门冬胰岛素

0.4
0.2 0 门冬胰岛素
5
0 门冬胰岛素 人胰岛素
人胰岛素
李延兵等. 中华医学杂志 2005;85(35): 2472-2476
门冬胰岛素、赖脯胰岛素和人胰岛素相比 —更少的低血糖事件
• 应用胰岛素泵治疗
14
30天中每个患者的平均低血糖事件
P = 0.034 P = 0.044
1型糖尿病患者 n=146例 t=16周
门冬胰岛素 --- “广谱”速效胰岛素类似 物
胰岛素发展的里程碑
• 1921 动物胰岛素
抗原性
• 1978 人胰岛素
更符合生理的胰岛素分泌模式
• 1996 胰岛素类似物
内容
胰岛素类似物的结构及安全性
门冬胰岛素适用于广泛的人群
在成人糖尿病患者中的应用
在妊娠糖尿病患者中的应用 在儿童和青少年中的应用 在老年糖尿病患者中的应用
HbA1C尽可能控制在6.0%以下
摘自ADA2007年版治疗推荐指南
糖尿病对妊娠的影响
胎儿的问题 先天畸形 巨大胎儿 流产、早产、宫内死亡和死产 新生儿低血糖 母亲的问题 先兆子痫 晚期并发症的进展 低血糖
糖尿病妊娠围产期胎婴儿死亡率
Liebl.A et al. Diabetologia 2006;49(Suppl.1):610
门冬胰岛素（餐时）+ 地特胰岛素（基础）， 可降低低血糖风险
60
所有低血糖事件
48.2
夜间低血糖事件
1型糖尿病患者 n=595 t=12周 门冬胰岛素+地特胰岛素 可溶性人胰岛素+NPH
*p=0.036 **p0.001
40
37.1
20 9.2
4.0
0
风险降低21%
*
风险降低55%
**
Hermansen et al. Diabetologia 2004;47:622-629
在胰岛素泵中应用门冬胰岛素治疗，更 好地控制血糖水平
*
血浆葡萄糖浓度（mmol/L）#
初诊2型糖尿病患者 n=59 t=2周 门冬胰岛素 人胰岛素
门冬胰岛素(餐时) + 地特胰岛素（基础）， 可有效降低HbA1c水平
0
HbБайду номын сангаас1c变化 (%)
8.28
8.61
-0.5
-1.0 -1.5 -2.0 7.05 入组前使用基 础胰岛素治疗*
2型糖尿病患者 n=537 t=26 周
6.92
初始应用胰 岛素治疗*
• 初始应用胰岛素治疗即入组前应用1种或2种口服药治疗而未应用胰岛素治疗； • 入组前使用基础胰岛素治疗即应用1种或2种口服药治疗且一天一次NPH或甘精胰岛素
BMI、肾功能、肝功能对门冬胰岛素的药 代动力学没有影响
不同BMI的药代动力学
ln（Cmax） ln（AUC0-1440） CL/F（L/min） 3.53 4.02 3.53 3.97 3.51 3.87 3.42 3.74 3.30 3.27 3.34 3.31 8.55 9.06 9.05 9.23 8.78 9.23 8.43 8.68 8.11 8.40 8.25 8.19 1.30 0.82 0.97 0.94 1.17 0.68 1.07 0.91 1.22 1.24 1.23 1.26
胰岛素抗体的产生及作用
• 在应用胰岛素的患者中可见胰岛素抗体的产生 • 胰岛素抗体能够增强或减弱胰岛素的药效学作用，
可导致不可预期的低血糖或高血糖
Raskin et al. Diabetes Care 2000;23:583-8
在与胰岛素抗体交叉反应方面 门冬胰岛素与人胰岛素相似
30
抗体结合率 (%)
n=29 t=7周
1.6 1.4
平均结晶程度评分
1.2 1.0 0.8
*p 0.05
0.6
0.4 0.2 0.0
*
*
泵池
导管
Bode et al. Diabetes Care 2001;24:69–72
门冬胰岛素与赖脯胰岛素相比，与导管 相关的不良反应更少
16
14 12 4 4
P<0.004 P0.001
P<0.005
严重程度 1: 2: 3: 4: 轻度 轻到中度 中度 重度
n=20 赖脯胰岛素 门冬胰岛素
患者数
10
8
6 4 2 1 1 3
4 3
3
4 2
P=0.188
P=0.375
2
2 1 1
2 1
4 3 2 1 2 1
4 3 1 3 2 1
烧灼痛
炎症
皮肤发红
硬结
导管堵塞
Adapted from Siegmund et al. Diabetes 2005; 54(Suppl 1): A105
Zib Iana et al. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2006;8:611-20.
胰岛素类似物的氨基酸位点
B28 B29 B30 Thr A1 gly Ile Val Glu Gln Cys Lys Pro Thr Phe Gly Arg Tyr Phe Glu A21 Gly
National Diabetes Data Group (NDDG ）国家糖尿病协作组
国内诊断标准（2007年）
• 符合下列标准之一，即可诊断GDM:
1. 2. 3.

2次或2次以上 FBG ≥ 5. 8 mmol/L
OGTT四项值中2 项达到或超过标准*； 50g GCT 1h 血糖 ≥ 11. 1 mmol/L, 以及FPG ≥ 5.8mmol/L
7 6 5 4 3 2 1 0 5.3 4.6
*
8.1 7.3
* P<0.05 • 起始门冬胰岛素（人胰岛素）剂量： 0.5 U/kg 体重 •基础输注量和餐前追加里各半 •血糖控制目标：FBG6.1 mmol/L PBG 8 mmol/L
空腹
# 以中位数表示
李延兵等. 中华医学杂志 2005;85(35): 2472-2476
GDM 诊断标准
NDDG 100克葡萄糖 (mmol/L) 空腹 服糖后1小时 服糖后2小时 服糖后3小时 5.8 10.6 9.2 8.1 ADA推荐（2008年） 100克 (mmol/L) 5.3 10 8.6 7.8 75克 (mmol/L) 5.3 10 8.6
*上述有两项或两项以上达标准可诊为GDM *任何一项达标准可诊GIGT
小 结
• 分子结构的改变并未影响门冬胰岛素的生物特性
门冬胰岛素 促有丝分裂效价 人胰岛素 免疫原性
• 肝、肾功能损害及体重变化没有影响门冬胰岛
素的药代动力学特点
内 容
胰岛素类似物的结构及安全性
门冬胰岛素适用于广泛的人群
在成人糖尿病患者中的应用
在妊娠糖尿病患者中的应用 在儿童和青少年中的应用 在老年糖尿病患者中的应用
12 10 8 6
人胰岛素 门冬胰岛素 赖脯胰岛素
*所有夜间低血糖事件
（血糖 <50 mg/dl）
P = 0.004 P = 0.19
4
2 0
所有低血糖
所有夜间低血糖*
Bode et al. Diabetes Care 2002; 25: 439–44
在胰岛素泵中应用，门冬胰岛素结晶更少
门冬胰岛素 n = 19 1型糖尿病 人胰岛素 n = 10
Ⅰ（n=3） Ⅱ （n=7） Ⅲ （n=6） Ⅳ （n=6）
不同肾功能的药代动力学
正常（n=6） 轻度（n=7） 中度（n=3） 重度（n=2）
不同肝功能的药代动力学
正常（n=6） 轻度（n=6） 中度（n=6） 重度（n=6）
Gregory Holmes et al. Br J Clin Pharmacol 2005;60(5):469-476
与IGF-1受体亲合力 （%） 与IGF-1R/IR 亲和力比率 促有丝分裂效价 (%)
人胰岛素 地特胰岛素 门冬胰岛素 赖脯胰岛素 甘精胰岛素
100 16 ± 1 81 ± 9 156 ± 16 641 ± 51
1 0.9 0.9 1.5 7.9
100 ~ 11 58 ± 22 66 ± 10 783 ± 13
Asn Cys
A8与A10位点参与
胰岛素的免疫原性
Cys Thr Ser
Ser Lie Ile Cys
Tyr Asn Glu Leu Gln Tyr Leu
B1 Phe Val Asn Gln His
Karsholm & Ludvigsen. Receptor 1995;5:1-8.
Leu
Cys
Cys Val Leu Tyr Leu Ala Glu Val Leu His Ser Gly
门冬胰岛素适用于广泛的人群
2006年
妊娠 糖尿病
(欧洲、美国)
1999年
2005年
儿童和 青少年
中国、欧洲、美国：2岁以上
成人1型、 2型糖尿病 （国内外）
2007年
老年患者 *
(欧洲)
老年糖尿病患者：65岁以上
内容
胰岛素类似物的结构及安全性
门冬胰岛素适用于广泛的人群
在成人糖尿病患者中的应用
在妊娠糖尿病患者中的应用 在儿童和青少年中的应用 在老年糖尿病患者中的应用
餐后
血糖达标时 ---门冬胰岛素需要量更少
每日平均餐前（时）胰岛素总剂量 (U/d) 1.2 1 平均胰岛素基础率 (U/h) 0.8 0.6 0.6 0.7 P=0.031 45 40 35 30 25 24 31 P=0.013 初诊2型糖尿病患者 n=59 t=2周
门冬胰岛素
人胰岛素
20
15 10
妊娠期糖耐量受损（GIGT）：OGTT各项中任何一项达到 或超过标准。
* OGTT的诊断标准参照美国ADA四项血糖值标准
妊娠合并糖尿病临床诊断与治疗推荐指南
中华医学会妇产科分会产科组 中华医学会围产科分会妊娠合并糖尿病协作组
妊娠期糖尿病或妊娠的糖尿病妇女 血糖控制要求（ADA）
• 空腹或餐前血糖 ≤ 5.3 mmol/L • 餐后1小时血糖 ≤ 7.8 mmol/L • 餐后2小时血糖 ≤ 6.7 mmol/L
餐后
与人胰岛素相比，门冬胰岛素可使血糖 更快达标
达到理想血糖控制所需的时间（天）*
7
6 P<0.001 门冬胰岛素 人胰岛素
初诊2型糖尿病患者 n=59 t=2周
5
4 3 2 1 0 2.0 1.0 2.0 P=0.002 6.0
空腹
*以中位数表示
李延兵等. 中华医学杂志 2005;85(35): 2472-2476
小 结
• 在成人糖尿病患者中应用门冬胰岛素 (MDI
或胰岛素泵) 强化治疗
更好的控制血糖水平
低血糖发生率更低
结晶方面、与导管相关的副 反应更少
内 容
胰岛素类似物的结构及安全性
门冬胰岛素适用于广泛的人群
在成人糖尿病患者中的应用
在妊娠糖尿病患者中的应用 在儿童和青少年中的应用 在老年糖尿病患者中的应用
B1 Phe Val Asn Gln His
Leu
Cys
Cys Val Leu Tyr Leu Ala Glu Val Leu His Ser Gly
Karsholm & Ludvigsen. Receptor 1995;5:1-8.
胰岛素的作用
胰岛素
超过生理的 胰岛素浓度
胰岛素类似物
?
IGF-1受体亲和力和促有丝分裂效应
Cys Thr Ser
Ser Ile Cys
Tyr Asn Glu Leu Gln Tyr Leu
B1 Phe Val Asn Gln His
Karsholm & Ludvigsen. Receptor 1995;5:1-8.
Leu
Cys
胰岛素类似物的化学结构
门冬胰岛素是Asp替代B28的Pro，使得其的分子间的聚合力降低 赖脯胰岛素——Pro和Lys相互换位而成 地特胰岛素去掉了B30的Thr，在B29连接了酰化的十四烷酸 甘精胰岛素B链末端增加2个Arg，A21位置Gly取代Asp
人胰岛素的氨基酸位点
B28 B29 B30 Thr A1 gly Ile Val Glu Gln Cys Lys Pro Thr Phe Gly Arg Tyr Phe Glu A21 Gly Cys Val Leu Tyr Leu Ala Glu Val Leu His Ser Gly
Asn Cys
B28 B29 B30 A1 Thr Arg
Asp Pro Lys
Thr
Phe Gly Arg Tyr Phe Glu A21 Gly Cys Asn
Gly
gly Arg IGF-1受体结合 Ile Val Glu Gln Cys Ser Cys Thr Ser Ile Cys
Tyr Asn Glu Leu Gln Tyr Leu
门冬胰岛素 可溶性人胰岛素 (0.15 U/kg) *NS
25
15
0 0 3 6 9 12
时间（月）
Raskin et al. Diabetes Care 2000;23:583-8 Lindholm A. et al. Diabetes Care 2002;25:876-882
800名T1DM患者一年