EGFR和ALK靶向治疗及其耐药机制的研究进展
抗肿瘤药物靶向疗法的研究进展
抗肿瘤药物靶向疗法的研究进展癌症是当今世界面临的重大公共卫生问题。
虽然传统化疗能够杀死恶性肿瘤细胞，但其存在副作用大、易耐药、难以耐受等问题。
因此，人们开始探索抗肿瘤药物靶向疗法。
靶向疗法是一种选择性地识别、结合和抑制特定细胞靶标（如蛋白质、酶或分子）的治疗方法。
它能够减少对正常细胞的不良影响，并提高治疗的效果。
目前已有多种靶向药物用于临床肿瘤治疗。
1、 EGFR抑制剂EGFR（表皮生长因子受体）作为一种受体酪氨酸激酶，可以通过长时间的磷酸化过程，在细胞内外发挥重要的调节作用。
但是，在某些肿瘤细胞中，EGFR的过度激活会增强肿瘤的增殖、逃避细胞凋亡等能力，成为癌细胞生长、转移的推动力。
EGFR抑制剂是一类靶向药物，它们可以特异性地阻断EGFR受体，减少癌症细胞的增殖和转移。
EGFR抑制剂已广泛用于头颈癌、肺癌、胰腺癌等多种恶性肿瘤治疗。
例如：西妥昔单抗（Cetuximab）就是一种常用的EGFR 抑制剂，它可与EGFR受体结合，使其无法发挥生物学作用，达到抗肿瘤效果。
2、 PD-1/PD-L1抑制剂PD-1受体是细胞表面的一种免疫检查点分子，它通常用来调节T细胞的活性和功能，避免过度免疫应答导致自身组织受损。
但在某些情况下，肿瘤细胞通过PD-L1分子与PD-1结合，抑制肿瘤免疫应答，使免疫系统不能有效地攻击癌细胞。
PD-1/PD-L1抑制剂是针对上述情况而开发的一类靶向药物，它们能够阻断PD-L1与PD-1受体的结合，增强肿瘤免疫应答，并进一步提高治疗效果。
PD-1/PD-L1抑制剂在多种实体瘤和恶性肿瘤中均取得了显著的临床疗效。
例如：Nivolumab和Pembrolizumab等PD-1抑制剂，以及Atezolizumab和Durvalumab等PD-L1抑制剂，均已获临床批准。
3、 PARP抑制剂PARP（多聚腺苷酸核苷酸聚合酶）是一种参与DNA修复的核酸酶家族。
PARP一直被认为是一种辅助蛋白，调节DNA修复的速度和效率。
常见肿瘤的分子靶向治疗进展
常见肿瘤的分子靶向治疗进展肿瘤一直是威胁人类健康的重大疾病之一。
随着医学技术的不断发展，分子靶向治疗成为肿瘤治疗领域的重要突破。
这种治疗方式针对肿瘤细胞特定的分子靶点，能够更精准地抑制肿瘤生长，减少对正常细胞的损伤，为肿瘤患者带来了新的希望。
肺癌是全球发病率和死亡率较高的肿瘤之一。
在肺癌的分子靶向治疗中，表皮生长因子受体（EGFR）突变是一个重要的靶点。
对于EGFR 基因突变阳性的非小细胞肺癌患者，EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如吉非替尼、厄洛替尼等药物取得了显著的疗效。
这些药物能够特异性地抑制 EGFR 信号通路，从而阻止肿瘤细胞的增殖和生长。
此外，间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因也是肺癌治疗的一个重要靶点。
针对 ALK 融合基因的靶向药物，如克唑替尼、阿来替尼等，显著延长了患者的生存期，提高了生活质量。
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一。
人表皮生长因子受体 2（HER2）阳性乳腺癌的治疗取得了重要进展。
曲妥珠单抗是第一个针对 HER2的靶向药物，它的出现显著改善了 HER2 阳性乳腺癌患者的预后。
此后，帕妥珠单抗、拉帕替尼等药物的相继问世，进一步提高了治疗效果。
同时，针对乳腺癌细胞中的雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）的内分泌治疗也是重要的治疗手段。
例如，他莫昔芬、来曲唑等药物能够通过调节激素水平来抑制肿瘤细胞的生长。
结直肠癌的分子靶向治疗也有了不少突破。
血管内皮生长因子（VEGF）和表皮生长因子受体（EGFR）是常见的靶点。
贝伐珠单抗是一种抗 VEGF 的单克隆抗体，能够抑制肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤的生长和转移。
西妥昔单抗和帕尼单抗则是针对EGFR 的靶向药物，在特定的结直肠癌患者中显示出良好的疗效。
胃癌的分子靶向治疗同样在不断发展。
HER2 阳性的胃癌患者可以从抗 HER2 治疗中获益，曲妥珠单抗联合化疗已成为这类患者的标准治疗方案之一。
此外，针对血管生成的靶向药物，如阿帕替尼，也为晚期胃癌患者提供了新的治疗选择。
EGFR抑制剂的研究进展
EGFR抑制剂的研究进展EGFR（表皮生长因子受体）是一种重要的跨膜受体，在细胞信号传导和增殖过程中发挥重要作用。
EGFR受体的激活会导致多种细胞信号通路的激活，包括Ras/Raf/MAPK、PI3K/Akt等信号通路，进而参与调控细胞增殖、生长、运动和转化等生物学功能。
过度活化的EGFR与多种恶性肿瘤的发生、发展和预后密切相关。
因此，抑制EGFR受体活性已成为恶性肿瘤治疗的一个重要策略。
EGFR抑制剂可分为两类：一类是EGFR酪氨酸激酶抑制剂，另一类是EGFR特异性抗体。
目前市场上应用较广泛的EGFR抑制剂主要包括：吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）、阿法替尼（Afatinib）等EGFR酪氨酸激酶抑制剂，以及西妥昔单抗（Cetuximab）、帕尼单抗（Panitumumab）等EGFR特异性抗体。
吉非替尼和厄洛替尼是第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，主要用于非小细胞肺癌和胰腺癌的治疗。
临床研究表明，与化疗组相比，吉非替尼和厄洛替尼治疗患者的生存期明显延长，并且毒副反应较轻。
然而，部分患者在使用吉非替尼和厄洛替尼后会出现耐药现象，限制了其长期疗效。
因此，研究人员不断寻找新的EGFR抑制剂，以克服耐药问题。
阿法替尼是第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，能够同时抑制EGFR、HER2和HER4等成员，具有更强的抗肿瘤活性。
临床研究显示，阿法替尼在EGFR突变和耐药突变患者中具有较好的疗效。
与第一代药物相比，阿法替尼的耐药率明显降低。
因此，阿法替尼在恶性肿瘤治疗中备受关注。
除了EGFR酪氨酸激酶抑制剂，EGFR特异性抗体也在恶性肿瘤治疗中展现出良好的疗效。
西妥昔单抗和帕尼单抗是目前临床上应用较广泛的EGFR特异性抗体，主要适用于结直肠癌、头颈癌和鼻咽癌等恶性肿瘤的治疗。
这些抗体与EGFR结合后可抑制EGFR信号通路的传导，进而抑制肿瘤细胞的增殖和转移。
临床研究表明，西妥昔单抗和帕尼单抗在恶性肿瘤治疗中能够显著提高患者的生存率和生存质量。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展一、本文概述表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是一类针对EGFR信号通路的关键药物，广泛应用于非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈癌等多种癌症的治疗。
本文旨在综述近年来EGFR TKIs的研究进展，包括其作用机制、药物研发、临床应用以及面临的挑战等方面。
通过深入了解EGFR TKIs的研究现状和发展趋势，有望为癌症治疗提供新的思路和方法，进一步改善患者的生活质量和预后。
本文将从EGFR TKIs的作用机制出发，阐述其如何通过抑制EGFR 的酪氨酸激酶活性来阻断癌细胞的增殖和转移。
接着，我们将回顾EGFR TKIs的药物研发历程，介绍目前市场上主流的EGFR TKIs药物及其特点。
在此基础上，我们将重点关注EGFR TKIs在临床试验中的应用情况，包括其疗效、安全性以及耐药性等问题。
我们将探讨EGFR TKIs面临的挑战和未来发展方向，包括如何克服耐药性、提高治疗效果以及拓展新的适应症等。
通过本文的综述，我们希望能够为相关领域的研究者和临床医生提供有价值的参考信息，推动EGFR TKIs在癌症治疗中的进一步应用和发展。
二、EGFR-TK抑制剂的分类与机制表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TK抑制剂）是近年来癌症治疗领域的重要突破，其通过抑制表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶活性，从而阻断细胞的生长、增殖和转移过程。
根据药物的作用机制和化学结构，EGFR-TK抑制剂主要分为两大类：可逆性抑制剂和不可逆性抑制剂。
可逆性抑制剂，如吉非替尼和厄洛替尼，能够与EGFR的ATP结合位点形成可逆性结合，从而竞争性地抑制酪氨酸激酶的活性。
这类药物对于EGFR敏感突变的非小细胞肺癌具有较好的疗效，但在长期治疗过程中，患者往往会出现耐药现象。
不可逆性抑制剂，如阿法替尼和奥希替尼，能够与EGFR的ATP 结合位点形成共价键，导致EGFR的永久性失活。
EGFR—TKI在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗研究进展
EGFR—TKI在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗研究进展表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域的里程碑，使晚期NSCLC的治疗从标准含铂双药的化疗时代迈进了靶向治疗时代。
但随着EGFR-TKI药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，文章就NSCLC患者EGFR-TKI获得性耐药的分子机制及目前已知的治疗策略作一论述。
隨着全球工业化快速发展，空气污染越来越严重，肺癌已成为发病率和死亡率均居世界第一的恶性肿瘤，其中最常见的肺癌类型为非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC），占肺癌总数的80%～85%[1]。
目前，大多数患者确诊时已处于NSCLC晚期，失去了手术根治的机会，然而传统的放化疗似乎进入了平台期，无法满足进展期NSCLC的治疗需要。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是肺癌治疗领域的里程碑，能延长EGFR敏感突变NSCLC患者无疾病进展期（progression free survival，PFS），改善他们的生活质量。
随着EGFR-TKI 药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，一般在8～10个月出现[2]，耐药已成为限制EGFR-TKI临床应用的瓶颈。
因此阐明EGFR-TKI的耐药机制，寻找新的药物靶点，研发新的药物成为临床中亟待解决的问题。
1 获得性EGFR-TKI耐药机制表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变是肺癌最常见的驱动基因之一，尤其在亚裔人群的不吸烟肺腺癌患者中EGFR突变比例高达60%左右[3]。
egfr信号通路及egfr tki耐药机制
一、 EGFR信号通路的概述1. EGFR是什么？EGFR（表皮生长因子受体，Epidermal Growth Factor Receptor）是一种重要的细胞表面受体，属于酪氨酸激酶受体家族，能够识别多种细胞生长因子，并通过信号传导通路调控细胞增殖、分化、存活等生命活动。
2. EGFR信号通路的激活当细胞外界的生长因子与EGFR结合时，会触发受体二聚化，进而激活其内在的酪氨酸激酶活性，激活一系列下游信号通路，包括Ras/Raf/MAPK通路、PI3K/Akt通路等，从而影响基因转录、蛋白质合成等生物学过程。
3. EGFR信号通路与肿瘤异常的EGFR信号通路活化与多种肿瘤的发生、发展密切相关，如非小细胞肺癌、乳腺癌等，因此成为肿瘤靶向治疗的重要对象。
二、 EGFR TKI药物的作用与应用1. EGFR TKI是什么？EGFR TKI是指靶向抑制EGFR激酶活性的药物，包括吉非替尼、厄洛替尼等，通过抑制EGFR信号通路的活化，来抑制肿瘤细胞的生长与增殖。
2. EGFR TKI的临床应用EGFR TKI已经成功应用于非小细胞肺癌、胃癌等多种肿瘤的治疗，并取得了显著的疗效，为肿瘤治疗领域带来了革命性的变革。
三、 EGFR TKI耐药机制的研究进展1. 经典EGFR TKI耐药机制经过长期的研究，科学家们发现了EGFR TKI治疗过程中常见的耐药机制，包括靶向位点突变、信号通路重组等。
2. 新型EGFR TKI耐药机制研究随着科技的发展，越来越多的新型EGFR TKI耐药机制被发现，如免疫逃逸、肿瘤克隆进化等，为临床治疗提出了更高的挑战。
四、克服EGFR TKI耐药的策略与展望1. 多靶点联合治疗针对EGFR TKI耐药机制，目前临床上已经开始尝试多靶点联合治疗策略，以延长患者的生存期和提高治疗效果。
2. 个性化治疗随着肿瘤分子生物学的深入研究，个性化治疗正逐渐成为未来肿瘤治疗的发展方向，有望为克服EGFR TKI耐药提供更有效的策略。
肺癌的靶向药物耐药机制研究
肺癌的靶向药物耐药机制研究肺癌是一种常见且具有高度致死性的恶性肿瘤，迅速成为全世界最常见的癌症之一。
尽管过去几十年来肺癌的治疗取得了一些进展，但其治愈率仍然较低。
靶向治疗作为肺癌治疗的一种新型手段，具有明显的优势，但在实践中，研究人员发现患者往往会出现药物耐药的情况，限制了靶向药物的应用。
本文将对肺癌的靶向药物耐药机制进行研究。
一、肺癌的靶向药物肺癌的靶向药物是一类能够针对肺癌细胞上特定基因改变或表达异常的分子靶点的药物。
这些靶向药物通过抑制癌细胞增殖、诱导细胞凋亡或抑制血管生成等机制，达到治疗肺癌的效果。
目前常用的肺癌靶向药物主要包括表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂、ALK抑制剂、KRAS抑制剂等。
二、靶向药物耐药机制1. 基因突变肺癌细胞中的基因突变是导致靶向药物耐药的主要原因之一。
EGFR基因突变是EGFR抑制剂治疗有效的预测因子，但耐药突变（如T790M突变）的出现会导致对EGFR抑制剂的耐药。
类似地，ALK基因突变也与ALK抑制剂的耐药存在密切关联。
2. 激活替代信号通路肿瘤细胞可以通过激活替代信号通路来绕过靶向药物的抑制作用。
例如，EGFR抑制剂对于上皮生长因子表达不活跃型的细胞有效，但对KRAS突变细胞则无效，因为KRAS突变使肿瘤细胞通过激活其他信号通路来获得增殖能力。
3. 癌细胞异质性癌细胞异质性是指肿瘤内部存在不同亚克隆的现象。
在靶向治疗中，某些亚克隆具有耐药突变，从而导致在治疗过程中出现耐药。
此外，亚克隆间的细胞竞争和发生突变的概率也是影响治疗效果的因素。
4. 肿瘤微环境肺癌微环境的改变也可能导致靶向药物的耐药。
例如，肿瘤微环境中的细胞因子和生长因子的变化可能使癌细胞对药物产生耐药。
此外，肺癌细胞与免疫细胞之间的相互作用也可能影响靶向药物的疗效。
三、克服靶向药物耐药的策略为了克服肺癌靶向治疗中出现的耐药问题，研究人员采取了一系列策略，包括：1. 多靶点抑制：通过同时抑制多个信号通路，以避免肿瘤细胞通过替代通路逃避靶向治疗的作用；2. 药物联合应用：将靶向药物与放疗、化疗或免疫治疗等其他治疗手段结合，以增强治疗效果；3. 新型靶向药物的开发：研究人员不断探索新的靶向药物，以应对现有药物的耐药问题；4. 基因编辑技术：利用CRISPR/Cas9等基因编辑技术，修复或改变肺癌细胞中的耐药突变，以恢复对靶向药物的敏感性。
非小细胞肺癌EGFR—TKI耐药预测生物标志物研究进展
ｌｎ ａｃｒ Ｎ Ｃ Ｃ 最具前景 的研究领域 。其 中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑 制剂 （ ｐ ｅ ｌ ｇｏ ｔ ｆｃ ｒ ｅｅｔ ｒｓ ｅ ｕ ｇｃｎｅ， Ｓ Ｌ ） ｅｉ ｒ ｒｗｈ ａｔ ｃｐｏ ｔ ｏｉ ｄ ｍａ ｏｒ ｒｙ ｎ ｋｎｓ ｈｂ ｏ， Ｇ Ｒ Ｔ Ｉ可延长患者无进展生存期并明显提高患者生活质量 ， ｉａｅｉ ｉｉ ｒ Ｅ Ｆ －Ｋ ） ｎ ｔ 然而耐药 已成为影响该类药物临床应用 的最 大障碍。因此对 Ｅ Ｆ －Ｋ 耐药机制 的研究 已成 为关注 的热点。现 已发现其耐 药可 能与受体 突变 、 Ｇ ＲＴ Ｉ 细胞 内信号 转导 相关蛋 白、 Ｇ Ｒ以外 的 Ｔ ＥＦ Ｋ受体介导 的通路活化等有关 。文 中就 Ｎ Ｃ Ｃ对 Ｅ Ｆ ．Ｋ 耐药机制 的最新研究进展进行综述 。 ＳＬ Ｇ ＲＴ Ｉ
Ｃ ｍ ａ ｄ 尸 ， ｕｈ ｕ３ ０２ ， ｕ ａ ， ｈｎ ） ｏ ｍ ｎ ， Ｊ Ｆ ｚｏ ５ ０５ Ｆｊ ｎ Ｃ ｉ ｉ ａ
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肺鳞状细胞癌的药物耐药机制
论文题目：肺鳞状细胞癌的药物耐药机制摘要：肺鳞状细胞癌是一种常见的肺癌亚型，其治疗面临着挑战，其中药物耐药是治疗失败的主要原因之一。
药物耐药机制的研究对于克服肺鳞状细胞癌的治疗障碍具有重要意义。
本文将综述肺鳞状细胞癌的药物耐药机制，包括靶向治疗药物和化疗药物的耐药机制，以期为临床治疗提供新的思路和方法。
引言：肺鳞状细胞癌是一种恶性肿瘤，治疗效果有限且预后较差。
药物耐药是导致治疗失败的重要原因之一，因此了解药物耐药机制对于改善患者的治疗效果具有重要意义。
1. 靶向治疗药物的耐药机制1.1 EGFR抑制剂耐药机制EGFR突变是肺鳞状细胞癌中常见的靶向治疗标靶，但患者常常会出现药物耐药。
耐药机制主要包括EGFR突变、MET扩增、KRAS突变、PIK3CA突变等。
1.2 ALK抑制剂耐药机制ALK融合基因是另一个常见的靶向治疗标靶，但在治疗过程中也会出现耐药现象。
耐药机制包括ALK二次突变、ALK基因扩增、激酶通路激活等。
1.3 免疫检查点抑制剂耐药机制免疫检查点抑制剂的使用在肺鳞状细胞癌治疗中取得了重要进展，但部分患者会出现耐药。
耐药机制主要包括PD-L1表达下调、T细胞功能抑制、免疫逃逸通路激活等。
2. 化疗药物的耐药机制2.1 细胞凋亡逃逸化疗药物通常通过诱导肿瘤细胞凋亡来发挥作用，但肺鳞状细胞癌患者常常会出现凋亡逃逸现象，使药物失效。
2.2 ABC转运蛋白过表达ABC转运蛋白是一类多药耐药蛋白，过表达会导致化疗药物从肿瘤细胞内部迅速排出，降低药物的疗效。
2.3 肿瘤微环境调节肺鳞状细胞癌的微环境中存在大量的肿瘤相关巨噬细胞、间充质细胞等，它们的存在会影响化疗药物的药效，导致耐药现象。
3. 其他耐药机制3.1 DNA修复能力增强肺鳞状细胞癌细胞中DNA修复能力增强，导致化疗药物对其产生的DNA损伤难以发挥作用。
3.2 肿瘤干细胞存在肿瘤干细胞具有高度耐药性，能够存活化疗和放疗的杀伤作用，是肺鳞状细胞癌耐药的一个重要机制。
非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药机制及应对策略研究进展
节 p21
-RAS 信号 传 导 通 路。NF
1通过增加鸟苷三磷酸降
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T790M 原 发 性 突 变 7 。 原 发 性 T790M 突 变 通 常 与
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道不良反应加大,而且总体生存率方面并没有显 着 改 善
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[
4]
奥希替尼 是 美 国 食 品 药 品 监 督 管 理 局 唯 一 批 准 的 第 三 代
EGFR 胞 内 酪 氨 酸 激 酶 被 EGFR-TKI
抑制后,其他酪氨酸 激 酶 受 体 形 成 异 源 二 聚 体, 代 偿 激 活
ap26113目前唯一一款egfr和alk双靶点靶向药克服azd9291耐药
ap26113目前唯一一款egfr和alk双靶点靶向药克服azd9291耐药（AP26113已经被FDA批准用于ALK靶点的克唑替尼耐药）AP26113真有可能成为一款高效的并且还是双靶点的肺癌靶向药，在此之前本博有介绍过有关AP26113的一些资料（详见：AP26113详细资料），当时还只是确定AP26113将会是继克唑替尼、色瑞替尼之后的又一款高效的ALK靶向药，并且能克服克唑替尼耐药，也就是第二代的ALK靶向药。
然而令人非常鼓舞的是AP26113在试验上又有新的并且是重大的发现，AP26113居然在EGFR靶点上效果也非常不错！那么说肺癌基因突变的两个大概率的靶点EGFR,ALK 都能通杀，这是目前唯一的一款可针对EGFR和ALK靶点的靶向药！另外最令人鼓舞的是AP26113在EGFR靶点领域AP26113能做到克服目前风头最健的奥希替尼（AZD9291）的耐药！要知道在此之前还未有发现能降服奥希替尼耐药的药物。
因此这一重大发现无疑是这一疾病领域的最领患者鼓舞的事件！今天主要说一下AP26113在EGFR靶点的成就。
肺癌的EGFR基因突变是肺腺癌中基因群体中概率最大一个靶点（特别是亚洲人），因此在这个靶点上医药公司投入最多，产品的相对应的药物也最多，比如常见的易瑞沙，特罗凯都是被称为一代，这些药物针对初次检测到的EGFR靶点突变的情况都非常有效，部分患者可用服用多年仍维持较好状况，但靶向药最终走向耐药，EGFR靶点耐药已发现由于T790M突变引起的概率非常大，大概占到60-70%，也就是说大概一半以后的服用易瑞沙、特罗凯的患者最终会由于T790M的突变而对一代靶向药产生抗药性，于是阿斯利康又针对T790M研发出奥希替尼(AZD9291),奥希替尼针对EGFR靶点T790M继发耐药效果显著。
但是服用奥希替尼最终仍然会产生抗药性，到目前为止奥希替尼耐药仍然无新药可用，在临床中摸索的针对奥希替尼耐药的药物之前有报道过一款叫EAI045的药物，但也只是停留在动物实验上，并无任何实质成果。
EGFR和ALK靶向治疗耐药后相关应对策略
EGFR和 ALK靶向治疗耐药后相关应对策略摘要：目前表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)酪氨酸激酶抑制剂和间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)抑制剂分别对EGFR敏感突变者和ALK敏感突变者在非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗上有明显的效果。
但随着治疗时间的延长，患者往往会出现获得性耐药。
针对获得性耐药情况的出现，再次选择合适的方案治疗尤为重要。
本文对EGFR抑制剂和ALK抑制剂获得性耐药产生的主要机制如靶点突变、靶外改变和组织学转化等进行简要概述，并综述近几年报道的治疗策略新进展。
关键词：非小细胞肺癌；靶向治疗；获得性耐药；EGFR抑制剂；ALK抑制剂肺癌是目前发病率和病死率最高的恶性肿瘤之一，其中有80%~85%为NSCLC。
大部分患者在诊断时已经发展为Ⅲ期或Ⅳ期，部分患者的癌组织已侵犯其他组织器官，失去手术根治的机会。
如果不接受治疗，患者的中位生存期(MST)仅有4-5个月，1年生存率不足10%。
尽管在化疗方面有巨大的进步，但使用化疗药物破环肿瘤细胞的同时，也对人体正常细胞有不良的影响。
即使用最有效的铂类化疗方案，患者的MST依旧不能超过10个月。
而随着分子靶向药物进入临床，NSCLC患者的MST、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)都有显著延长，明显改善患者的预后。
但随着治疗时间的延长，患者往往会出现获得性耐药。
本文结合最新的文献，对NSCLC靶向治疗、耐药机制和治疗策略进行综述。
1 NSCLC靶向药物1.1EGFR酪氨酸激酶抑制剂EGFR是能与受体酪氨酸激酶结合的细胞生长因子，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs)是通过与ATP竞争于酪氨酸激酶区域的结合，从而阻断EGFR信号通路，尤其是酪氨酸激酶结构域中具有体细胞突变的EGFR。
在EGFR的突变中有大部分发生在18-21号外显子。
EGFR-TKI耐药后的治疗策略研究进展
EGFR-TKI耐药后的治疗策略研究进展韩尚容;樊境朴;潘燕;李学军【摘要】EGFR-TKI用药一段时间后出现的耐药现象是目前临床治疗的难题.本综述列举了EGFR-TKI耐药机制并介绍了多HER通路抑制、EGFR与VEGFR双通路抑制、作用于T790M突变靶点、抑制C-MET、促进PTEN(抑制PI3K)的表达及下游信号途径以及多种新型药物的抗EGFR-TKI耐药作用.【期刊名称】《基础医学与临床》【年(卷),期】2014(034)001【总页数】4页(P117-120)【关键词】EGFR-TKI;耐药;治疗策略【作者】韩尚容;樊境朴;潘燕;李学军【作者单位】北京大学基础医学院药理学系,北京100191;北京大学基础医学院药理学系,北京100191;北京大学基础医学院药理学系,北京100191;北京大学基础医学院药理学系,北京100191【正文语种】中文【中图分类】R730.53表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)属于酪氨酸激酶(tyrosine kinase，TK)型受体，在许多上皮细胞源性肿瘤中均可检测到EGFR的过表达，抑制EGFR可抑制肿瘤的生长。
目前进入临床应用的EGFR-TKI主要有吉非替尼(genifitinib)和厄洛替尼(erlotinib)，这两种药物可以迅速抑制肿瘤生长。
然而有资料显示，由于获得性突变的产生，患者通常在使用小分子TKI一段时间后产生耐药[1]。
目前研究发现，TKI主要耐药机制有T790M突变、C-MET扩增、PTEN表达失活以及上皮间质化、K-RAS突变、非依赖于EGFR的血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor, VEGFR)通路血管生成、肿瘤微环境改变等。
几种高发性突变的具体耐药机制如下。
1.1 T790M突变与敏感性突变外显子19的缺失和外显子21上的点突变L858R不同，外显子20上发生的T790M突变阻止了TKI与EGFR酪氨酸激酶催化域中Mg-ATP竞争性结合，使得细胞对 TKIs的敏感性大大降低。
表皮生长因子受体抑制剂耐药研究进展
・８ｌ・ｄｏｉ：１０．３％９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－０９０４．２００９．０１．０２８表皮生长因子受体抑制剂耐药研究进展陈萍，李慧艳综述，侯梅△审校（四川大学华西医院肿瘤中心，成都６１００４１）【关键词】ＥＧＦＲ抑制剂；耐药【中图分类号】Ｒ７３０．５［文献标识码】Ａ［文章编号】１６７４－０９０＃（２００９）ｏｉ—００８１—０３ＥＧＦＲ（表皮生长因子受体）抑制剂现已在临床中广泛使用，不论是单用还是与化疗药物联合使用都表现出了较强的作用，延长了患者的生存时间，改善了患者的生存质量，但由于最终几乎所有的患者都会产生耐药，限制了其长期疗效。
因此，对其耐药机制的研究对于阐明耐药机理、克服耐药以及研发新的抗肿瘤药物都具有非常重要的意义。
ＥＧＦＲ抑制剂耐药的机制主要包括以下几个方面：酪氨酸受体高表达，下游效应蛋白活化；非依赖于ＥＧＦＲ的血管生成增加；下游区介质活化，信号途径激活以及ＥＧＦＲ激酶区域特异性继发突变。
现就ＥＧＦＲ抑制对ＥＦＧＲ抑制剂的获得性耐药与ＩＧＦ一１Ｒ受体增加有关【１Ｊ。
一项研究得出结论，使用ＥＦＧＲ抑制剂时，可以诱导ＥＧＦＲ：ＩＧＦ—ｌＲ异二聚体形成，ＩＧＦ－ＩＲ及其下游的信号调节物活化，细胞凋亡减少，导致肿瘤细胞对ＥＧＦＲ耐药，而抑制ＩＧＦ—ｌＲ受体表达可以预防或延缓对ＥＧＦＲ的耐药…２。
另一项研究用人转化生长因子．ａｃＤＮＡ（一种ＥＧＦＲ的配体）转染结肠癌细胞，结果显示转化生长因子．Ｏｔ的组成型表达以及它之后的ＥＧＦＲ激活，可导致下游的细胞分裂素活化蛋白激酶丢失及Ａｋｔ的激活，这又使得减少增殖、增加凋亡的异种移植物减少【３Ｊ。
剂耐药机制研究进展综述如下：１酪氨酸受体高表达，下游效应蛋白活化２非依赖于ＥＧＦＲ的血管生成增加细胞内存在许多转导增殖刺激的酪氨酸激酶（ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ，ＴＫ）受体，包括ＥＧＦＲ、胰岛素样生长因子ｌ受体（ＩＧＦ一１Ｒ：ｉｎｓｕｌｉｎ—ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ－Ｉｒｅｃｅｐｔｏｒ）、ＶＥＧＦＲ、血小板衍生生长因子受体（ＰＤＧ－ＦＲ）以及肝细胞生长因子受体（ｃ．ＭＥＴ）。
非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗研究进展
非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗研究进展一、本文概述非小细胞肺癌（NSCLC）是全球范围内发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤之一。
表皮生长因子受体（EGFR）是非小细胞肺癌中常见的异常表达基因之一，因此，针对EGFR的靶向治疗已成为非小细胞肺癌治疗的重要手段。
本文旨在全面综述非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗的研究进展，包括EGFR基因突变与表达的研究、EGFR抑制剂的研发与临床应用、EGFR靶向治疗的耐药机制以及联合治疗策略等方面的最新成果和进展。
通过本文的阐述，期望能够为非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗的深入研究与实践提供有益的参考和启示。
二、EGFR基因及其与NSCLC的关系EGFR，即表皮生长因子受体，是一种关键的跨膜蛋白酪氨酸激酶受体，主要参与细胞生长、增殖、分化和凋亡等过程。
在人体中，EGFR 基因位于第七号染色体上，其编码的EGFR蛋白广泛存在于上皮组织，尤其在肺、脑和乳腺等组织中表达最为丰富。
近年来，大量的研究表明，EGFR与NSCLC的发生和发展密切相关。
NSCLC细胞常常存在EGFR基因的突变或过度表达，这些变化导致EGFR蛋白的持续激活，从而引发细胞的无序增殖和肿瘤的形成。
EGFR突变最常见的是酪氨酸激酶域的突变，这些突变能够增加EGFR 的活性，使细胞对EGFR配体的反应增强，导致细胞增殖失控。
EGFR作为NSCLC的重要治疗靶点，其靶向药物的开发和应用已经成为NSCLC治疗领域的研究热点。
目前，针对EGFR的靶向药物主要包括酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和单克隆抗体两大类。
这些药物通过抑制EGFR的活性或阻断其与配体的结合，从而抑制肿瘤细胞的增殖和转移，提高NSCLC患者的生存质量和生存期。
然而，尽管EGFR靶向治疗在NSCLC治疗中取得了显著的成效，但仍存在一些问题。
如部分患者对EGFR靶向药物不敏感，部分患者在初始敏感后会出现耐药性等。
这些问题的存在提示我们，对EGFR 及其与NSCLC关系的深入研究，以及新的靶向药物的研发，仍然是NSCLC治疗领域的重要任务。
EGFR基因突变与肺癌EGFR—TKI获得性耐药的研究进展
酶抑 制剂 （ ｒｓ ｅｋｎｓ ｈｂｔｒ Ｔ Ｉ ｔ ｏｉ ｉａｅｉ ｉｉ ， Ｋ ）只 ｙ ｎ ｎ ｏ 对部 分 患者 有 效 ，且 经过 一 定 时 间的 治 疗后
出现疾病进展 ，即发生 了获得性耐药 ，这种 耐药 可能 与Ｅ Ｒ基 因的二次 突变 有关 ，因此 ＧＦ 了解 肺癌 分子靶 向药物 耐 药机制 ，探讨Ｅ Ｒ ＧＦ 基 因突变 与Ｅ Ｒ．ＫＩ 得性 耐药 关 系 ，有 助 ＧＦ Ｔ 获 于指 导 临床治疗 。现 将有 关Ｅ ＲＴ Ｉ ＧＦ —Ｋ 的获 得
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２２ ・ ４
Ｔｕ ｅ ｂ ｒ＆ Ｔｈ ｒＴｕ ｏ ，Ｓ ｐ ０ ｏ ｍຫໍສະໝຸດ ｒ ｅ ｔ２ ０８，Ｎ ｏ ３ ．
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综述 ・
Ｅ Ｒ 因突变与肺癌Ｅ Ｒ Ｔ Ｉ ＧＦ 基 ＧＦ — Ｋ获得性耐药的研 究进展
北 京胸 科 医 院 内科 郑 华 李宝兰 付
王敬萍
瑜
随 着肺 癌 分子 发 病机 制 的 研究 ，针 对这
（ ｅｘ ＱＣ ｈｌ ）含 有Ａ Ｐ Ｑ一 Ｂ一 酸基 团结 ｉ Ｔ的 和 磷 合位 点 。 当 ｏ 螺 旋 与ＡＴ 结 合 后 ，其构 象 Ｃ Ｐ
些机 制 的 靶 向治 疗 药物 逐 渐 进入 临 床 ，其 中 表 皮 生长 因子受 体 （ｐｄｒ ｌ ｒｗ ｈｆｃｏ ｅｉｅｍａ ｇｏ ｔ ａｔｒ ｒｃｐｏ ， Ｇ Ｒ）是 目前研 究最 多的肺癌 治疗 ｅｅ ｔｒ Ｅ Ｆ
性耐 药 的研 究进 展综述 如下 ：
在 所 有 酪 氨酸 激 酶 中 高度 保 守 ，改 变 此序 列 的组成 将影 响激酶 的活性 。
Ｅ Ｒ基 因 位 于７ 染 色 体 短 臂 ７ １ — ４ ＧＦ 号 ｐ ２ １ 区 ，由２ 个 外 显子 组 成 。其 酪 氨 酸激 酶 功 能 ８ 区 由外 显子 １ ．４ ８２ 编码 ，其 中外显子 １—０ ８２ 编码 Ｎ １ｂ ，外 显 子２ －４ 码Ｃ． ｂ ，突变 多位 ． ｅ ｏ １２ 编 １ ｅ ｏ 于Ｅ Ｒ—Ｋ区域 （８２ 外 显子 ）。 ＧＦ Ｔ １— １ ２ Ｅ Ｆ 基 因突 变 ＧＲ Ｅ Ｒ基 因突 变 影 响 着Ｅ Ｒ— ＫＩ 临 ＧＦ ＧＦ Ｔ 的 床疗 效， 目前 发 现 ＥＧＦ Ｒ基 因 突 变 大 多 数 位 于 外 显 子 １ — １ 分 为 ３ 类 型 ： ①外 显 子 ９２ 。 种 １ 碱 基 缺 失 ，主 要 是 第 ７ ６ ７ ２ 密 码 子 的 ９ ４ —５ 位 碱 基 缺 失 突 变 ，导 致 ＥＧＦ Ｒ蛋 白 中 氨 基 酸 序 列 丢 失 ，改 变 了 受 体 ＡＴ 结 合 囊 （ Ｐ Ｐ ＡＴ —
EGFR基因突变指导TKI的治疗策略进展
EGFR基因突变指导TKI的治疗策略进展EGFR基因突变是肺癌治疗中的重要指导因素之一、EGFR基因突变可以分为活化突变和非活化突变两类，其中最常见的活化突变是外显子18号之间的缺失突变（同时存在19和20号外显子的缺失突变），以及外显子21号内的点突变（如L858R）。
这些突变导致了EGFR活性的持续激活，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。
因此，EGFR基因突变可以作为EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的重要标志物。
对于EGFR基因突变阳性的患者，EGFR-TKI已成为一线治疗的首选。
目前，一线治疗选用第一代EGFR-TKI（如吉非替尼）或第三代EGFR-TKI （如奥西替尼）的选择取决于突变的具体类型。
最常见的突变类型是外显子19号和外显子21号的点突变，对第一代EGFR-TKI有良好的耐药性。
然而，对于外显子20号插入突变，第一代EGFR-TKI则可能无效，而第三代EGFR-TKI具有明显的活性。
然而，EGFR-TKI治疗对于患者的有效性是有限的，主要是由于耐药性的发展。
已经发现，EGFR-TKI使用过程中的获益总体上是短暂的，平均耐药时间约为10-14个月。
目前已知的耐药机制包括二次EGFR突变和激活其他信号通路等。
二次EGFR突变，如T790M，是导致EGFR-TKI抗药性的最常见机制。
这种突变通常导致第一代EGFR-TKI的失效，但对第三代EGFR-TKI仍然存在敏感性。
因此，在EGFR-TKI治疗失败后，应考虑进行T790M基因检测，并根据检测结果选择相应的治疗方案。
过去几年中，针对T790M耐药机制的治疗策略取得了重要进展。
一种方法是使用T790M靶向抑制剂，如奥西米替尼和莫法替尼。
这些药物能够抑制EGFR的活性，从而抑制肿瘤的生长。
另一种方法是使用第四代EGFR-TKI，如韦吉奥替尼，它不仅能抑制T790M突变的EGFR，还能抑制其他结构域的EGFR突变，从而提供更广泛的治疗选择。
EGFR_TKI耐药的分子机制及耐药后治疗策略_巩晓瑞
EGFR_TKI耐药的分子机制及耐药后治疗策略_巩晓瑞EGFR是表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor）的缩写，是一种重要的细胞膜相关的受体酪氨酸激酶。
EGFR与肿瘤发展和进展密切相关，在多种肿瘤中高表达或突变，成为肿瘤进展的驱动因子之一、EGFR抑制剂（EGFR-TKI）被广泛用于EGFR阳性的肿瘤的治疗，如非小细胞肺癌（NSCLC），结直肠癌等。
然而，EGFR-TKI耐药问题成为目前EGFR阳性肿瘤治疗的主要难题。
EGFR-TKI耐药的主要机制分为两种类型：一种是通过EGFR本身的变异导致抗药性，另一种是通过EGFR信号通路的激活引起抗药性。
第一种机制主要涉及EGFR-TKI结合位点EGFR第20位的突变（T790M），这种突变导致了EGFR-TKI与受体结合的亲和力降低，使得EGFR转向其他信号通路的激活。
第二种机制涉及到通过其他信号通路的激活，如HGF-c-Met轴与PI3K/AKT/mTOR信号通路的激活等。
针对EGFR-TKI耐药问题，有几种治疗策略可以考虑。
首先，目前已经研制出一些第三代EGFR抑制剂，可以有效抑制EGFR 的T790M变异，如奥西替尼（Osimertinib）。
这些新一代抑制剂可以继续抑制突变的EGFR，同时不影响野生型EGFR的活性，从而有效地治疗EGFR-TKI耐药的肿瘤。
其次，也可以通过联合治疗来克服EGFR-TKI耐药。
例如，将EGFR-TKI与c-Met抑制剂或PI3K/AKT/mTOR信号通路的抑制剂联合使用，可以有效地抑制借道信号通路的激活，从而阻断肿瘤的生长和进展。
另外，对于EGFR-TKI耐药后的肿瘤，还可以考虑使用免疫治疗来提高治疗效果。
最近的研究表明，通过抑制PD-1/PD-L1等减毒性治疗肿瘤免疫过程中的信号通路，可以增强机体免疫应答，从而提高治疗效果。
因此，将免疫治疗与EGFR-TKI联合使用可能有望提高EGFR-TKI耐药肿瘤的治疗效果。
ALK-TKIs耐药的研究进展
ALK-TKIs耐药的研究进展陈燕琼;周韶璋【摘要】间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂(anaplastic lymphoma tyrosine kinase inhibitors,ALK-TKIs)的问世改变了棘皮动物微管相关蛋白4-间变性淋巴瘤激酶(echinoderm microtubuleassociated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase,EML4-ALK)融合基因突变的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的治疗策略,使此类患者得到了明显的生存获益.然而,几乎所有酪氨酸激酶抑制剂治疗后一年内不可避免地出现耐药,制约临床效益发挥,本文就ALK-TKIs的常见耐药机制及耐药后的应对策略作一综述.【期刊名称】《中国癌症防治杂志》【年(卷),期】2017(009)004【总页数】5页(P329-333)【关键词】肺肿瘤;ALK-TKIs;EML4-ALK;耐药机制;非小细胞肺癌【作者】陈燕琼;周韶璋【作者单位】530021南宁广西医科大学附属肿瘤医院化疗科;530021南宁广西医科大学研究生院;530021南宁广西医科大学附属肿瘤医院化疗科【正文语种】中文【中图分类】R734.2肺癌是常见的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是最常见的类型，占肺癌的 80%～85%，突变基因 EGFR、ALK、ROS1、KRAS的发现及靶向制剂的应用使这类患者从有效性差、毒副反应大的化疗中解脱。
ALK基因阳性的NSCLC患者应用间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂（anaplastic lymphoma tyrosine inhibitors，ALK-TKIs）治疗较常规化疗可显著获益，临床研究证实，克唑替尼治疗的有效率＞70%，无进展生存期（progression-freesurvival，PFS）近11个月［1］。
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EGFR和ALK靶向治疗及其耐药机制的研究进展作者：李楠叶明翔张勇曹晶张信信常宁张艰来源：《中国医药导报》2016年第15期[摘要] 表皮生长因子受体（EGFR）是一种具有酪氨酸激酶活性的受体；棘皮类微管相关样蛋白-4-间变型淋巴瘤激酶（EML4-ALK）是EML4与ALK的融合基因，EGFR突变及EML4-ALK阳性都能促进肿瘤细胞增殖并抑制肿瘤细胞的凋亡。
研究发现，在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中有大量出现EGFR突变及EML4-ALK阳性，且当前对于该类患者EGFR和ALK抑制剂是首选治疗方式。
但此治疗方式易出现耐药而限制其作用效果，因此探寻其耐药机制及耐药后治疗的新策略显得尤为重要。
目前关于NSCLC耐药机制的研究已经逐步展开，并且逆转NSCLC患者获得性耐药的治疗策略也已有了初步的成效。
本综述旨在总结EGFR突变和ALK阳性的NSCLC患者获得性耐药机制的新进展和克服耐药的新策略。
[关键词] 非小细胞肺癌；获得性耐药；耐药机制；表皮生长因子受体[中图分类号] R734.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）05（c）-0059-05[Abstract] Epidermal growth factor receptor （EGFR） is a receptor with tyrosine kinase activity； echinoderm microtubule-associated protein like 4-anaplastic lymphoma kinase （EML4-ALK） is a fusion gene with EML4 and ALK， and they both play a vital role in promoting proliferation and inhibiting apoptosis in tumor cells. Research finds that in non-small cell lung cancer （NSCLC） patients， many have EGFR mutate and ALK-positive， and currently， EGFR and ALK inhibitor is the preferred treatment for this kind of patients. However， this treatment makes patients prone to drug resistance and limit its effect. Thus， it is really important to find the mechanisms and explore new strategies for drug resistance. At present， the research on the drug resistance mechanism of NSCLC has been gradually expanded， and the treatment strategy for reversal of NSCLC patients with acquired resistance has preliminary effects. This review tends to summarize advanced developments of acquired drug resistance in NSCLC， taking on EGFR mutation and rearrangement of ALK， and new strategies to overcome resistance.[Key words] Non-small cell lung cancer； Acquired resistance； Drug resistance mechanism；Epidermal growth factor receptor肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤，也是癌症引起死亡的首要原因。
非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）是肺癌中最为常见的一种类型，占全部肺癌患者的80%～90%[1]。
一般来说，肺癌的治疗效果并不理想。
有70%的患者在诊断时就已经发展为晚期肺癌，从而排除了手术切除的可能性，而在化疗方面尽管已经取得了巨大的进步，但是即使通过最有效的以铂类为基础的化疗方案，患者的中位生存期依旧不能超过10个月[2]。
在肺癌个体化治疗趋势的推动下，一批疗效确切、毒副作用轻微的分子靶向药物已进入临床，使得肺癌患者的无进展生存期（progress-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）显著延长，患者的生活质量得到明显改善。
以EGFR和EML4-ALK融合基因为靶点的药物是肺癌基础研究和临床应用领域的里程碑，具有良好的前景，尽管靶向药物在治疗效果和改善患者生活质量等方面表现出诸多优势，但值得注意的是NSCLC患者在使用靶向药物后发生了药物耐受，出现病情的进展和恶化。
继发性耐药后的治疗目前临床上仍然没有标准方案，因此，探索NSCLC耐药后治疗的新策略成为了重中之重。
1 非小细胞肺癌基因突变1.1 EGFR基因及其突变表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是具有酪氨酸激酶活性的受体（receptor tyrosine kinase，RTK），通过调节下游信号通路在恶性肿瘤的发生和发展中起着关键作用。
EGFR是一种跨膜糖蛋白，由胞外配体结合区、跨膜区和胞内区组成，胞内区又分为近膜亚区、酪氨酸激酶亚区和碳端亚区。
EGFR的胞外结构域结合它的配体如表皮生长因子（EGF）和转化生长因子-α（TGF-α），形成二聚体，在关键的酪氨酸残基域达到自动磷酸化。
随后，磷酸化的EGFR通过进一步激活一些下游的信号通路来促进肿瘤细胞的增殖，抑制肿瘤细胞的凋亡。
在NSCLC患者中已经确定有多种EGFR的突变，其中大部分发生在18～21号外显子，而在19号和21号外显子突变的检出率最高。
19号外显子突变通常表现为delE746-A750，21号外显子则表现出L858R点突变[3]。
NSCLC中EGFR突变有种族差异，10%～15%的患者为西方人群，而约50%为亚洲人[4]，其中，在亚裔、女性、非吸烟、腺癌中EGFR突变率高达70%～80%[5]。
因此，在NSCLC患者中检测EGFR基因状态具有重要的临床意义。
1.2 EML4-ALK融合基因2007年，日本学者Soda等[6]首次报道从1例62岁吸烟的男性肺腺癌患者肿瘤组织中扩增出一个由3926 bp组成的cDNA片段，编码一个由1059个氨基酸组成的蛋白质。
该蛋白的氨基端部分（残基1～496）被鉴定为棘皮类微管相关样蛋白-4（echinoderm microtubule-associated protein like 4，EML4）基因编码蛋白的一部分，EML4属于棘皮动物微管相关蛋白样蛋白家族，由N端Basic区、HELP区以及WD重复区三部分构成，而羧基端部分（残基497～1059）是间变型淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因编码蛋白的一部分[7]。
ALK属于胰岛素受体家族，由细胞外配体结合区、跨膜区及细胞内酪氨酸激酶区组成，ALK基因的异常会引起细胞增殖过度和凋亡下调。
这表明该cDNA片段是EML4和ALK的融合产物，可以导致异常酪氨酸激酶的表达。
EML4基因从染色体上断裂分离，裂解成不同长度的片段，插入位置相对保守的ALK基因20号外显子内，从而形成EML4-ALK融合基因。
目前，已经报道了14种EML4-ALK融合基因的亚型，均为不同的EML4外显子与ALK基因20号外显子融合而成。
NSCLC中EML4-ALK融合基因占3%～7%，主要发生于腺癌，EGFR、K-ras野生型，轻度吸烟或不吸烟的年轻患者[8]。
2 非小细胞肺癌的获得性耐药及治疗2.1 EGFR-TKIs的应用及其耐药近年来，在NSCLC中大量新型的以特定的分子通路为靶点的药物被研究出来，经证实，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）被认为是针对NSCLC最有效的治疗策略[9]。
第一代EGFR-TKIs如吉非替尼和厄洛替尼被用于可逆性的争夺ATP结合位点，阻断EGFR下游信号通路的活化，发挥其抗肿瘤作用。
然而，第一代EGFR-TKIs只取得了有限的临床效益，几乎所有患者在使用吉非替尼和厄洛替尼6～12个月后都不可避免的出现了肿瘤进展，这一现象被定义为“获得性耐药”[10]。
获得性耐药的几种机制已被发现，但仍然有50%无从解释。
此外，更好地了解机制仅仅是第一步，赢得对EGFR-TKI耐药的战斗才是关键性的下一步。
获得性耐药的机制为：①T790M突变等EGFR基因的二次突变，即EGFR基因的20号外显子在吉非替尼治疗的过程中出现了二次突变，第790位密码子发生了C-T的转换，由苏氨酸转换成甲硫氨酸[11]，导致EGFR-TK区域空间构象发生改变，EGFR-TKIs与EGFR-TK的亲和力减弱，即使在EGFR-TKIs存在的情况下仍然能激活EGFR，引起一系列的细胞信号通路反应，从而产生获得性耐药。
②MET原癌基因扩增。
原癌基因MET通过编码产生一种跨膜酪氨酸激酶即MET受体，被认为是引起NSCLC对吉非替尼或厄洛替尼产生获得性耐药的又一重要原因。
肝细胞生长因子作为MET受体的配体一旦与MET受体结合，将会促进MET酪氨酸激酶的磷酸化，随即引起下游信号通路的活化，从而产生获得性耐药[12]。
约22%的EGFR-TKIs获得性耐药的病例已被证明具有MET基因的扩增[13]。
③其他机制。
上皮间质转化、1型胰岛素生长因子受体、血管内皮生长因子、PTEN基因等也与EGFR-TKI获得性耐药有关。
2.2 ALK抑制剂的应用及其耐药克唑替尼是一种ATP竞争性的小分子酪氨酸激酶抑制剂，对ALK、MET、ROS1均有抑制作用[14]，它是临床上用于治疗具有ALK阳性晚期NSCLC的第一个药物，在欧洲和美国的NSCLC治疗指南中克唑替尼已经成为治疗ALK阳性肺癌的一个推荐标准[15]。
尽管克唑替尼对ALK重排表现出显著的抑制作用，但与应用于NSCLC的其他靶向治疗如EGFR-TKI相似，克唑替尼在治疗1年后不可避免地产生了获得性耐药。