天然活性成分甜菊苷化学结构修饰的研究进展_毛近隆

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北京联合大学学报（自然科学版）
2011 年 3 月
等中间体次生代谢生成，甜菊醇对种子的发 芽 和 生 长都 有 促 进 作 用，因 此 它 们 有 着 相 似 的 生 物 活 性。 武汉大学刘秀芳、柏正武等对甜菊醇和异甜 菊 醇 的 C-15、C-16 和 C-17 位进行结构改造，合成了 3 个系 列的甜菊苷 衍 生 物 （ 如 图 4，表 2 所 示 ） ，其 生 长 激 素 相 关 的 生 物 活 性 和 赤 霉 素 相 当［7 -8 ］。
第 25 卷第 1 期
毛近隆：天然活性成分甜菊苷化学结构修饰的研究进展
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图 2 不同甜度和甜味的甜菊苷
图 1 甜菊苷的水解和苷元的生成
（ kaurene） 具有相同的核心结构，在 C-13 和 C-20 位 上分别连接不同数量的葡糖基以及鼠李糖基（ 如图 2，表 1 所示） 而形成不同甜度和甜味的甜菊苷［4］。
表 2 生长激素活性化合物（1）的取代基
R1
R2
R3
H
H
CH2
CH3 CO
H
CH2
CH3 CO
H
O
化合物 A
H C2 H5
CH2 CH2 N（ C2 H5 ） 2 C2 H5
CH2 CH2
H
C2 H5
CH2
C2 H5
H
CH2
H
CH2 CH2 Br
CH2
O
HHO来自HBr化合物 B N—OH
CH2 CH2 N（ C2 H5 ） 2
0 引言
甜菊苷（如图 1） 是一种天然的非营养性甜味 剂，具有高甜度、低热能、易溶解、高稳 定 性 等 特 点， 其甜 度 是 蔗 糖 的 250 ～ 300 倍，热 值 只 有 蔗 糖 的 1 /300。研究表明，甜 菊 苷 除 了 做 甜 味 剂 之 外，在 降 血糖、抗高血压、抗炎、抗肿瘤、抗腹泻、利 尿 和 免 疫 等 方 面 也 有 良 好 的 生 理 作 用 。 甜 菊 苷 做 为“天 然 甜 味 剂 ”，已 经 在 中 国 、韩 国 、日 本 、巴 西 等 国 家 广 泛 使 用 ，但 尚 未 得 到 欧 美 等 国 家 的 认 可 。
天然提取的甜菊苷，工业产品的纯 度 一 般 只 有 90% ～ 95% ，由于其成分的 不 确 定，导 致 甜 味 不 正， 常带有明显的苦涩味，因此在化学纯度和安 全 性 方 面还存在很多问题。甜菊苷的研究主要针对化学
纯 度 、药 理 活 性 、安 全 性 、药 物 途 径 研 究 等 方 面［1 ］。 甜菊苷（ Stevioside） 采 用 不 同 的 水 解 方 式 得 到
Abstract： Stevioside of natural active ingredients was reviewed about the chemical structure modification，including the modificationin of glycosylation which replace R1 and R2 in the C-13，C-20 position of aglycone，in order to improve the sweetness，and treat diabetes； modification of aglycone in the C-15，C-16 and C-17 position of aglycone，pharmacological activity was shown in lowering blood glucose，lowering blood pressure and as a growth hormone and so on. Key words： structural modification； stevioside； steviol； isosteviol； diabetes； growth hormone
R1
H β-Glc β-Glc β-Glc
H β-Glc
H β-Glc β -Glc -β -Glc （ 2 -1 ） β -Glc -β -Glc （ 2 -1 ） β-Glc
R2
H β -Glc -β -Glc （ 2 -1 ）
H β-Glc β -Glc -β -Glc （ 2 -1 ） β-Glc（ β-Glc（3-1） ） -β-Glc（2-1） β-Glc（ β-Glc（3-1） ） -β-Glc（2-1） β-Glc（ β-Glc（3-1） ） -α-Rha（2-1） β-Glc（ β-Glc（3-1） ） -β-Glc（2-1） β -Glc -β -Glc （ 2 -1 ） β -Glc -α -Rha （ 2 -1 ）
2011 年 3 月 第 25 卷第 1 期总 83 期
北京联合大学学报（自然科学版） Journal of Beijing Union University（ Natural Sciences）
Mar. 2011 Vol. 25 No. 1 Sum No. 83
天然活性成分甜菊苷化学结构 修饰的研究进展
2 基于苷元的修饰
在植物体内的生物合成过程中，甜 菊 醇 和 赤 霉 素有相同的前体，都是由乙酸途径通过贝 壳 杉 烯 酸
表 1 不同甜度和甜味的甜菊苷的取代基
中文名称
甜菊醇 甜菊苷 甜菊单苷 甜茶素 A 甜菊双苷 甜菊苷 A 甜菊苷 B 甜菊苷 C 甜菊苷 D 甜菊苷 E 杜尔苷 A
英文名称
Steviol Stevioside Steviomonoside Rubusoside A Steviobioside Rebaudioside A Rebaudioside B Rebaudioside C Rebaudioside D Rebaudioside E Dulcoside
图 8 内酯类衍生物
图 9 反内酯类衍生物
图 6 贝壳杉烯酸衍生物
郑州大学的陶京朝等人，在研究异 甜 菊 醇 的 结 构修饰中发现，将异甜菊醇的 C-15 和 C-16 位改 造 为二羟基类衍生物后（ 如图 7 所示） ，这系列衍生物 则具有良好的 α-葡 萄 糖 苷 酶 抑 制 活 性 和 抗 细 胞 毒 素 活 性［15-16］。 巴 西 巴 拉 那 联 邦 大 学 的 Braguini 等 研究人员对异甜菊醇的酮羰基用内酯取代后（ 如图 8 所示） ，得 到 的 内 酯 化 合 物 以 及 异 甜 菊 醇 都 可 通 过 抑 制 谷 氨 酸 脱 氢 酶 减 少 谷 氨 酸 氧 化，对 线 粒 体 细胞膜的通透性 产 生 一 定 的 抑 制 作 用［17］。 台 北 医 学大 学 的 Chou 等 研 究 人 员 发 现 此 内 酯 类 化 合 物 （如图 8 和图 9 所示） 对人体转 录 因 子 活 化 蛋 白 （ AP-1） 也有良好的抑制作用［18］。
不同 的 苷 元，经 过 高 碘 酸 钠 或 者 四 醋 酸 铅 氧 化，再 水解 可 以 得 到 甜 菊 醇 （ Steviol）［2］（ 如 图 1 所 示 ） ； 如果直 接 用 盐 酸 水 解，则 得 到 异 甜 菊 醇 （ Isosteviol）［3］（ 如图 1 所 示 ） 。 从 目 前 的 研 究 情 况 来 分 析， 甜菊苷的结构修饰主要包括在修饰配糖 基，以 便 改 善其甜味或者治疗非胰岛素依赖型糖尿病；修饰苷 元后，生理活性主要表现在具有 α-葡糖苷酶抑制作 用 、心 肌 保 护 作 用 以 及 植 物 刺 激 生 长 等 方 面 。
表 3 生长激素活性化合物（2） 的取代基
R1
R2
R3
H
O
OH
H
—NOH
OH
CH3
—NOH
OH
H
—OH
OH
H
O
H
H
—NOH
H
图 4 生长激素活性化合物（1）
图 5 生长激素活性化合物（2）
第 25 卷第 1 期
毛近隆：天然活性成分甜菊苷化学结构修饰的研究进展
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甜菊苷对大鼠血脂代谢有调节作用，能 够 降 低 大鼠的收缩压和舒张压，有较强而持久的降 血 压 作 用，并能 减 慢 心 率 和 抑 制 心 肌 的 收 缩 性［10］。 甜 菊 苷水 解 后 得 到 的 异 甜 菊 醇，能 够 抑 制 血 管 紧 张 素-Ⅱ诱导的细胞增殖 和 通 过 衰 减 活 性 氧 代 谢 的 内 皮 素-1 的 分 泌，有 助 于 提 高 心 血 管 系 统 的 免 疫 力［11］。异甜菊 醇 做 为 钾 通 道 开 放 剂，能 够 降 低 主 动脉平滑 肌 细 胞 内 钙 离 子 的 浓 度［12］，有 效 地 减 少 大鼠心肌缺血 再 灌 期 VF 和 VT 的 发 生 率，对 大 鼠 缺血再灌注损伤 的 心 肌 有 保 护 作 用［13］。 南 非 德 班 西大 学 的 Somova 等 研 究 人 员 发 现 甜 菊 醇 的 C-13 位的羟基脱去得到的类似贝壳杉烯酸化合物（ 如图 6 所示） ，表现 出 较 低 的 毒 性 和 显 著 的 冠 状 动 脉 血 管 扩 张 ，其 利 尿 和 利 钠 效 应 与 氯 噻 嗪 相 似［14 ］。
在专利 US20080051341 中，研究人员公布 了 一 种用甜菊醇或者其糖苷治疗非胰岛素依赖型糖尿 病 、高 血 压 的 方 法［5 ］。
在 WO2009038978 专利中，研 究 人 员 对 甜 菊 苷 的苷元和配 糖 基 进 行 了 修 饰，将 苷 元 上 的 C-15 和 C-17位双键转移至 C-15 和 C-16 位（ 如 图 3 所 示） ， 配糖 基 选 用 了 葡 萄 糖、鼠 李 糖 或 吡 喃 木 糖，对 甜 味 和甜度进行了改善，做为食品和饮料的非营 养 性 甜 味 剂［6］。
1 基于配糖基的修饰
甜菊苷属 于 四 环 二 萜 糖 苷 类，其 核 心 结 构 通 式为（ C5 H8 ） 4 ，从 立 体 化 学 结 构 来 看，和 贝 壳 杉 烯