用于2型糖尿病患者的心血管安全性评价 [J], 高蕾莉
2.新诊断2型糖尿病患者DPP-4抑制剂治疗的临床疗效及安全性探究 [J], 王永海
3.2型糖尿病合并血液透析患者应用DPP-4抑制剂的有效性及安全性研究 [J], 刘凤新;雷东明;刘芳;刘芳;张晓苹
4.SGLT2抑制剂联合DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病有效性的Meta分析 [J], 张村; 张楠; 段银银; 魏群利
5.给予新诊断2型糖尿病患者DPP-4抑制剂治疗的临床疗效及安全性 [J], 张运涛;宋丽梅
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不同DPP-4抑制剂在特殊人群中的用药差异
不同DPP-4抑制剂在特殊人群中的用药差异
谷伟军
【期刊名称】《药品评价》
【年(卷),期】2015(0)23
【摘要】二肽基肽酶-4(dipeptidy peptidase-4,DPP-4)抑制剂是治疗2型糖尿病的新靶点,强效和选择性DPP-4抑制剂已成为糖尿病治疗新药的开发热点.本文主要对已在国内上市的西格列汀、沙格列汀、维格列汀和利格列汀4种DPP-4抑制剂在肝、肾功能不全患者中用药的差异进行综述.
【总页数】4页(P20-23)
【作者】谷伟军
【作者单位】解放军总医院内分泌科
【正文语种】中文
【中图分类】R587.1
【相关文献】
1.半胱氨酸蛋白酶抑制剂C在不同疾病人群中的差异研究 [J], 孔莉;王建平;张益红;张梅香
2.DPP-4抑制剂的差异与选择策略r——对《DPP-4抑制剂类药物在2型糖尿病管理中的应用比较与选择》的点评 [J], 陈丽
3.DPP-4抑制剂在特殊人群中应用宜与忌 [J], 宋滇平;杨晶晶;严巍
4.2型糖尿病用药DPP－4抑制剂或可导致重度关节疼痛 [J], ;
5.DPP-4抑制剂研究进展及用药饮食干预 [J], 殷俊
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新型口服降糖药:DPP-4抑制剂
新型口服降糖药：DPP-4抑制剂
祝海
【期刊名称】《江苏卫生保健》
【年(卷),期】2022()3
【摘要】二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂,是一种新型口服降糖药,因其作用机制独特、疗效确定、低血糖发生率少、对体重中性作用或轻度降低、心血管安全性良好等特点受到普遍关注。
DPP-4抑制剂虽上市时间不长,因具有诸多获益优势,受到广泛重视,临床应用越来越广泛。
目前,我国上市的DPP-4抑制剂有西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀。
这些药物统称为格列汀类,能增加肠促胰岛素水平,属于肠促胰岛素增强剂。
什么是么是DPP-4抑制剂胃肠道同样是重要的内分泌器官,肠道内分泌细胞在代谢调节中的作用日益受到重视。
有研究发现,与静脉注射
葡萄糖相比,口服葡萄糖可引起更多的胰岛素分泌,这种现象被称为“肠促胰岛素效应”。
这是由于口服葡萄糖可刺激肠黏膜产生肠促岛胰素。
【总页数】2页(P14-15)
【作者】祝海
【作者单位】不详
【正文语种】中文
【中图分类】R58
【相关文献】
1.DPP-4抑制剂类降糖药的药化性质分析
2.新型口服降糖药——二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂
3.口服降糖药二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂的多器官保护作用
4.新型口服降糖药DPP-4抑制剂研究进展
5.新型口服降糖药：DPP-4抑制剂
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深度解析——三大DPP-4抑制剂心血管研究中hHF的差异分析2016-05-19
2016年4月13日JAMA Cardiology发布了“西格列汀在2型糖尿病的应用与心衰住院以及相关终点的关系”的报道。
这项研究显示，在TECOS(全球随机心血管(CV)结局试验)中2型糖尿病合并动脉粥样硬化性疾病的患者中，与安慰剂组相比，西格列汀组不会增加心衰致住院(hHF)和hHF或心血管死亡，以及hHF或全因死亡复合终点的风险。
在该研究任何亚组分析中，观察到HF风险也无升高，包括那些hHF较高风险患者，如既往HF患者、肾功能损害患者、合并应用胰岛素的患者、较高HbA1c水平患者以及老年患者。
三个大型DPP-4i研究中hHF结果不一致，为什么？三个大型
沙格列汀试验中可见hHF风险出现预期外的升高，同时在阿格列汀试验中，也观察到类似的不良趋势，相比于TECOS中西格列汀的中性影响，目前尚不明确其原因。
分析一：试验人群差异？
用试验人群的差异无法解释这种不一致的hHF结局。
TECOS试验人群进入研究时心血管和血糖危险因素控制良好，且在基线特征和降血糖药及心血管药物的应用背景方面与EXAMINE和SAVOR-TIMI 53试验中入组的人群大体相似。
这些试验人群中所测得hHF
年发生率较低且基本相当(TECOS、SAVOR-TIMI 53和EXAMINE中分别为1.1%、1.3%
和2.3%)。
TECOS和SAVOR-TIMI 53均纳入既往动脉粥样硬化性血管疾病的患者，而SAVOR-TIMI 53中仅21%(n=3533)的试验人群具有多种心血管风险因素。
EXAMINE试验纳入近期发生急性冠脉综合征后具有较高心血管风险的患者，其较高数值的hHF年发生
率证明了该点。
在SAVOR-TIMI 53试验中，既往心血管疾病是hHF的一项独立预测指标，但在对普遍的心血管疾病进行分层分析的情况下，沙格列汀对hHF风险的影响未见差异。
分析二：既往心衰史和基线HbA1c水平
在TECOS中，2643名患者(18.0%)有既往HF史，与此相比，SAVOR-TIMI53试验中为2105名患者(12.8%)，而EXAMINE试验中为1533名患者(28.9%)。
在全部3项试验中，有既往HF的患者发生hHF的风险升高，但在任何一项试验中均无证据表明既往HF造成DPP4i影响的差异性，因此3项试验中既往HF的患者比例的不同不太可能是造成hHF研
究结果不一致的原因。
SAVOR-TIMI 53和EXAMINE试验允许进入试验时患者具有较高的HbA1c水平(分别高达12％和11％)，与此形成对照的是，TECOS的HbA1c水平上限值为8％。
但是，在TECOS和SAVOR-TIMI 53的任何一项试验中，HbA1c水平与hHF风险之间无关，并且基线HbA1c水平也不会造成研究药物对hHF影响的差异性。
分析三：试验持续时间不同？
试验持续时间的差异可能是影响hHF风险检测的指标，到目前为止所报道的DPP4i试验TECOS持续时间是最长的。
TECOS中死亡的中位随访期为3.0年，SAVORTIMI 53中为1.9年，EXAMINE中为1.5年。
在这方面，值得注意的是，SAVOR-TIMI 53试验中，在试验早期观察到最大的hHF风险增量。
沙格列汀与安慰剂的比较显示，6个月时hHF的HR为1.80(95%CI，1.29-2.55)，12个月时为1.46 (95%CI，1.15-1.88)，试验结束时下降至1.27(95% CI，1.07-1.51)，时间导致风险值产生显著的差异性(相互作用的P=.02)。
在TECOS中，未观察到西格列汀对hHF影响存在这种随时间改变的差异性。
分析四：hHF定义不同？研究设计和统计方法？
TECOS的整个过程中均采用与SAVOR-TIMI 53和EXAMINE试验相同的定义对hHF进行统一的预先收集和判定，因此可排除hHF研究结果不一致存在的另一种可能原因。
虽然SAVORTIMI 53和EXAMINE试验中许多hHF相关分析属于事后分析，但这3项试验均认定hHF为预设次要分析指标。
TECOS试验过程中报道的预期外的SAVOR-TIMI 53和EXAMIN hHF研究结果导致研究者在试验完成和揭盲之前制定正式的HF统计分析计划。
虽然这项事先检验分析计划产生一些新增的统计学上的保守性，但我们的分析方法很大程度
上和SAVOR-TIMI 53和EXAMINE研究的方法类似并且有相应的扩展。
相应地，统计学上的局限性无法解释hHF研究结果的不一致。
分析五：机制的不同？
到目前为止，在一些DPP4i药物可能增加HF风险的机制方面，尚无明确的解释。
DPP4i 药物之间的药理学差异有可能导致hHF风险差异，这在噻唑烷二酮类药物中非常明显，一项荟萃分析已证明其HF风险存在类别内差异。
对于噻唑烷二酮类药物最重要的是，HF的其他标志物也受到影响，包括外周水肿率、体重增加和循环脑利尿钠肽(BNP)水平均较高，而DPP4i类药物则无此类关系的报道。
在SAVOR-TIMI 53试验中，两个随机组中N-末端前体-BNP略有增加，安慰剂组的平均值略高于沙格列汀组。
在EXAMINE试验中，两个随机组中BNP均略有下降，阿格列汀组与安慰剂组之间无差异。
TECOS的利尿钠肽评估结果目前尚不可用。
TECOS中西格列汀应用与体重增加无关，SAVOR-TIMI53和EXAMINE试验中沙格列汀与阿格列汀也分别具有类似的中性体重影响。
但是，考虑到这3项试验中DPP4i类药物对体重无不良影响并且SAVOR-TIMI 53和EXAMINE中对利尿钠肽无不良影响的事实，对这些观察结果的解释仍然受到限制。
分析六：偶然性发现？
仍然有可能的是，SAVOR-TIMI 53中所观察到的hHF增加和EXAMINE试验中所发现的hHF数值上的倾向性因偶然所致，因为分析很大程度上属于试验后分析，并且未针对比较
的多样性进行校正或对1型误差实施控制。
然而，对于试验之间观察到的不同结果，这种解释的可能性仍然较低。
尽管事后分析中统计学有效性存在固有的不确定性，但大量hHF 事件(n=517)(产生较强的统计效能)、hHF事件的预先收集和判断以及研究药物启动后不久即出现的hHF随时间增加均支持SAVORTIMI 53试验中所观察到的结果的有效性。
这些试验所得数据的既往荟萃分析以及评价DPP4i药物对HF风险影响的其他文献也支持该结果，尽管这种分析效能还未证实。
当前结果具有某些局限性。
TECOS纳入血糖水平控制良好的患者，排除了重度肾功能不全的患者。
因此，当前观察结果可能不适用于符合此类排除标准的患者。
研究中hHF事件临床诊断信息非常有限，未收集可指征心脏结构和功能方面的影像学信息以及HF的其他客观指标，如循环利尿钠肽测定值。
该试验持续时间长于目前为止评估降血糖药物的大多数已报道试验，其随访期长达5年，但无法评估西格列汀更长期的心血管安全性和疗效。
这使得我们无法评估长期结局。
此外，虽然3项试验中均采用类似的流程和常用定义对hHF事件进行预先收集和判定，但所报道的全部hHF结果均来源于试验后分析、探索性分析。
因此，对这些研究发现应谨慎予以解释，因为这些分析并未经过多重性校正。
文献来源：Darren K. McGuire, et al.Association Between Sitagliptin Use and Heart Failure Hospitalization andRelated Outcomes in Type 2 Diabetes Mellitus Secondary Analysis of a RandomizedClinical Trial. JAMA Cardiol. Published online April 13, 2016.doi:10.1001/jamacardio.2016.0103
回复关键词“TECOS心衰分析”查看既往推送的“JAMA C ardiology 2型糖尿病患者中西格列汀的使用与心衰住院及相关结局没有相关性”详细数据内容。
编辑：陈静雅审核：高鹏
如果迫使人进入社会的是需要，在人心里培植社会原则的是理性，赋予人以社会性格的却只有美。
只有审美的趣味才能导致社会的和谐，因为它在个体身上奠定和谐。
——席勒
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