合成药物工艺研究(1)

对于任何基元反应，反应速度总是与它的
反应物浓度的乘积成正比。如伯卤代烃
的水解：
d[RCH dt
2
Z
]
k[RCH
2
Z
][OH
]
H
OH- + H C
H
慢
Br
HH
δ－
HO
C
Br δ－
H
过渡态
快
HH
HO C
+ Br-
H
二级反应（SN2）
亲核试剂从离去基团的背面向它连接的碳原子进攻，先与碳原子
形成弱的键；与此同时，离去基团与碳原子的键有所减弱，两者与 碳原子呈直线状，碳原子上另外三个键逐渐由伞形转变为平面，所 需要消耗的能量即活化能，所以这一过程进行较慢，是控制反应速 度的一步。当反应进行和达到最高能量状态（即过渡态）时，亲核 试剂与碳原子之间的键开始形成，离去基团与碳原子之间键发生断 裂。碳原子上另外三个键由平面向另一边偏转，这时释放能量，生 成产物，这一过程进行的很快。
C6H5
C6H5
σ + NOC6H2(NO2)3
C6H5 C6H5
O N C6H2(NO2)3
其反应速度取决于第一步的解离反应，故极性溶剂有
利于反应。
溶剂中反应速度：C2H4Cl2>CHCl3>C6H6
介电常数
10.7
5.0 2.28
正是由于离子或极性分子处于极性溶剂中时，在溶
质和溶剂分子之间，能发生溶剂化作用。在溶剂化过
NHCOCH3 HOSO2Cl
SO3H
H2SO4
NHCOCH3 SO2Cl
ASC
对乙酰氨基苯磺酰氯（ASC）的收率取决于反应 液中氯磺酸与硫酸两者的比例关系。
3)若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其用 量，以保证有足够的量参与主反应。
4)当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利 用这一差异，增加某一反应当用量，以增加主 反应当竞争力。
称为配料比。通常物料以摩尔为单位， 则称为投料的摩尔比。
2)溶剂 化学反应的介质、溶剂化作用
3)催化 酸碱催化、金属催化、相转移催化、
酶催化等，加速化学反应、缩短生产周 期、提高产品的纯度和收率。
4)能量供给 化学反应需要热、光、搅拌等能量的传输
和转换等。
5)反应时间及其监控 适时地控制反应终点。可使获得的生成物
药物的生产工艺也是各种化学单元反应与化 工单元操作的有机组合会综合应用。
one-pot reaction(一勺烩）－即多 个化学单元反应合并成一个合成工 序的生产工艺。也称一锅法。
后处理—包括产物的分离、精制。它 是药物工艺研究的重要组成部分，只有 经过后处理才能最终得到符合质量规格 的药物。
探讨药物工艺研究中的实践及其有关理论， 需要研究反应物分子到生成物分子的变革及其 过程。
CS2 OH
+ CH2COCl
C6H5NO2 AlCl3
OH COCH3
OH
COCH3
3.溶剂对产品构型的影响
由于溶剂极性不同，有的反应产物中顺反异构 体的比例不同。Wittig试剂与醛类和不对称酮 类反应时，得到的烯烃是一对顺反异构体。
+ C6H5CHO (CHale Waihona Puke BaiduH5)3P=CHCH2CH3
+ C6H5 C2H5
苯 甲醇 苄醇
反应速率 1 5 37
281 743
选择合适的溶剂，可以实现化学反应的加速或减缓。
2.溶剂对反应的影响
例1 甲苯与溴进行溴化时，取代反应发生在苯环 上，还是在甲基侧链上，可用不同极性的溶剂 来控制。
CH2Br
CS2
CH3
85.2%
+ Br2
CH3
CH3
Br
C6H5NO2
+
98%
Br
例2 苯酚与乙酰氯进行Friedel－Crafts反应，在 硝基苯溶剂中，产物主要是对位取代物。若在 二硫化碳中反应，产物主要是邻位取代产物。
（p54） 溶剂化自由能Gsolv, 是溶剂化能力的量度。它是 由不同性质的重要能量组分叠加的结果。
1）空穴能 2）定向能 （偶极） 3）无定向相互作用能 （静电、极化、色散） 4）有向性相互作用能 （氢键）
物质的溶解不仅需要克服溶质分子间的相互作 用能（晶格能），而且需要克服溶剂分子本身 之间的相互作用能。这些所需能量可通过溶剂 化自由能而得到补偿。
合成药物工艺研究
第一节 概述 第二节 反应物的浓度与配料比 第三节 溶剂的选择和溶剂化效应 第四节 反应温度和压力 第五节 药品质量监控和工艺研究中的过度试验 第六节 试验设计及优选方法
第一节 概述
在设计和选择了合理的合成路线后，就需要 进行生产工艺条件研究。
合成路线通常可由若干个合成工序组成，每 个合成工序包含若干个化学单元反应。这些化学 单元反应往往需要进行实验室工艺研究（小试）， 以便优化、选择最佳的生产条件，也为中试放大 作制备。
反式增加
+ C2H5CHO (C6H5)3P=CHCH2CH3
+ C6H5 C2H5
C6H5 H
H
H
順式
H
C2H5
反式
DMF， 96％
PhH, 100%
阿斯巴甜（Aspartame），通常从氨基保护的天门冬酸酐
与苯丙氨酸甲酯氨解制备，多为－异构体。用该法生 产时，还生成－异构体；但是－异构体味苦，且不 易除去。Albini等研究了溶剂和浓度对其反应的影响， 发现α，β－异构体产生比例不同的主要原因是酸碱催 化和影响分子内氢键的溶剂效应。
C6H5 H
H
H
順式
H
C2H5
反式
以前认为产品的立体构型是无法控制的，因而，只能得到 顺反异构体混合物。
控制反应的溶剂和温度可以使某种构型的产物成为主要的。 研究表明，当反应在非极性溶剂中进行时，有利于反式异构 体的生成；在极性溶剂中进行时则有利于順式异构体的生成。
順式增加 DMF > EtOH > THF > Et2O > PhH
一、化学反应过程
化学反应按其过程，可分为简单反应和复杂反应 两大类。
简单反应—由一个基元反应组成的化学反应，称 为简单反应。
复杂反应—两个基元反应构成的化学反应则称为 复杂反应。如可逆反应、平行反应和连续反应 等。
质量作用定律—当温度不变时，反应当瞬间反应 速度与直接参与反应当物质瞬间浓度的乘积成 正比，并且每种反应物浓度的指数等于反应式 中各反应物的系数。
CB-x
CH3COOC2H5 + H2O
x
x
正 反 应速 度 ＝ k1[CA-x][CB-x] 逆 反 应速 度 ＝ k2x2
dx dt =k1[CA-x][CB－x]-k2x2
正反应速度随着时间逐渐减小，逆反应速度逐渐增大，直到 两个反应速度相等。
利用影响化学平衡移动的因素，使得化学反应向有利于生产 需要的方向移动。
例如极性溶剂可以促进离子反应，显然这类 溶剂对SN1反应最为适合。
又如氯化氢或对甲苯磺酸这类强酸，它们 在甲醇中的质子化作用首先被溶剂分子所破坏 而遭削弱；而在氯仿或苯中，酸的“强度”将 集中作用在反应物上，因而得到加强，导致更 快的甚至不同的反应。
例如 Beckmann重排
C6H5
C6H5
慢
NOC6H2(NO2)3
5.平行反应
平行反应—一反应物系统同时进行几种不同的
化学反应。在生产上将所需要的反应称为主反 应，其余称为副反应。
Cl
Cl
k1
NO2
+ H2O
+ HNO3
k2
dx dt
k1 (a
x
y)(b
x
y)
dy dt
k2 (a
x
y)(b
x
y)
Cl
+ H2O
NO2
二、反应配料比
配料比主要根据反应过程的类型来考虑： 1)可逆反应
H2C CH2 , AlCl3
C2H5
H2C CH2 , AlCl3
(C2H5)2
H2C CH2 , AlCl3
(C2H5)n
控制乙烯与苯的摩尔比，过量苯可以循环套用
第三节 溶剂的选择和溶剂化效应
一、反应时的溶剂和溶剂化效应
1.溶剂对反应速度的影响 有机反应按其反应机理可分为两大类：游离
基反应；离子型反应。在游离基反应中，溶剂 对反应并无显著影响；在离子型反应中，溶剂 对反应影响是很大。
程中，物质放出热量而降低位能。
如果反应过渡状态（活化络合物）比反应物更容 易发生溶剂化。随着反应物或活化络合物位能 下降（ΔH），反应活化能也降低ΔH ，故反应 加速，溶剂的极性越大，对反应越有利。
反之，如果反应物更容易发生溶剂化，则反应物 的位能降低ΔH ，相当于活化能增高ΔH ，于是 反应速度降低。
主 反应
CH2 HCHO, NH4Cl
Cl
Cl
CH3
对 氯 －α －甲 基苯 乙 烯
H3C O
NH H+ Cl
酸性重排
NH
副反应
CH2 2HCHO
Cl
Cl
CH3
O H3C O
平行反应，增加氯化铵用量
5)为防止连续反应（副反应）的发生，有些反应 当配料比宜小于理论量，使反应进行到一定程 度，停下来。如乙苯是在三氯化铝催化下，将 乙烯通入苯中制得。所得乙苯由于引入乙基的 供电性能，使苯环更为活泼，极易继续引入第 二个乙基。
反应过程的内因（物质的性能） 反应过程的外因（反应条件）
合成药物工艺研究需要探索化学反应条件 对反应物所起作用的规律性。只有对化学反应 当内因和外因，以及它们之间的相互关系深入 了解后，才能正确地将两者统一起来考虑，才 有可能获得最佳的工艺。
化学反应的内因
主要指参与反应当分子中原子的结 合态、键的性质、立体结构、功能基活 性，各种原子和功能基之间的相互影响 及理化性质等。
纯度高、收率高。
6)后处理 蒸馏、过滤、萃取、干燥等分离技术。
7)产品的纯化和检验 化学原料药的最好工序（精制、干燥、
包装）必须在符合GMP规定的条件下进行。
第二节 反应物的浓度与配料比
基元反应—凡反应物分子在碰撞中一步直
接转化为生成物分子的反应称为基元反 应。
非即基若元干反个应基—元凡反反d[RCd应Ht应2Z ] 才物k[RC能分H2Z ][转O子H ] 化要为经生过成若物干的步， 反应，称为非基元反应。
例如：aA＋bB+ ┄ →gG+hH+ ┄
dCA dt
kCAaCBb
反应机理
1.单分子反应 在一基元反应过程中，若只有一分子参与反应，则
称为单分子反应。反应速度与反应物浓度成正比。
dC / dt kC
热分解反应、异构化反应、分子重排、酮型和烯醇 型的互变异构。 2.双分子反应
当两分子碰撞时相互作用而发生的反应成为双分子 反应，也即二级反应。反应速度与反应物的乘积（相 当于二次方）成正比。
化学反应的外因
反应条件，也就是各种化学反应单 元在实际生产中的一些共同点：配料比、 反应物的浓度与纯度、加料次序、反应 时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、 pH值、设备条件、反应终点控制、产物 分离与精制、产物质量监控等。
药物生产工艺研究的七个重大课题：
1)配料比 参与反应当各物料相互间物质量的比例
dC / dt kCACB
加成反应、取代反应、消除反应等 某些光化学反应、表面催化反应、电解反应 3.零级反应
若反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它 因素影响的反应为零级反应，其反应速度为常 数。
dC / dt k
4.可逆反应
k1 CH3COOH + C2H5OH
k2
t0
CA
CB
t
CA-x
收率明显降低。
4.溶剂极性对互变异构体平衡的影响
溶剂极性的不同影响了化合物酮型－烯 醇型互变异构体系中两种型式的含量， 因而也影响产物收率等。
ΔH E1
位
能
E2
反应物
反应进程
活化络合物溶剂化， 反应活化能降低
E1
位
E2
能
ΔH
反应物
反应进程
反应物溶剂化，反 应活化位能增高
溶剂化（水化），指每一个溶解的分子或离子，被 一层溶剂分子疏密程度不同地包围着。由于溶质离子 对溶剂分子施加特别强的力，溶剂层的形成是溶质离 子和溶剂分子间作用力的结果。
可采取增加反应物之一点浓度（即增加其配料 比），或从反应系统中不断除去生成物之一的 办法，以提高反应速度和增加产物的收率。 2)当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反 应物的浓度时，则增加其配料比。最适合的配 料比应是收率较高，同时单耗较低的某一范围 内。
NHCOCH3
HOSO2Cl
HOSO2Cl
一个化合物的溶解热，就是溶剂化能和晶 格能之间的差值。
（A＋B-）s
晶格能 溶剂化能
（A+)g +(B-)g
溶解热 (A+)solv +(B-)solv
溶剂化能>晶格能， 放热 溶剂化能<晶格能， 吸热
溶剂的改变能够相应地改变均相化学反应的速率 和级数。
碘乙烷与三乙胺生成季铵盐的反应
溶剂 已烷 乙醚
RNH
+ H2N CHCH2Ph
OOO
COOCH3
α
RNHCHCH2COOH
CONHCHCH2Ph
COOCH3
β
RNHCHCH2CONHCHCH2Ph
COOH
COOCH3
采用非极性溶剂（1，2－二氯乙烷）或微弱极性溶剂（甲苯）
在低浓度下（0.02mol/L)反应，分子内氢键明显， α－异构 体收率可提高到85％；但是如加入三乙胺，则α－异构体的