妊娠合并糖尿病的药物治疗

特 别 关 注TEBIEGUANZHU

妊娠合并糖尿病包括妊娠前诊断糖尿病和怀孕后罹患糖尿病的患者，后者被称为妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, G D M)。G D M诊断标准尚未达成一致,目前基于HAPO(Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome)研究结果，国际妊娠合并糖尿病研究组(International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups, IADPSG)制定并推荐了新的GDM诊断标准，2010年ADA在糖尿病诊治规范中也提到该标准并计划将来和美国产科相关组织一起推行及采用该项标准。随着GDM诊断标准的降低，更多的孕妇将被诊断为GDM患者。合理控制孕期高血糖对母、儿的近远期影响十分重要。妊娠期高血糖对母、儿的影响程度取决于孕期母亲血糖的控制水平，大多数GDM患者可以单纯通过饮食控制即可达到满意控制血糖的目的，其余患者需加用药物治疗。妊娠前已患有糖尿病(Pre-gestational diabetes mellitus, PGDM)者多数都需要药物治疗才能使血糖控制在理想的范围。无论是GDM还是PGDM，若经饮食治疗1～2周后，仍不能满意控制其血糖则需加用药物治疗。长期以来,妊娠期常用控制血糖的药物为胰岛素，近年来关于口服降糖药在糖尿病孕妇中的应用也取得一定进展。

一、口服降糖药在GDM中的应用

1. 格列本脲(Glibenclamide/Glyburide，也称优降糖等),属于FDA妊娠期分类Cm类

格列本脲属于第二代磺酰脲类(Sulfonylureas)降糖药，该类药物与胰腺B细胞特异性受体结合，刺激胰岛素分泌。同时也可增加外周组织对胰岛素的敏感性。口服格列本脲2h后，母-胎或胎-母两方向之间药物平均转运率为0.26%。当母血清中药物浓度为50～150ng/ml时，胎儿脐带血中未检测到药物。由于99%的格列本脲以蛋白结合形式存在，因此，即使增加格列本脲浓度至治疗浓度的100倍时，胎盘转运率也未发生明显变化，这是因为。格列本脲既不代谢亦不被胎盘分解。另外，还存在格列本脲从胎盘负转运现象。因而，孕期使用格列本脲对胎儿较为安全,国外已经将该药用于饮食控制无效的GDM孕妇。

妊娠期用法:开始时每日服2.5mg，然后根据血糖情况逐渐增加，但每日最大量不超过15～20mg，出现疗效后逐渐减至维持量。一日量超过10mg时，应分早晚两次服用。由于该药较易引发低血糖反应，故应从小剂量开始使用。1型糖尿病患者，糖尿病酮症酸中毒、昏迷、感染以及白细胞减少患者禁用。该药有时引起腹胀、腹痛、厌食、恶心、呕吐等，可改饭后服用。

2. 二甲双胍(Metformin)，属于FDA妊娠期分类Bm类

妊娠合并糖尿病的药物治疗

北京大学第一医院妇产科 杨慧霞

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药品评价 2010年第7卷第5期

特 别 关 注TEBIEGUANZHU

该药作用的靶器官为肝脏及肌肉、脂肪组织，主要作用机制包括：①增加周围组织对胰岛素的敏感性,增加胰岛素介导的葡萄糖利用。②增加非胰岛素依赖的组织对葡萄糖的利用，如脑、血细胞、肾髓质、肠道、皮肤等。③抑制肝糖原异生作用，降低肝糖输出。二甲双胍为双胍类口服降血糖药，在血浆中不与血浆蛋白结合，该药可透过胎盘。

近年来研究显示，二甲双胍在孕前和孕早期应用不增加胎儿畸形的发生，也可用于GDM。由于二甲双胍不增加内源性胰岛素分泌，因而，孕期应用时母亲发生低血糖现象较少，胎儿也不会发生高胰岛素血症，极少发生乳酸中毒(发生率约为0.03‰)，但有肾功能不良者乳酸中毒明显增多。由于二甲双胍可自由通过胎盘，使用后短期内胎儿血、脐血及羊水中药物浓度与母血中类似，在成人二甲双胍主要经肾小管分泌排出体外，在胎儿是如何代谢目前尚不清楚，推测可能也是通过同样方式，这样就会有部分药物进入羊水中再次循环，因而用药后相对较长的时间胎儿体内血药浓度甚至较成人还高。尽管使用二甲双胍后胎儿血药浓度较高，但目前没有发现对胎儿有何副作用，包括致畸、胎儿酸碱平衡紊乱、新生儿缺氧等。至于是否有远期影响仍需要进一步随访。

哺乳期妇女服用该药时，进入乳汁的小剂量二甲双胍对婴儿无害。服用二甲双胍的哺乳期妇女(500mg，bid)，其平均乳汁与血清二甲双胍浓度比值为0.63(0.36～1.00)。乳儿摄入的二甲双胍量为母体的0.11%～1.08%。而且乳汁中的二甲双胍浓度在服用间期是平稳的。校正体重后,婴儿从乳汁中摄入二甲双胍的量少于母亲服药剂量的0.4%，远远低于哺乳期禁止应用药物的10%的界线，提示哺乳期应用是安全的。当糖尿病妇女哺乳期拒绝应用胰岛素治疗或存在明显的胰岛素抵抗时,在获得母亲的知情同意后，可以用于哺乳期血糖控制。虽然目前认为进入乳汁的二甲双胍量很低，但尚无确实证据证明二甲双胍对新生儿的远期安全性。应用二甲双胍治疗的哺乳期糖尿病妇女，最好在服药前哺乳并且避免服药后2～3h内哺乳，有研究者认为这样可以最大限度地减少婴儿摄入的二甲双胍量。

3. α-葡萄糖苷酶抑制剂(Alpha-glucosidase)，属于FDA妊娠期分类Bm类

该药物作用靶器官为肠道，在肠道内竞争性抑制α-葡萄糖苷酶，降低多糖及蔗糖分解成葡萄糖，使糖的吸收减缓和减少，具有降低餐后血糖，减少餐后高胰岛素血症效应。很少有低血糖发生，但胃肠道反应比较明显。目前常用药物有阿卡波糖(Acarbose,拜唐苹)。小样本研究报道阿卡波糖治疗GDM，除有胃肠道不适外，没有发生任何妊娠并发症，新生儿也没有异常情况发生。

4. 噻唑烷二酮类(Thiazolidinediones)：吡格列酮、罗格列酮属于F D A妊娠期分类C m，曲吡格列酮属于FDA妊娠期分类Bm类

该类药物作用靶器官为肝脏及肌肉、脂肪组织。这一类药物为胰岛素增敏剂，通过高选择性激动过氧化物酶小体生长因子活化受体-γ(PPAR-γ)调节与胰岛素抵抗相关因子的表达和释放，增加外周组织胰岛素敏感性。药物必须在胰岛素存在基础上发挥作用。Cataldo用罗格列酮治疗PCOS，受孕前用药5个月，妊娠4周停药，新生儿未发现异常。目前未见此类药物治疗GDM的效果及不良反应的报道。这类药物起作用需体内具备一定的胰腺B细胞功能，其最大的不良反应是肝毒性。目前常用药物为吡格列酮、罗格列酮，肝毒性较小。但使用期间仍需监测肝功能变化。有肝病者禁用。

5. 非磺酰类胰岛素促分泌剂(Meglitinides)

该类药物作用靶器官为胰腺。与磺酰脲类类似，药物发挥作用也要求患者具备一定的胰腺B细胞功能。药物起效快于磺酰脲类。目前常用药物有瑞格列奈等。目前缺乏孕期使用资料。

综上所述，虽然目前对妊娠期口服降糖药的研究很多，也有很多研究结果显示其安全性及有效性，但由于缺少大样本临床研究的证实，故建议只能对适合的特例患者在临床观察和监测下使用。口服降糖药的适应证及对胎儿的远期影响也有待进一步研究。

二、胰岛素在妊娠期的应用

胰岛素属于FDA妊娠期B类药物，是妊娠期首选

4药品评价 2010年第7卷第5期