马兜铃酸肾病研究进展

１９６４年．吴寒松首次报道由于服大剂量木通煎剂引起急 性肾衰竭。近年来．国外学者报道服用含广防己的减肥药造 成慢性进行性肾衰竭病例，组织学证实为急进性肾问质纤维 化．此肾损害被称为“中草药肾病”。研究表明，木通、广防己 等中草药的主要成分为马兜铃酸¨二１。近年，国内对马兜铃 酸肾病研究报道较多，因此学者建议把马兜铃属这一类中草 药引起“中草药肾病”改称“马兜铃酸。肾病”较为适合。马兜 铃属植物有３５０种，我国主要有关木通、广防己、汉中防己、 马兜铃、天仙藤、青木香、寻骨风、威灵仙、大风藤及细辛等。 ２发病机制
目前ＡＡＮ发病机制仍不十分清楚，急性ＡＡＮ常在短期 大剂量用药后发生，其病理表现为急性肾小管坏死（ａｃｕｔｅ ｔｕｂｕｌａｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ，ＡＴｅ）；慢性ＡＮＮ常在长期小剂量用药后发 生。其病理表现为寡细胞性肾间质纤维化，肾间质纤维化是 各种肾脏疾病进展到终末期肾衰竭的共同途径。此病病理 机制有多种观点和假说，近年来较多的研究支持细胞毒学说 及肾缺血假说。 ２．１ 细胞毒学说 （１）肾小管上皮细胞坏死或凋亡。黎磊
万方数据
为肾小管上皮细胞重度变性、坏死、崩解，部分肾小管仅残留 裸露基膜或断裂，肾间质水肿，偶见少量淋巴及单核细胞散 在浸润，肾小球无明显病变，小动脉内皮细胞肿胀。免疫荧 光阴性。电镜显示肾小管上皮细胞微绒毛脱落。线粒体肿胀 及线粒体嵴消失，部分细胞器崩解，基膜裸露，肾间质水肿， 肾小球基本正常。此病变多发生在短期（甚至１次）大量服 用ＡＡ中药后。ｌＩ缶床表现主要为少尿或非少尿性急性肾衰 竭（ＡＢＦ），可伴有肾性糖尿。还有肾外表现，如恶心、呕吐、 血小板减少、肝功能损害及神经系统异常（视听力障碍、震 颤）等。除上述表现外，部分患者有蛋白尿及低蛋白血症，其 病理检查光镜下肾小球系膜增生，电镜见脏层上皮细胞部分 融合，此患者很可能同时伴发肾小球病变。 ３．２慢性马兜铃酸肾病”ｏ钆弘刀。 慢性ＡＡＮ的主要病理 表现为分布不均的寡细胞性肾间质纤维化。光镜：肾间质呈 多灶或大片状纤维化，偶有少量散在或小灶状淋巴及单核细 胞浸润，肾小管呈多灶状或大片状萎缩或消失，肾小球无明 显病变或呈缺血性皱缩、硬化，小动脉管壁增厚，管腔狭窄， 管周毛细血管损害。免疫荧光阴性。电镜：肾间质病变区有 大量的胶原纤维，肾小管基膜增厚、分层，部分肾小球基膜缺 血性皱缩、硬化。此类患者多因持续或间断小剂量服用含 ＡＡ药物后出现症状，主要为慢性肾小管一问质。肾病表现。 尿检验呈肾性糖尿及轻度蛋白尿，低比重及低渗透压尿，肾 功能呈进行损害，但进展速度不一，部分患者进展快，０．５一 １年进入终末期肾衰竭。部分患者隐袭进展，ｌＯ年以上才进 入慢性。肾衰竭。常伴贫血及轻、中度高血压。Ｂ超常发现肾 脏缩小，肾实质厚度变薄较其他非ＡＡＮ慢性肾小管间质肾 病患者较早出现，且部分患者双肾大小可不对称（长径相差 ｌ ｃｍ以上）。当慢性ＡＡＮ患者若出现明显的均一红细胞血 尿，即应高度怀疑泌尿系癌症，而行相应检查。 ３．３ 肾小管功能障碍性马兜铃酸肾病［５。６’玩圳 此型ＡＡＮ 病理改变轻，主要为肾小管变性及萎缩。光镜：肾小管上皮 细胞变性；部分崩解脱落，部分萎缩和管腔扩张，肾间质无明 显病变，有时可见轻度水肿或轻度灶状纤维化，肾小球正常， 小动脉内皮细胞肿胀。免疫荧光阴性。电镜：肾小管刷状缘 部分脱落，上皮细胞线粒体肿胀，部分细胞器崩解及脱落，肾
［１１］Ｆａｎ ＪＭ，Ｎｇ ＹＹ，Ｈｉｌｌ ＰＡ，矗ａ／．Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ－Ｂ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｕｂｕｌａｒ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ—ｍｙｏｔｌｂｒｏｂｌａｓｔ ｕａｎｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ／ａ ｖｉｔｒｏ［Ｊ］．Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ。１９９９。５６（４）：１４５５—１４６７．
要机制之一。国内研究认为，从与某些生长因子、细胞因
［收稿日பைடு நூலகம்］２００７４）４４）６ ［作者单位］蚌埠医学院第二附属医院肾内科，安徽蚌埠２３３０４０ ［作者简介］纵晓英（１９７０一），女．主治医师．
子、原炎症因子（如ＭＣＰ—Ｉ）共同作用，可引起人类肾小管上 皮细胞（Ｈｋｃ）转分化为肌成纤维细胞，较大剂量的ＡＡ引起 Ｈｋｃ不断细胞凋亡和转分化均逐渐加重肾小管萎缩。促进肾 间质纤维化旧’“１。对慢性ＡＡＮ患者免疫组化检查，发现本 来不表达的理一平滑肌肌动蛋白（小ＳＭＡ）及波形蛋白的肾小 管上皮细胞。此时出现高表达，且ＴＧＦ．Ｂ１表达增强，定量分 析发现肾小管间质的ａ—ＳＭＡ及波形蛋白表达面积与胶原
石口３于１９９９年提出“马兜铃酸（从）”具有“胞质毒”的特
性，长期滞留于细胞内，可以直接损害肾小管上皮细胞，特别 是近端小管上皮细胞。体内、外实验研究及临床研究均表
明，ＡＡ尤其短期内大剂量的从可引起小管上皮细胞凋亡
和坏死．出现急性ＡＡＮ，中小剂量的ＡＡ可使细胞变性及萎 缩，发生慢性肾间质纤维化，逐渐出现瘢痕形成和问质纤维 化”…１及肾小管功能障碍型ＡＡＮ，且电镜观察到ＡＡ对肾小 管上皮细胞超微细胞影响主要为核变异∞Ｊ。（２）肾小管上皮 细胞转分化为肌成纤维细胞。近年研究发现，肾小管上皮细 胞在特定条件下可转变为肌成纤维细胞（ｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａａｔ），此 现象称为肾小管上皮细胞一肌成纤维细胞转分化 （ＴＥＭＴ）Ｌｉｔ］，且此转分化可能与转化生长因子Ｂｌ（ＴＧＦ．Ｂ１） 有关¨≈０１，不少学者认为此转分化是导致肾间质纤维化的重
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【文章编号】１０００－２２００（２００９）０１－００８３－０３
马兜铃酸肾病研究进展
·综 述·
纵晓英
［关键词］肾疾病；药物／中毒；马兜铃酸；综述 【中国图书资料分类法分类号］Ｒ ６９２：Ｒ ５９５．４
［文献标识码］Ａ
马兜铃酸肾病（ａｒｉｓｔｏｌｏｃｈｉｃ ａｃｉｄ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ。ＡＡＮ）是近 年发现的含有马兜铃酸的中草药引起的药物性肾脏损害疾 病。主要是指马兜铃酸引起的急性、慢性肾小管一间质病 变，致急性、慢性肾衰竭和肾小管酸中毒。本文结合近年来 的文献报道，就疾病的命名、发病机制、临床病理表现及治疗 作一综述。 ｌ马兜铃酸肾病的命名
ｌ、Ⅲ面积高度相关，此结果说明了从能刺激肾小管上皮
细胞可转分化为肌成纤维细胞参与肾间质纤维化，并推测此 转分化很可能与其自身高表达ＴＧＦ．１３１相关¨“。陈文等¨刨
认为，小剂量从反复作用于肾小管上皮细胞，也可激活该
细胞，甚至致其转分化，活化的肾小管上皮细胞可释放ＴＧＦ·
Ｂｌ等因子。通过细胞间“串话”（ｅＦ鸣ｓ ｔａｌｋｉｎｇ），作用于肾问质 成纤维细胞，激活后者合成及分泌大量细胞外基质，致使肾 间质纤维化。 ２．２缺血性肾损伤假说近年来有学者报道¨７Ｊ，肾间质微 血管病变，即肾小管周围毛细血管（ＰＴｃ）丢失造成的肾小管 间质缺氧性损伤是进展性肾间质纤维化的重要原因之一，临 床研究发现，关木通致ＡＴＮ存在原发性肾间质微血管损伤， 肾小管上皮血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）低表达可能参与损伤 过程，此微血管病变可能是肾小管中毒性损伤后修复不良及 病变慢性化进展的原因之一，此研究结果提示，ＡＡ对肾小球 毛细血管可能并无直接损伤，由于ＡＡＮ病变，慢性化时肾问 质的纤维化组织可挤压周围血管或合并高血压而导致继发 性血管损伤，并推测ＡＡＮ临床病理观察到的肾小动脉及肾 小球缺血性改变，可能主要与ＡＡＮ的慢性纤维化有关¨“。 孔东等¨钊近期动物实验研究亦显示，管周毛细血管损害引 起的缺血缺氧可能是慢性ＡＡＮ大鼠发生严重肾间质纤维化 的始动原因。 ２．３马兜铃酸一ＤＮＡ加成物（ＤＮＡ－ａｄｕｕｃｔｓ）致病假说国外 研究发现，在“中草药肾病”患者的肾标本中测到马兜铃酸的 ＤＮＡ加成物，此种ＤＮＡ加成物可持久的影响细胞功能，促进
疗ｌ一２个月后病情好转或稳定，肾活检发现肾小管萎缩程
度有减轻，并有节段性上皮细胞再生。但因病例数少，糖皮
质激素治疗的适应证及具体用药方案，目前尚无定论。 ４．２中西医结合免疫调节治疗 薄守波等＂副用虫草制剂
加泼尼松治疗１４例慢性从Ｎ取得延缓肾衰竭进展的效果。
王会玲等。２９Ｊ报道用甘草酸及肾十方治疗慢性ＡＡＮ ２６例，取
肾间质纤维化；并发现从－ＤＮＡ加成物对泌尿系有致癌作 用，其致癌作用可能通过从·ＤＮＡ加成物诱导ｐ５３基因突 变，导致原癌基因Ｈａ．瑚激活而诱发肿瘤旧盈１。国内近年临床 研究发现，从及其代谢产物具有致癌性及肾脏损害忸驯。
２．４免疫反应假说有报道ⅢＪ，ＡＡＮ患者应用糖皮质激素 治疗获一定疗效，推测可能与免疫机制有关，但患者的肾间 质细胞浸润不明显，又很难支持这一说法，免疫机制是否参 与尚无确凿证据，但有学者认为即使是细胞浸润的纤维化阶段， 依然存在炎症过程（微炎症），此可能是激素治疗有效的缘故。 ３临床及病理表现 ３．１ 急性马兜铃肾病＂’１６’圳 急性ＡＡＮ的光镜下病理表现
［８】万晨旭。张金元．药典法定剂量、不同剂量的关木通对鼠肾间 质的影响［Ｊ］．临床肾脏病杂志，２００６，６（４）：１７４—１７６．
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［１０］王会玲．张金元。周巍，等．马兜铃酸致肾小管细胞损害及释 放内皮素与血管紧张素的实验研究［Ｊ］．中国中西医结合肾 病杂志。２００４，５（９）：５０１—５０３．
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［６］ 苏震，徐少伟，郑法雷，等．马兜铃酸对人肾小管上皮细胞转 分化和凋亡作用的体外实验研究【Ｊ］．中华预防医学杂志， ２００２。３６（５）：３０１—３０４．
［７］ 张晓明，郑法雷，李艳，等．马兜铃酸致大鼠慢性肾小管一问 质损伤的初步研究［Ｊ］．中国中西医结合肾病杂志，２００１，２ （１）：６—９．
小球基本正常。此型患者常于间断小剂量服含从药物后
数月出现症状，主要表现为肾小管酸中毒和（或）范科尼综合 征，同时伴肾小管浓缩功能障碍，而血清肌酐及尿素氮基本 正常。
上述三型ＡＡＮ的表现可有一定重叠，如少数急性或慢 性ＡＡＮ患者可伴随出现肾小管酸中毒；另外，此三型ＡＡＮ 间也存在一定转换，最常见者为重症急性ＡＡＮ向慢性转换。 ４治疗