药物合成反应-第二章烃化反应

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药物合成反应-3烃化反应

《药物合成反应》
第二章烃化反应
（Hydrocarbylation Reaction，Alkylation）
一、概念
《药物合成反应》
用烃基取代有机物分子中的氢原子，包括某些官能团或碳架上的氢原子，均称为烃化反应。
引入的烃基包括：饱和的、不饱和的烃基脂肪的、芳香的烃基含有各种取代基的烃基举例 NaOH
O CH2OCOC17H33
O
O
/KOH /H2 O
CH2OCOC17H33 O(CH2CH2O)p H
HO OH
OH (75.5%)
H(OCH2CH2)mO (13 )
（m、n、p均约为20）
O(CH2CH2O)nH
四、烯烃为烃化剂
《药物合成反应》
醇可与烯烃双键进行加成反应生成醚，也可理解为烯对醇的O-烃化。但对烯烃双键旁没有吸电子基团存在时，反应不易进行。只有当双键的α-位有羰基、氰基、酯基、羧基等存在时，才较易发生烃化反应。例如醇在碱存在下对丙烯腈的加成反应。
HOOC NH
HX
CuSO4/NaOH,pH5~6
F3C NH2
HOOC Cl
Cu/无水K2CO3 HCl
F3C
HOOC NH
pH4
二、酯类为烃化剂
《药物合成反应》
1．硫酸酯为烃化剂
OH COOCH3 S O NH O
(CH3)2SO4/NaOH 25 ,10h
OH COOCH3 S O N CH3 O
ห้องสมุดไป่ตู้
七、溶剂对烃化位置有较大影响：
《药物合成反应》
酚类在DMSO、DMF、醚类、醇类中烃化时，主要得酚醚(O-烃化产物)，而在水、酚或三氟乙醇中烃化时，则主要得到C-烃化产物。

ky-2-烃化反应

CH3CHCOOH NH3(70mol) CH3CHCOOH Br NH2

烃化反应中还可加入氯化铵、硝酸铵、乙酸铵等铵盐，因增加了铵离子，使氨浓度增高，有利于反应。
O2N NO2 Cl NH3 /AcONH4 170 ,6h NO2 O2N NH2
2） Gabriel反应 :是合成纯伯胺的好方法。
影响因素 b RX的影响
CH3 CH3 C ONa + CH3CH2CH2Br CH3 CH3
CH3 C OCH2CH2CH3 CH3
不用CH3CH2CH2ONa 与 (CH2)3CBr反应
Cl EtOH / NaOH OEt 卤原子位于NO2的对位或邻位活性较大，可在碱性条件下发生烃化反应 NO2

2）还原烃化（芳香醛效果好）
当芳香醛与氨的摩尔比为2：1时，以兰尼镍为还原剂主要得仲胺。例：
3 叔胺的制备
1）仲胺与卤代烃作用
NH + n-BuBr
2
Li
2
N-Bu-n + LiBr
2）仲胺+1mol醛或酮还原烃化伯胺+2mol醛或酮还原烃化
二、芳胺的N-烃化
1、卤代烃为烃化剂苯胺与RX反应生成仲胺，进一步反应得叔胺。
这类反应实用价值较大，如抗疟疾药阿的平
H2N COOC2H5 n-C4H9Br / Na2CO3 回流，10h n-C4H9HN COOC2H5 丁卡因中间体
局麻药丁卡因中间体的合成。
利用阻断基：用三氟甲磺酸酐酰化伯胺，然后烃化，还原可得仲胺。用亚磷酸二酯与伯胺反应，对氮封锁，只剩一个活泼氢，再烃化，水解得仲胺。
消旋体
B:
CH OH + C2H5 Br CH3

第二章烃化反应

6
苄基卤化物，烯丙基卤化物活性较大，只要在较弱的碱碳酸钾催化下与酚反应即得苄醚或烯丙醚：
OH
K CO , KI 2 3 K K CO CO ,, KI KI K CO , KI 2 2 3 3 2 3 + ClCH CH=CH + 2CH=CH 2 2CH=CH + ClCH ClCH 2 Me CO 2 2 2 Me2CO Me Me CO CO 2 2 2 OH OH OH OH
NO 22 NO NO 2
OH OH OH OH
NO2
NO2
OCH3 OCH3OH OCH 3 OH NaOH OH NaOH NaOH
OCH3 OCH3ONa OCH 3 ONa ClCH2CHOHCH2OH ONa ClCH2CHOHCH CHOHCH2OH OH ClCH
2 2
OCH3 OCH OCH3 OCH2CHCH2OH 3 OCH 2OH OCH22CHCH CHCH OH 2OH OH OH 6 6
伯卤代烃：SN2机理苄卤和烯丙卤：SN1或SN2的反应活性都很高；不同卤素对反应活性有影响： R-I > R-Br > R-Cl。亲核试剂对反应活性有影响，强亲核试剂对SN2反应有利，但强碱对于易按SN1机理反应的叔卤烷影响不大，却可引起它发生消除反应生成烯烃。
叔卤代烃作烷基化试剂：会发生消除反应，得不到相应的醚；要合成叔烷基混合醚时，需用叔醇与相应的卤代烷进行反应；
OH + + R'X R-OH R'X
OH OH
R-O-R' R-O-R'
该反应为亲核取代反应（SN）根据烃基的结构，可按SN1或SN2机理进行。

药物合成反应-第二章烃化反应

42
2. 硫酸二甲酯为烃化剂 (1) 反应通式
OH B R' R' O
+
HB
O
+
OMe Me2SO4 R'
R'
甲基化反应
43
(2) 反应机理 —— 亲核取代反应
O
+
δ+ Me
δO SO2 O
OMe
+
MeSO4
R
Me
R
44
(3)应用特点硫酸二甲酯与酚反应可在碱性水溶液中或无水条件下直接加热进行，两个甲基只有一个参加反应。降压药物甲基多巴的中间体用硫酸二甲酯进行甲基化：
（2）N原子的亲核取代反应
NH3
RX+NH3
H3N
C
X
RNH3X
RNH2+NH4X
NH3
RX+RNH2
R2NH2X
NH3
R2NH+NH4X
RX+R2NH
R3NHX
R3N+NH4X
RX+R3N
R4NX
胺基比羟基更容易进行烃化反应反应按SN2历程
脂肪胺比芳香胺更易发生烃化反应
15
2. 碳负离子的亲核取代反应
R-CH-CH2
烯烃按SN2历程只有烯烃双键连有吸电子基时，才能发生反应
O C -CN -COOR' -COOH
13
② 酚的O-烃化反应
OH OH R'
O + R'
O + R'
OR + L R'
H2O
δ R
+

药物合成反应第二章烃化反应

OH
R-CH-CH2
O
R-CH-CH
O
OR'
RCHCH2OR'
O
R'O
S N2
双分子亲核取代，开环单一，立体位阻原因为主，反应发生在取代较少的碳原子上
一醇的O-烃化 3 环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）

第一节氧原子上的烃化反应
实例
H2SO4 ref 5h PHCHCH2OCH3
OH
2 2 2 2
X
从 X的背面进攻
伯卤代烷RCH2X按SN2历程
随着与X相连的C的取代基数目的增加越趋向SN1

第一节氧原子上的烃化反应
一醇的O-烃化
1 卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚

影响因素 a RX的影响
i）当R相同C-X极化度
活性
（∵卤素的电负性）
活性：RI>RBr>RCl>RF
第一节氧原子上的烃化反应
一醇的O-烃化
2 磺酸酯类为烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基
(C2H5)2SO4,
S O O
(CH3)2SO4 ,
R O R O
SO3R ,
O S O
H3C
SO3R 很好的离去基团
R O
： TsO
制备方法: 1 2CH3OH+H2SO4 SO2Cl 2 CH3 + CH3OH

分类

1）按形成键的形式分类
产物
被烃化物+烃化剂
C-OH（醇或酚羟基）变为-OR醚，建立O－C
C-NH2 (NH3) 变为伯、仲、叔胺， C-C 建立N－C 建立C－C 建立S－C

第二章烃化反应

2.芳磺酸酯类为烃化剂
应用范围广，常用于引入分子量较大的烃基
(CH3)2SO4 ,
R O R O S
(C2H5)2SO4,
O O
SO3R ,
OH 3CSO3R来自很好的离去基团R O S
O
： TsO
制备方法: 1 2CH3OH+H2SO4 SO2Cl 2 CH3 + CH3OH
(CH3)2SO4+2H2O SO3CH3

大多数的烃化反应是通过亲核取代反应完
成的。根据亲核试剂结构的不同，可分为
杂原子的亲核取代反应和碳负离子的亲核
取代反应。
烃化反应的类型

单分子的SN1亲核取代反应；双分子的SN2亲核取代反应；
带负电荷或未共用电子对的氧、氮、碳原子向
烃化剂带正电荷的碳原子做亲核进攻；

催化剂存在下，芳环上引入烃基的亲电性取代反应及芳环自由基进攻的取代反应机理。
NaOH
+ NaCl + H2O CH3
例如：鲨肝醇的合成：促进白细胞增生药
以甘油为原料，异亚丙基保护两个羟基后；
用对甲苯磺酸十八烷酯对未保护的羟基进行
O-烃化反应；
再脱去异亚丙基保护基，可得鲨肝醇。
3. 环氧乙烷类作烃化剂
非常活泼，开环是环氧乙烷的主要反应。
环氧乙烷可作为烃化剂与醇反应，在氧原子上
②

酚的O-烃化反应由于酚的酸性比醇强，所以反应更容易进行，需要的碱相对醇的反应也较弱。反应通常是通过SN2机理完成
2.碳负离子的亲核取代反应

碳负离子带有负电荷，具有很强的碱性
和亲核能力，可以和卤代烃等烃化试剂
发生取代反应，延长碳链。

药物合成反应(全)

Fe , HCl H2N
20%NaOH COOCH2CH2N(C2H5)2 . HCl
H2N
浓盐酸
COOCH2CH2N(C2H5)2
H2N
COOCH2CH2N(C2H5)2 . HCl
二氢吡啶钙离子拮抗剂的合成
➢ 具有很强的扩血管作用，适用于冠脉痉挛、高血压、心肌梗死等症。
➢ 本品化学名为1,4-二氢-2,6-二甲基-4-2-硝基苯基)-吡
Cl
O COOH HN NH
N
HN
C2H5
NO2 Fe , HCl
O
F
COOC2H5
Cl
N
C2H5
O
F
COOH
N
N
C2H5
合成路线 2 如下
O
F
C O OC2H5 (AcO)3B
F
Cl
N
Cl
C 2H 5
AcO OAc
B
OO
O HN
药物合成反应
药物合成反应教学内容
绪论第1章卤化反应第2章烃化反应第3章缩合反应第4章氧化反应第5章还原反应第6章重排反应第7章官能团保护反应第8章药物合成反应路线设计
Chapter 1 概论
❖ 什么是化学药物？
➢ 预防、治疗、缓解、诊断疾病及调节肌体功能的化学物质。 ➢ 分天然和合成两大类。Natural and synthetic
啶-3,5-二羧酸二乙酯
NO2
➢ 化学结构式为：
CH 3CH 2OOC
COOCH 2CH 3
H 3C
N H
CH3
合成路线如下
CHO
KNO3 H2SO4
NO2

药物合成反应(全) PPT

H2N
COOCH2CH2N(C2H5)2 . HCl
二氢吡啶钙离子拮抗剂的合成
➢ 具有很强的扩血管作用，适用于冠脉痉挛、高血压、心肌梗死等症。
➢ 本品化学名为1,4-二氢-2,6-二甲基-4-2-硝基苯基)-吡
啶-3,5-二羧酸二乙酯
NO2
➢ 化学结构式为：
CH 3CH 2OOC
COOCH 2CH 3
药物合成反应(全) PPT
药物合成反应教学内容
绪论第1章卤化反应第2章烃化反应第3章缩合反应第4章氧化反应第5章还原反应第6章重排反应第7章官能团保护反应第8章药物合成反应路线设计
Chapter 1 概论
水杨酰苯胺（Salicylanilide）的合成
➢ 水杨酸类解热镇痛药 ➢ 用于发热、头痛、神经痛、关节痛及活动性风湿症 ➢ 作用较阿司匹林强，副作用小 ➢ 化学名为邻羟基苯甲酰苯胺 ➢ 化学结构式为：
巴比妥（Barbital）的合成
➢ 巴比妥为长时间作用的催眠药。 ➢ 主要用于神经过度兴奋、狂躁或忧虑引起的失眠。 ➢ 学名为5，5-二乙基巴比妥酸，化学结构式为：
O
C2H 5 C2H 5
O
NH O
NH
合成路线如下
H2C
COOC2H5
COOC2H5+C2H5Br
C2H5ONa
C2H5 C2H5
C
CONH
OH
合成路线如下：
OH
OH
COOH
+
PCl3
OH COO
OH COO
NH2
+
CONH OH
苯妥英钠（PHenytoin Sodium）的合成

药物合成习题及答案2

第二章烃化反应习题参考答案一、简述题1．何谓烃化反应？常用的烃化剂是哪种类型化合物？参考答案：用烃基取代有机分子中的氢原子，包括某些官能团（如羟基、氨基、巯基等）及碳架上的氢原子，均称为烃化反应。

引入的烃基包括饱和的、不饱和的、脂肪的、芳香的，以及许多具有各种取代基的烃基。

最长用的烃化剂为卤代烃及硫酸酯类化合物。

2．以液氨为反应介质，炔离子与卤代烷反应进行炔烃的烃基化时的主要副反应分析（分别举例说明）？参考答案：卤代烃消除；卤代烃氨解；3．对活性亚甲基化合物烃基化时，极性非质子性溶剂例如DMF 或DMSO 能明显增加烃化反应速度，但也增加了副反应O-烃化发生的程度。

为什么？参考答案：非质子极性溶剂由于其结构上的特性，有利于氧负离子亲核能力（氧负离子在质子性溶剂中易与溶剂分子作用）。

4．活性亚甲基化合物双烃化时，两个烃基引入的次序可直接影响产品的纯度和收率。

若引入两个不同的烃基都是伯烃基，应先引入较大的伯烃基，后引入较小的伯烃基；若引入的两个烃基一为伯烃基一为仲烃基，则应先引入伯烃基再引入仲烃基。

请解释其理由。

参考答案：参见P895．试比较酮在酸催化下的α C-烃化与经烯胺的α C-烃化的方法特点，及各自的优缺点。

参考答案：酮在酸催化下可以与醛缩合，但一般不能直接与卤代烃等烃化试剂直接进行α-碳烃化，但在碱催化下才可发生此类烃化反应，对不对称酮往往得到混合产物。

酮也可经烯胺化再与烃化试剂反应，该反应可以避免使用强碱，并且烯胺生成过程的立体化学可用于烃化的区域选择性。

参阅p90和p92～93。

6．通常用卤代烃和镁屑反应制备格氏试剂的方法不适用于氟代烃，请予以解释，并提出一种改进措施使氟代烃可用于制备相应的格式试剂。

参考答案：氟代烃中由于氟－碳键的键能较大，比较稳定，不易金属镁反应生成相应的格式试剂。

使用新还原出来的活性镁可以提高其制备格式试剂的反应活性，对某些氟代烃也具有反应活性。

另外，使用四氢呋喃作溶剂相对于乙醚也可提高制备格式试剂的反应活性。

第二章烃化反应(药物合成)

N CHMe H2/Raney Ni
NHCH2Me (88%)
• （6）芳胺的N-芳烃化
U11mann反应
COOH + Cl CuSO4/NaOH,PH=5-6
• 6. 碱性越弱越易离去，卤素、磺酸酯、硫酸酯都是好的离去基团； • 7. 离去能力越强越利于SN1； • 8. 极性溶剂利于SN1，不利于SN2； • 9. 亲核性越强越利于SN2；亲核性-碱性 • （1）同周期的元素形成的负离子，碱性和亲核性一致，随电负性增大而减, NH2->HO->F• （2）亲核原子相同时，碱性和亲核性一致， RO->HO->ArO->RCOO->ROH>H2O; • （3）同一族中，碱性随体积增加而减小，亲核性则相反；
MeONa + ClCH2COOMe MeOH/Ph=8~9 64~66 C,3h
0
MeOCH2COOMe + NaCl
(88.4%)
• • • • •
（3）影响因素 ①卤代烃的结构如果活性不够，可加入适当的KI；芳香卤化物-邻对位有吸电子基团存在； ②反应溶剂
• 醚类、极性非质子溶剂
Cl EtOH / NaOH
Raney Ni
PhCHO + NH3
PhCH2NH2 + (PhCH2)2NH (90%) ( 7%)
• （6）重排制胺 Curtius Rearrangement
Example
Schmidt Rearrangement
Lossen rearrangement.
ห้องสมุดไป่ตู้
Example
二、亲电取代反应
• Friedel-Crafts反应

药物合成反应_第二章_烃化反应

3
由右侧实例可知，即便是胺的位
H3C O H3C CH3 HN CH3 CH3 H3C H3C H N H3C H3C CH3 CH3 O CH2 73% N CH3 21% 0.02% O
CH3 CH3 H3C H3C NH CH3
阻较大，但只要醛位阻小（酮几乎可以直接淘汰，而醛最好也是甲醛！），反应也能顺利迚行。
反应机理：炔钠中的炔基负离子迚攻带正电的碳核。
1
掌握烃化反应总的知识结构熟悉典型大类反应的机理
熟悉各反应的条件、影响因素、主产物
2
3
卤代烷烃化磺酸/硫酸酯烃化
氧原子的烃化
环氧乙烷烃化
重氮甲烷烃化 DCC缩合氨/胺直接烃化伯胺制备三法还原烃化
烃化反应
氮原子的烃化
兴斯堡反应法芳胺的原甲酸酯烃化芳胺的芳烃化
芳烃的傅克反应
碳原子的烃化
O
O
O
O
1
反应条件
芳基磺酸酯及类似的硫酸二某酯应用也比较广，前者可以引入较大的烷基；
SO3R O R O S O （对甲）苯磺酸酯很好的离去基团 H3C SO3R
(CH3)2SO4
(C2H5)2SO4
R O O S O R O 硫酸二某酯
TsO
2
反应条件
环氧乙烷可以在氧原子上引入羟乙基，所有又称羟乙基化反应；环氧乙烷衍生物在酸和碱性条件下，开环的机理不同：Βιβλιοθήκη Delepine德尔宾反应：
环六亚甲基四胺（乌洛托品）提供氮原子
N RX N N N N N N R X N HCl/EtOH H2N R
O
例如
O2N
(CH2)6N4 C6H5Cl 33~38C,1h Br O2N

药物合成反应知识点总结

药物合成反应知识点总结
药物合成反应是化学制药领域中的重要知识点，以下是一些可能有用的药物合成反应知识点总结:
1. 卤化反应：卤化反应是药物合成中常用的反应之一，主要用于将药物分子中的醇或酮羟基转化为卤代烃。

卤代烃的优点是具有广泛的药物合成应用，可以用于制备多种药物分子。

2. 烃化反应：烃化反应是将药物分子中的羟基或酮基转化为烃基的反应。

烃化反应可以用于制备多种药物分子，例如甾体激素、抗癌药物等。

3. 缩合反应：缩合反应是药物合成中常用的反应之一，主要用于将两个或多个分子缩合成为一个分子。

缩合反应可以用于制备多种药物分子，例如甾体激素、抗生素等。

4. 氧化反应：氧化反应是药物合成中常用的反应之一，主要用于将药物分子中的不饱和键氧化为饱和键。

氧化反应可以用于制备多种药物分子，例如杀虫剂、抗生素等。

5. 还原反应：还原反应是药物合成中常用的反应之一，主要用于将药物分子中的氧化剂还原为还原剂。

还原反应可以用于制备多种药物分子，例如维生素、甾体激素等。

6. 重排反应：重排反应是药物合成中常用的反应之一，主要用于将药物分子中的官能团进行重排。

重排反应可以用于制备多种药物分子，例如甾体激素、抗癌药物等。

7. 官能团保护反应：官能团保护反应是药物合成中常用的反应
之一，主要用于保护药物分子中的某些官能团，避免在合成过程中受到破坏。

官能团保护反应可以用于制备多种药物分子，例如甾体激素、抗生素等。

药物合成反应是化学制药领域中的重要知识点，掌握这些反应可以有助于更好地理解和设计药物合成路线。

中国药科大学药物合成反应讲义第二章烃化反应

H2N H2N
C X (X=O或S) [环合]
R1 CONH CX
R2 CONH
O
C2H5
NH O
CH3CHCH2CH2
NH
CH3
O
异戊巴比妥 Amobarbital
O
C2H5 C6H5
NH O
NH
O
苯巴比妥 Phenobarbital
能否用上例的方法， why？？？
引入两个仲烃基：
说明什么？？？？
NaNO2, HCl
N
Cu2Cl2
Cl
CL
BrCH2CH(OEt)2
N
NaNH2,C6H5CH3
O O N
HCOOH,DMF H2O
Cl
CH3
Cl CHCOOH
CH3
N
O
N
CH3
N
CHCOOH
C6H5CH3
CH3
.
OH
N
OH
O
扑尔敏
烃基的异构化
AlCl3 + CH3CH2CH2Br
n-Pr
i-Pr
• 第二章烃化反应
Hydrocarbylation Reaction , Alkylation
教学目的
1.了解O-、N-烃化在保护反应的地位和应用，有机金属化合物在C-烃化中的应用；
2.掌握C、N、O原子上的烃化反应，包括反应机理、影响因素、常用的烃化剂、重要的人名反应；
3.重点掌握C、N、O原子上烃化反应的反应机理，相转移催化烃化反应的原理。
7、还原烃化
醛、酮在还原剂存在下，与氨或伯胺、仲胺反应，使氮原子上引入烃基的反应称为还原烃化反应。
主要特点是没有季铵盐生成。可使用的还原剂：催化氢化、金属钠和乙

《药物合成反应》(第三版)闻韧主编第2章-烃化反应习题答案

习题及答案
反应机理：亲电取代（傅－克反应——甲酰化）
6
vigorously stirred suspension was added a mixture of 80.0 g (0.5 mol) of diethyl malonate and 141.0 g
(0.75 mol) of 1,2-dibromoethane all at once. The reaction mixture was vigorously stirred for 2 hr (Note 3).
(1)
+
习题及答案
O Br
(2)
Br CH 3Li ether
NO 2
CH 2Br
(3)
RNH 2
Et 3N/MeOH CO 2CH 3
OCH 3
K
OMs
O
N
O Ph
DMF
(4)
+
HN O
I
(5)
+
NH 2
OMe O
(6) MeO
O O
DABCO, D 2NNH 2· H2O EtOH, 60 o C
The contents of the flask were transferred to a 4-L Erlenmeyer flask by rinsing the flask with three 75-mL
portions of water. The mixture was magnetically stirred and cooled with an ice bath to 15°C, and then
(8) PhCH 2CH 2CHO
(9)
O

药物合成反应-3烃化反应

伯胺及仲胺容易氧化，并且容易发生烃化、酰化、与醛酮羰基缩合等亲核性反应。因此，在一系列合成反应中，需要将氨基保护。
主要的氨基保护衍生物可分为三类：将胺质子化或整合；酰基衍生物，主要包括酰胺、卤代酰胺、邻
苯二甲酰胺、氨基甲酸酯类等；烃基衍生物。
五、氨基的保护
五、氨基的保护
氨基酰化是保护氨基的常用方法，乙酸酐与胺反应生成乙酰胺在一般情况下起保护作用。
机理
二、芳烃的氯甲基化：Blanc反应
若芳环上存在有吸电子基团时，将阻碍氯甲基化反应的进行。例如，硝基苯进行氯甲基化时，收率很低。
芳酮一般不发生氯甲基化反应，但有给电子基存在时可使芳环活化，而能进行氯甲基化反应。
若环上存在有给电子基团，反应容易进行。
1．芳烃结构
甲醛缩二甲醇
01
甲醛缩二乙醇
02
1
醇、酚羟基的保护
2
引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒；保护基不带有或不引人手性中心；保护基在整个反应过程中是稳定的；保护基的引入及脱去，收率是定量的；脱保护后，保护基部分与产物容易分离。
围绕这些要求，人们在经过几十年的努力后，今天仍不时有新的保护基团的研究工作报道，为有机合成提供更加巧妙的手段。
①醇（ROH）、酚(ArOH)等，烃化反应发生在羟基氧上； O-烃化（包括S-烃化）
②胺类，在氨基氮上引人烃基； N-烃化
③碳原子上引人烃基，如在活性亚甲基、芳烃(ArH）等引人烃基。 C-烃化
一、概念
2.常用烃化剂及应用
常用烃化剂：卤代烃、硫酸酯、芳磺酸酯、环氧烷类，醇类、醚类、烯烃、甲醛、甲酸等应用：永久性烃化:即制备含有某些官能团的化合物（如醚类、胺类）或构建分子骨架；充当保护基:即保护性烃化。
多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的吸电子基团，不发生付-克反应，可作为反应溶剂，但连有供电子基后可发生F-C反应

第二章-烃化反应-3碳原子上的烃化反应

• 反应是可逆的。Friedel-Crafts烷化反应只有在动力学控制条件下才遵守通常的定位规律。若温度较高，反应时间较长，反应受热力学控制，则常得到更为稳定的间位产物。
21
• 含强吸电子基的芳环(或称钝化的芳烃)，不发生 Friedel-Crafts反应。强吸电子基团如－NO2、－ SO3H、－CN、－NH(R)3+ 或与环直接相连的羰基(包括醛、酮、酯羧酸等)化合物。
基本要求
• 掌握Friedel-Crafts烷基化反应和活泼亚甲基C-烃化反应的基本概念、反应机理、反应的影响因素以及在药物合成中的重要应用；
• 了解炔烃的C-烃化反应的相关内容; • 熟悉格氏试剂的C-烃化反应的相关内容。
1
一、芳烃的烃化 (alkylation of aromatic hydrocarbons) Friedel-Crafts烷基化反应（重点）
40
作业 P84
一、根据指定原料、试剂和反应条件，写出主要产物。 3, 4, 7
二、在指定原料和产物的反应式中分别填入必须的化学试剂（或反应物）和反应条件。 4, 5, 8
• 具有－NHR、－NR2、－NH2 (有时－OR基)等活化基的芳环，由于催化剂(Lewis酸，AlCl3等) 常与这些基团发生络合，使催化剂失去活性，故上述基团不仅不能促进Friedel-Crafts反应进行，反而使 Friedel-Crafts反应更难进行。
• 多于3个碳的卤代烃、醇、烯烃烷化时常发生异构化。
Friedel-Crafts反应是芳香族化合物的亲电取代反应。 1877年，由法国化学家查尔斯·傅里德（Friedel, C.）和美国化学家詹姆斯·克拉夫茨（Crafts, J.）共同发现。该反应主要分为两类：烷基化反应和酰基化反应。

《药物合成反应》闻韧主编第二章烃化反应-知识点总结

#2.10打卡# 李骅轩完成学习目标烃化反应定义：用烃基取代有机分子中的某些功能基上的氢原子得到烃化产物的反应都称为烃化反应。

烃基：饱和、不饱和、脂肪、芳香分类1）按被烃化物不同C-OH（醇或酚羟基）变为-OR醚；C-N(NH3) 变为伯、仲、叔胺；C-C2）按烃化剂的种类分类卤代烷：RX 最常用；硫酸酯、磺酸酯；醇；烯烃；环氧烃：发生羟乙基化；CH2N2：很好的重氮化试剂3）按反应历程分类：SN1 SN2 亲电取代一醇的O-烃化1 卤代烷为烃化剂2 磺酸酯3 环氧乙烷类作烃化剂4 烯烃作为烃化剂5 醇作为烃化剂6 其它烃化剂二酚的O-烃化1 烃化剂2 多元酚的选择性烃化一醇的O-烃化1 卤代烷为烃化剂在碱的条件下与卤代烷生成醚：SN1伯卤代烷RCH2X按SN2历程；随着与X相连的C的取代基数目的增加越趋向SN1。

影响因素 a RX的影响ii）活性：RI>RBr>RCl>RFb 醇的影响苯海拉明合成可采用的两种方法。

可以看到，由于醇羟基氢原子的活性不同，进行烃化反应时所需的条件也不同。

前一反应醇的活性低，要先制成醇钠；而二苯甲醇中，由于苯基的吸电子效应，羟基中氢原子的活性增大，在反应中加入氢氧化钠作除酸剂即可。

显然后一反应优于前一反应，因此苯海拉明的合成采用了后一种方式c催化剂的影响催化剂:醇钠、Na、NaH、NaOH、KOH有机碱：六甲基磷酰胺(HMPA)、N,N-二甲基苯胺(DMA)有些有旋光活性的醇，如果加金属钠制成醇钠，再与卤代烃反应，产物比较复杂，如用氢化钠，则可立体专一性地得到相应的甲醚。

d溶剂影响溶剂: 过量醇（既是反应物又是溶剂）非质子溶剂：苯、甲苯(Tol)、二甲苯(xylene)、DMF、DMSO无水条件下质子性溶剂：有助于R-CH2X 解离，但是与RO-易发生溶剂化，因此通常不用质子性溶剂。

副反应消除反应2 磺酸酯为烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基3环氧乙烷类作烃化剂：反应机理：a 酸催化R为供电子基或苯，在a处断裂R'为吸电子基得b处断裂产物b 碱催化SN2 双分子亲核取代，开环单一，立体位阻原因为主，反应发生在取代较少的碳原子上。

药物合成反应-第二章 烃化反应

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第二章 烃化反应

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药物合成反应 第二章 烃化反应

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