门冬胰岛素治疗妊娠合并糖尿病
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餐后2h 4.4-6.7mmol/L (80-120mg/dl)
夜间 4.4-6.7mmol/L (80-120mg/dl)
孕前1型或2型DM妊娠
餐前、睡前及夜间 3.3–5.5 mmol/L (60–99 mg/dl)
餐后血糖峰值 5.6 –7.2mmol/L (100 –129 mg/dl)
糖化血红蛋白≤ 6.0%
下一步治疗？
门冬胰岛素：被批准应用于妊娠合并糖尿病
申请内容 审批结论
本次补充申请所涉及的内容为：说明书中增加了 妊娠糖尿病期间使用本品的临床研究结果
建议批准增加妊娠期间使用本品的说明书修改的 补充申请
门冬胰岛素有效控制餐后血糖
餐后血糖增加值差值 (门冬胰岛素-人胰岛素) (mmol/l)
血糖变化 (mmol/l)
√
√
√
√
√
√
*SFDA现已更名为CFDA
1. 门冬胰岛素产品说明书. 2. 地特胰岛素产品说明书. 3. http://www.fda.gov/ 4. http://www.ema.europa.eu/ema/
门冬胰岛素+地特胰岛素 满足患者对餐时和基础胰岛素的双重需求
门冬胰岛素 起效时间：10-20分钟 最大浓度时间：1-3小时 作用持续时间：3-5小时
T1DM妊娠患者，n=310 162例妊娠早期纳入研究 148例妊娠前纳入研究
筛查
门冬胰岛素 +地特胰岛素 组 (n=79) 门冬胰岛素 + NPH组 (n=83)
孕8–12周 孕14周
孕24周
孕36周
生产 6周随访
产后6周
合格标准：
妊娠前随机化分组
优化血糖控制
妊娠
生产 6周随访
• 随机化前至少接受胰岛素治疗 12个月、计划怀孕或已经怀孕 8-12周的1型糖尿病患者
治疗
• 三餐前给予门冬胰岛素6U-6U-6U治疗，一周后调整血糖基本满意， 门冬胰岛素剂量为9U-6U-8U
• 七点血糖结果：
– 0点 5.4mmol/L – 早餐前4.9mmol/L，早餐后6.2mmol/L – 午餐前3.7mmol/L，午餐后5.9mmol/L – 晚餐前4.1mmol/L，晚餐后6.5mmol/L
门冬胰岛素治疗妊娠合并糖尿病
病例一： 门冬胰岛素治疗妊娠糖尿病患者
• 30岁，因“停经28+3周，发现血糖升高2周余” 入院。 • 患者于孕25周时行75g OGTT检查，FPG 4.95mmol/L，
1h血糖13.25mmol/L，2h血糖9.32mmol/L
• 既往无慢性病史，其母亲患有糖尿病
• 计划怀孕患者的HbA1c≤9.0% • 已怀孕患者的HbA1c≤8.0%
筛查
门冬胰岛素+地特胰岛素组 (n=73) 门冬胰岛素 + NPH组 (n=75)
最长52周（12个月）
0
12周 24周
36周 52周 孕14周 孕24周 孕36周 产后6周
妊娠前
妊娠期间
Mathiesen ER, et al. Diabetes Care. 2012; 35 (10) : 2012-7.
46
门冬胰岛素+ NPH
40
比例 (%)
30
27
20
20
10
2
1
0
小于胎龄儿 (SGA)
大于胎龄儿 (LGA)
早产
310例1型糖尿病妊娠患者，门冬胰岛素+ 地特胰岛素组152例；门冬胰岛素 + NPH组158例
Mathiesen. Presented at The 6th international symposium on Diabetes and Pregnancy, Salzburg March 2011.
该患者的诊断？
中国妊娠糖尿病诊断新标准——中国卫生部妊娠糖尿病诊断规范
首次孕期检查测FPG
FPG≥7.0mmol/L
其他孕妇
孕前即患有糖尿病
标准
75g OGTT试验
孕24-28周GDM筛查
资源缺乏地区 检查FPG
以下任意一点血糖异常：
FPG≥5.1mmol/L(92mg/dl) 1h血糖≥10.0mmol/L(180mg/dl) 2h血糖≥8.5mmol/L(153mg/dl)
整体
日间
夜间
310例1型糖尿病妊娠患者，门冬胰岛素+ 地特胰岛素组152例；门冬胰岛素 + NPH组158例
Mathiesen ER, et al. Diabetes Care. 2012;35 (10) : 2012-7.
门冬胰岛素+ 地特胰岛素有效改善胎儿结局
60Fra Baidu bibliotek
54
50
门冬胰岛素 + 地特胰岛素
门冬胰岛素+地特胰岛素 更多患者HbA1c≤6.0%，更好降低空腹血糖
P=0.28
P=0.012
门冬胰岛素+地特胰岛素 门冬胰岛素+NPH
P=0.017
HbA1c ≤6.0%的患者比例 (%) FPG (mmol/L)
孕24周
孕36周
310例1型糖尿病妊娠患者，门冬胰岛素+ 地特胰岛素组152例；门冬胰岛素 + NPH组158例
− 0点 6.2mmol/L， − 早餐前4.7mmol/L，早餐后9.3mmol/L， − 午餐前5.7mmol/L，午餐后11.6mmol/L， − 晚餐前5.3mmol/L，晚餐后10.2mmol/L
妊娠期间的血糖控制目标
GDM
空腹或餐前30分钟 3.3-5.3mmol/L (60-95mg/dl)
• 门诊继续根据血糖水平调整胰岛素用量
• 孕39+1周顺产一男婴，体重3300g，无新生儿并发症，随母出院
治疗体会
• 妊娠期血糖特点：餐后血糖高更为明显 • 门冬胰岛素：与妊娠期血糖特点相匹配，有效、安全 • 门冬胰岛素餐时注射，灵活方便
门冬胰岛素联合地特胰岛素治疗 糖尿病妊娠患者
• 34岁，因“停经30周，血糖升高加重2周余” 入院。 • 7年前曾诊断1型糖尿病，应用胰岛素，血糖控制尚可。孕前
避免低血糖
杨慧霞等. 妊娠合并糖尿病临床实践指南. 2013年第2版, 人民卫生出版社. P196-7
• 该患者主要以餐后血糖高为主： • 0点 6.2mmol/L， • 早餐前4.7mmol/L，早餐后9.3mmol/L， • 午餐前5.7mmol/L，午餐后11.6mmol/L， • 晚餐前5.3mol/L，晚餐后10.2mmol/L
地特胰岛素 作用持续时间：24小时
地特胰岛素
门冬胰岛素
1.门冬胰岛素产品说明书 2.地特胰岛素产品说明书
睡前一针地特胰岛素
门冬胰岛素+地特胰岛素 VS 门冬胰岛素 + NPH 治疗310例1型糖尿病妊娠患者的疗效和安全性
一项在17个国家79家研究中心进行的开放、随机、平行组研究
妊娠早期随机化分组
妊娠
HbA1c 7.7% • 根据血糖水平调整胰岛素用量，孕30周胰岛素量： 人胰岛
素R三餐前各28U皮下注射，人胰岛素N睡前24U （总量 108 U） • 血糖控制不满意， 餐后血糖10.2mmol/L，收入院
入院后七点血糖结果：
0点 8.8mmol/L， 早餐前7.3mmol/L，早餐后15.3mmol/L， 午餐前8.7mmol/L，午餐后6.8mmol/L， 晚餐前6.1mmol/L，晚餐后13.2mmol/L 该患者餐前、餐后血糖均高
下一步治疗调整？
地特胰岛素 —— 长效胰岛素类似物
十四碳脂肪酸侧链 (肉豆蔻酸)
Whittingham. Biochemistry. 1997;36:2826.
门冬胰岛素与地特胰岛素 均被CFDA和FDA批准用于妊娠糖尿病
国家/地区
中国CFDA* 美国FDA 欧盟EMA
门冬胰岛素
地特胰岛素
（速效胰岛素类似物） （长效胰岛素类似物）
餐后2h血糖达标所需时间 (天)
门冬胰岛素较人胰岛素更快达标
* 门冬胰岛素 vs 人胰岛素 P<0.05
门冬胰岛素 n＝77 人胰岛素 n＝77
*
* *
*
早餐后 午餐后
DM妊娠
晚餐后
李楠, 杨慧霞. 中华糖尿病杂志, 2011,3:384-8
早餐后 午餐后
晚餐后
GDM＋GIGT
门冬胰岛素较人胰岛素低血糖更少
90 87.3%
80
79.4%
80
70 75
60
50
70
40
65
30 60
20
12.1%
10
8.9%
4.3% 6.6%
55
0
50
成功分娩 夭折
先天畸形
P=0.028
门冬胰岛素 人胰岛素
72.8%
60.9%
1型糖尿病妊娠患者，N = 322 多国家、多中心、开放、随机、平行对照研究
Mathiesen E R, et al. Diabetes Care. 2007; 30 (4): 771-776 Lloyd A et al. Curr Med Res Opin. 2009; 25: 599–605
0 -0.25 -0.50 -0.75 -1.00
孕12周
-0.75
P= 0.003
孕36周
-0.40
P= 0.044
1型糖尿病妊娠患者，N = 322
门冬胰岛素 0
人胰岛素
-0.4
-0.54
-0.8 -1.2
-1.09
P =0.003
GDM，n=27 试验期间无重度低血糖发生
1. Mathiesen E R, et al. Diabetes Care. 2007; 30 (4): 771-776 2. Pettitt DJ, et al. Diabet Med. 2007; 24: 1129–1135
4.4-5.1mmol/L
符合上述条件之一 GDM诊断成立
2011版中国卫生部妊娠糖尿病诊断规范
≥5.1mmol/L
<4.4mmol/L 正常
诊断
该患者75g OGTT检查，FPG 4.95mmol/L，1h血糖 13.25mmol/L，2h血糖9.32mmol/L
诊断为妊娠糖尿病
治疗
• 饮食及生活方式指导 • 1周后复查，血糖仍高，收入院 • 入院后七点血糖结果：
门冬胰岛素 (n＝77) 人胰岛素 (n＝77)
低血糖发生例数 DM妊娠 GDM＋GIGT
1
2
8
11
* 门冬胰岛素 vs 人胰岛素 P<0.05
李楠, 杨慧霞. 中华糖尿病杂志, 2011,3:384-8
低血糖 发生率
3.9%*
24.7%
门冬胰岛素降低不良妊娠结局发生率
妊娠结局 (%) 足月产患者比例 (%)
Mathiesen ER, et al. Diabetes Care. 2012; 35 (10) : 2012-7.
重度低血糖发生率 (次/年)
门冬胰岛素+ 地特胰岛素低血糖发生率低
P=0.615
1.2 1.1
1.0 0.8
P=0.797
门冬胰岛素+地特胰岛素 门冬胰岛素+ NPH
P=NS
0.3 0.2
治疗
• 改为门冬胰岛素30U-28U-30U三餐前联合地特胰岛素24U睡前 注射，（总量112 U），4天后调整血糖基本满意
• 七点血糖结果：
– 0点 5.4mmol/L – 早餐前4.9mmol/L，早餐后6.2mmol/L – 午餐前3.7mmol/L，午餐后5.9mmol/L – 晚餐前4.1mmol/L，晚餐后6.5mmol/L
• 出院后门诊继续根据血糖水平调整胰岛素用量，最大量148 U
• 孕37周再次入院，38+1周行剖宫产娩一女婴，体重3700g， 无新生儿并发症，随母出院
治疗体会
• 孕前即有糖尿病的患者，妊娠期间血糖控制更为困难，胰岛素需要量 增加
• 对于人胰岛素R+NPH控制不好的患者，转换为门冬胰岛素+地特胰 岛素治疗可更好的控制血糖
夜间 4.4-6.7mmol/L (80-120mg/dl)
孕前1型或2型DM妊娠
餐前、睡前及夜间 3.3–5.5 mmol/L (60–99 mg/dl)
餐后血糖峰值 5.6 –7.2mmol/L (100 –129 mg/dl)
糖化血红蛋白≤ 6.0%
下一步治疗？
门冬胰岛素：被批准应用于妊娠合并糖尿病
申请内容 审批结论
本次补充申请所涉及的内容为：说明书中增加了 妊娠糖尿病期间使用本品的临床研究结果
建议批准增加妊娠期间使用本品的说明书修改的 补充申请
门冬胰岛素有效控制餐后血糖
餐后血糖增加值差值 (门冬胰岛素-人胰岛素) (mmol/l)
血糖变化 (mmol/l)
√
√
√
√
√
√
*SFDA现已更名为CFDA
1. 门冬胰岛素产品说明书. 2. 地特胰岛素产品说明书. 3. http://www.fda.gov/ 4. http://www.ema.europa.eu/ema/
门冬胰岛素+地特胰岛素 满足患者对餐时和基础胰岛素的双重需求
门冬胰岛素 起效时间：10-20分钟 最大浓度时间：1-3小时 作用持续时间：3-5小时
T1DM妊娠患者，n=310 162例妊娠早期纳入研究 148例妊娠前纳入研究
筛查
门冬胰岛素 +地特胰岛素 组 (n=79) 门冬胰岛素 + NPH组 (n=83)
孕8–12周 孕14周
孕24周
孕36周
生产 6周随访
产后6周
合格标准：
妊娠前随机化分组
优化血糖控制
妊娠
生产 6周随访
• 随机化前至少接受胰岛素治疗 12个月、计划怀孕或已经怀孕 8-12周的1型糖尿病患者
治疗
• 三餐前给予门冬胰岛素6U-6U-6U治疗，一周后调整血糖基本满意， 门冬胰岛素剂量为9U-6U-8U
• 七点血糖结果：
– 0点 5.4mmol/L – 早餐前4.9mmol/L，早餐后6.2mmol/L – 午餐前3.7mmol/L，午餐后5.9mmol/L – 晚餐前4.1mmol/L，晚餐后6.5mmol/L
门冬胰岛素治疗妊娠合并糖尿病
病例一： 门冬胰岛素治疗妊娠糖尿病患者
• 30岁，因“停经28+3周，发现血糖升高2周余” 入院。 • 患者于孕25周时行75g OGTT检查，FPG 4.95mmol/L，
1h血糖13.25mmol/L，2h血糖9.32mmol/L
• 既往无慢性病史，其母亲患有糖尿病
• 计划怀孕患者的HbA1c≤9.0% • 已怀孕患者的HbA1c≤8.0%
筛查
门冬胰岛素+地特胰岛素组 (n=73) 门冬胰岛素 + NPH组 (n=75)
最长52周（12个月）
0
12周 24周
36周 52周 孕14周 孕24周 孕36周 产后6周
妊娠前
妊娠期间
Mathiesen ER, et al. Diabetes Care. 2012; 35 (10) : 2012-7.
46
门冬胰岛素+ NPH
40
比例 (%)
30
27
20
20
10
2
1
0
小于胎龄儿 (SGA)
大于胎龄儿 (LGA)
早产
310例1型糖尿病妊娠患者，门冬胰岛素+ 地特胰岛素组152例；门冬胰岛素 + NPH组158例
Mathiesen. Presented at The 6th international symposium on Diabetes and Pregnancy, Salzburg March 2011.
该患者的诊断？
中国妊娠糖尿病诊断新标准——中国卫生部妊娠糖尿病诊断规范
首次孕期检查测FPG
FPG≥7.0mmol/L
其他孕妇
孕前即患有糖尿病
标准
75g OGTT试验
孕24-28周GDM筛查
资源缺乏地区 检查FPG
以下任意一点血糖异常：
FPG≥5.1mmol/L(92mg/dl) 1h血糖≥10.0mmol/L(180mg/dl) 2h血糖≥8.5mmol/L(153mg/dl)
整体
日间
夜间
310例1型糖尿病妊娠患者，门冬胰岛素+ 地特胰岛素组152例；门冬胰岛素 + NPH组158例
Mathiesen ER, et al. Diabetes Care. 2012;35 (10) : 2012-7.
门冬胰岛素+ 地特胰岛素有效改善胎儿结局
60Fra Baidu bibliotek
54
50
门冬胰岛素 + 地特胰岛素
门冬胰岛素+地特胰岛素 更多患者HbA1c≤6.0%，更好降低空腹血糖
P=0.28
P=0.012
门冬胰岛素+地特胰岛素 门冬胰岛素+NPH
P=0.017
HbA1c ≤6.0%的患者比例 (%) FPG (mmol/L)
孕24周
孕36周
310例1型糖尿病妊娠患者，门冬胰岛素+ 地特胰岛素组152例；门冬胰岛素 + NPH组158例
− 0点 6.2mmol/L， − 早餐前4.7mmol/L，早餐后9.3mmol/L， − 午餐前5.7mmol/L，午餐后11.6mmol/L， − 晚餐前5.3mmol/L，晚餐后10.2mmol/L
妊娠期间的血糖控制目标
GDM
空腹或餐前30分钟 3.3-5.3mmol/L (60-95mg/dl)
• 门诊继续根据血糖水平调整胰岛素用量
• 孕39+1周顺产一男婴，体重3300g，无新生儿并发症，随母出院
治疗体会
• 妊娠期血糖特点：餐后血糖高更为明显 • 门冬胰岛素：与妊娠期血糖特点相匹配，有效、安全 • 门冬胰岛素餐时注射，灵活方便
门冬胰岛素联合地特胰岛素治疗 糖尿病妊娠患者
• 34岁，因“停经30周，血糖升高加重2周余” 入院。 • 7年前曾诊断1型糖尿病，应用胰岛素，血糖控制尚可。孕前
避免低血糖
杨慧霞等. 妊娠合并糖尿病临床实践指南. 2013年第2版, 人民卫生出版社. P196-7
• 该患者主要以餐后血糖高为主： • 0点 6.2mmol/L， • 早餐前4.7mmol/L，早餐后9.3mmol/L， • 午餐前5.7mmol/L，午餐后11.6mmol/L， • 晚餐前5.3mol/L，晚餐后10.2mmol/L
地特胰岛素 作用持续时间：24小时
地特胰岛素
门冬胰岛素
1.门冬胰岛素产品说明书 2.地特胰岛素产品说明书
睡前一针地特胰岛素
门冬胰岛素+地特胰岛素 VS 门冬胰岛素 + NPH 治疗310例1型糖尿病妊娠患者的疗效和安全性
一项在17个国家79家研究中心进行的开放、随机、平行组研究
妊娠早期随机化分组
妊娠
HbA1c 7.7% • 根据血糖水平调整胰岛素用量，孕30周胰岛素量： 人胰岛
素R三餐前各28U皮下注射，人胰岛素N睡前24U （总量 108 U） • 血糖控制不满意， 餐后血糖10.2mmol/L，收入院
入院后七点血糖结果：
0点 8.8mmol/L， 早餐前7.3mmol/L，早餐后15.3mmol/L， 午餐前8.7mmol/L，午餐后6.8mmol/L， 晚餐前6.1mmol/L，晚餐后13.2mmol/L 该患者餐前、餐后血糖均高
下一步治疗调整？
地特胰岛素 —— 长效胰岛素类似物
十四碳脂肪酸侧链 (肉豆蔻酸)
Whittingham. Biochemistry. 1997;36:2826.
门冬胰岛素与地特胰岛素 均被CFDA和FDA批准用于妊娠糖尿病
国家/地区
中国CFDA* 美国FDA 欧盟EMA
门冬胰岛素
地特胰岛素
（速效胰岛素类似物） （长效胰岛素类似物）
餐后2h血糖达标所需时间 (天)
门冬胰岛素较人胰岛素更快达标
* 门冬胰岛素 vs 人胰岛素 P<0.05
门冬胰岛素 n＝77 人胰岛素 n＝77
*
* *
*
早餐后 午餐后
DM妊娠
晚餐后
李楠, 杨慧霞. 中华糖尿病杂志, 2011,3:384-8
早餐后 午餐后
晚餐后
GDM＋GIGT
门冬胰岛素较人胰岛素低血糖更少
90 87.3%
80
79.4%
80
70 75
60
50
70
40
65
30 60
20
12.1%
10
8.9%
4.3% 6.6%
55
0
50
成功分娩 夭折
先天畸形
P=0.028
门冬胰岛素 人胰岛素
72.8%
60.9%
1型糖尿病妊娠患者，N = 322 多国家、多中心、开放、随机、平行对照研究
Mathiesen E R, et al. Diabetes Care. 2007; 30 (4): 771-776 Lloyd A et al. Curr Med Res Opin. 2009; 25: 599–605
0 -0.25 -0.50 -0.75 -1.00
孕12周
-0.75
P= 0.003
孕36周
-0.40
P= 0.044
1型糖尿病妊娠患者，N = 322
门冬胰岛素 0
人胰岛素
-0.4
-0.54
-0.8 -1.2
-1.09
P =0.003
GDM，n=27 试验期间无重度低血糖发生
1. Mathiesen E R, et al. Diabetes Care. 2007; 30 (4): 771-776 2. Pettitt DJ, et al. Diabet Med. 2007; 24: 1129–1135
4.4-5.1mmol/L
符合上述条件之一 GDM诊断成立
2011版中国卫生部妊娠糖尿病诊断规范
≥5.1mmol/L
<4.4mmol/L 正常
诊断
该患者75g OGTT检查，FPG 4.95mmol/L，1h血糖 13.25mmol/L，2h血糖9.32mmol/L
诊断为妊娠糖尿病
治疗
• 饮食及生活方式指导 • 1周后复查，血糖仍高，收入院 • 入院后七点血糖结果：
门冬胰岛素 (n＝77) 人胰岛素 (n＝77)
低血糖发生例数 DM妊娠 GDM＋GIGT
1
2
8
11
* 门冬胰岛素 vs 人胰岛素 P<0.05
李楠, 杨慧霞. 中华糖尿病杂志, 2011,3:384-8
低血糖 发生率
3.9%*
24.7%
门冬胰岛素降低不良妊娠结局发生率
妊娠结局 (%) 足月产患者比例 (%)
Mathiesen ER, et al. Diabetes Care. 2012; 35 (10) : 2012-7.
重度低血糖发生率 (次/年)
门冬胰岛素+ 地特胰岛素低血糖发生率低
P=0.615
1.2 1.1
1.0 0.8
P=0.797
门冬胰岛素+地特胰岛素 门冬胰岛素+ NPH
P=NS
0.3 0.2
治疗
• 改为门冬胰岛素30U-28U-30U三餐前联合地特胰岛素24U睡前 注射，（总量112 U），4天后调整血糖基本满意
• 七点血糖结果：
– 0点 5.4mmol/L – 早餐前4.9mmol/L，早餐后6.2mmol/L – 午餐前3.7mmol/L，午餐后5.9mmol/L – 晚餐前4.1mmol/L，晚餐后6.5mmol/L
• 出院后门诊继续根据血糖水平调整胰岛素用量，最大量148 U
• 孕37周再次入院，38+1周行剖宫产娩一女婴，体重3700g， 无新生儿并发症，随母出院
治疗体会
• 孕前即有糖尿病的患者，妊娠期间血糖控制更为困难，胰岛素需要量 增加
• 对于人胰岛素R+NPH控制不好的患者，转换为门冬胰岛素+地特胰 岛素治疗可更好的控制血糖