MDRTB的治疗

• 卷曲霉素耐药：
▫ 通常对卡那霉素和阿米卡星敏感 ▫ 如果交叉耐药：卡那霉素耐药 >> 阿米卡星耐药
• 阿米卡星耐药：
▫ 通常对所有的注射剂耐药
• 卡那霉素耐药：
▫ 对阿米卡星和卷曲霉素的交叉耐药不确定
注射剂 – 不良事件
• 肌肉注射：
▫ 如果困难：可以改成静脉注射，有时在药品核准标示外使用 静脉注射（例如 仅用于肌肉注射的卷曲霉素）
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氟喹诺酮类
• 环丙沙星
▫ 比氧氟沙星、左氧氟沙星和莫西沙星的临床效果差 ▫ 考克蓝meta分析： 使用环丙沙星与 Ofx, Lfx, Mfx比较： 复发率 痰菌阴转时间
• 加替沙星
▫ 与Mfx, Lfx相似 ▫ 有血糖代谢障碍的风险
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氟喹诺酮类（FQ）
• 所有FQ均为一个靶基因 (gyrA gene)
▫ 通常100mg 每日 ▫ 有时初期2个月的每日200mg，然后转到每日100mg
• 最好与食物共同服用 • 不良事件：
▫ ▫ ▫ ▫ ▫ 光敏反应 Photosensitivity 皮肤变色，皮肤干燥，皮疹，瘙痒 胃的耐受性 视网膜病 肠梗阻，肠道出血
第五组：阿莫西林-克拉维酸
• 对TB作用? 可能是早期杀菌作用（EBA） • 与碳青霉烯类合用阻断bè ta-内酰胺酶 • 剂量：
• 静脉用药IV 通常需要留置导管
第五组：氨苯硫脲Thioacetazone
• 优先选择的顺序：
卷曲霉素 > 卡那霉素 >阿米卡星
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注射剂
• 卷曲霉素：第一选择
▫ 局限性：
可获得性 保质期短 需要电解质监测 成本
• 卡那霉素： • 阿米卡星：
▫ 相对便宜 ▫ 容易获得
▫ 普遍可获得 ▫ 不良事件常见
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注射剂 – 交叉耐药
• 链霉素耐药：
▫ 通常对卡那霉素，阿米卡星和卷曲霉素敏感 ▫ 很少出现链霉素和卡那霉素同时耐药的基因突变
• 同时给予VitB6 (100 mg 每日) • 最好吃饭时服用
第四组：环丝氨酸
• 分枝杆菌细胞壁形成所需酶的阻断剂 • 不良事件：
▫ 皮肤反应，斯-约综合征（Stevens-Johnson）-多形 糜烂性红斑的一型 ▫ 心理综合征：精神病，焦虑，重度抑郁 ▫ 癫痫发作
减低神经毒性的危险： 吡哆醇 (维生素B6)：50 mg 每250 mg环丝氨酸 如果已知有神经精神问题/或酗酒，最好避免使用
同时使用> 1 FQ 治疗不去作用
• 没有完全的交叉耐药:
如果耐Ofx，对Lfx/Mfx ... 可能仍然敏感
氟喹诺酮类 – 不良事件（AE）
• 心律失常：
▫ 治疗前一定要作心电图ECG：QT间期延长? ▫ 对心悸、无前兆的不舒服等要进行心脏学检查 ▫ 其它纠正QT延长的药品!?
• 血糖代谢障碍：加替沙星 • 跟腱滑膜炎Tendinosynovitis ± 断裂rupture (Achilles’ tendon!跟腱)
• 监测：
▫ 基线和每月肝功检查 ▫ 基线和每3个月甲状腺功能检查
乙硫异烟胺/丙硫异烟胺
• 剂量：
15-20 mg/kg/日 通常 750 mg (单剂量/2次服用), 每日最大剂量 1000mg 儿童：15-20 mg/kg/日(分2-3次服用) 肾衰：250mg 每日, 500mg 每周3次
与食物一同进食/空腹服用
▫ 如果进行抗逆转录病毒治疗，则需要调整剂量！！
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利福布丁
• 不良事件：
▫ ▫ ▫ ▫ ▫ 白细胞减少症——血小板减少症 皮疹——皮肤变色 前葡萄膜炎，其它眼毒性 肝毒性 关节痛
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第二组：注射剂
• 应该是MDR-TB治疗的组成部分 • 选择依据：
▫ ▫ ▫ ▫ 以前可能用过的注射剂 耐药的可能性（已知MDR-TB患者的密切接触者） 可获得性 成本
• 中毒性肾损害 • 第八颅神经损害
• 卷曲霉素：电解质紊乱 (低钾血症)
• 监测：
▫ 肾功+ 电解质监测 ▫ 听力测定：预先监测 & 万一出现症状（耳鸣, 听力丧失，前 庭疾病）
注射剂 – 应用方面
• 每日治疗：前 2-3 个月
▫ 通常只要住院（在6次涂片阴性之后，每次涂片间 隔1周） ▫ 因此：
• 最好与食物共同服用
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第五组：利奈唑胺Linezolid
• 剂量:
▫ 600 mg 每日一次 ▫ 儿童: 10 mg/kg/dose, tid ▫ 与Vit B6合用
• 不良事件:
▫ 骨髓抑制 ▫ 神经病变
利奈唑胺 Linezolid
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第五组：碳青霉烯Carbapenems
• 碳青霉烯: 亚胺培南 imipenem和 美罗培南 meropenem
第四组：乙硫异烟胺/丙硫异烟胺（Eth/Pth)
• 抑制分枝菌酸的合成
• 结构 ~ INH 同样有交叉耐药(inhA基因突变)
第四组：乙硫异烟胺/丙硫异烟胺
• 不良事件：
▫ ▫ ▫ ▫ 恶心、呕吐 肝炎 神经系统紊乱 激素效应：
甲状腺机能减退 男性乳房增生，脱发（秃头症），阳痿，粉刺，月经不调
与食物一同进食/空腹服用
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吡嗪酰胺
不良事件：
▫ ▫ ▫ ▫ ▫ 痛风，关节痛 肝毒性 皮疹 光敏性 胃肠道不良事件
第一组：利福布丁
剂量：
▫ 5 mg/kg/天 (最大剂量 300 mg) ▫ 儿童: ? 5 – 10 mg/kg/天 ▫ 肾衰：
肾小球滤过率GFR < 30 mL/’: 减少50%的剂量
▫ 500/125 mg tid，作为碳青霉烯类的辅助剂 2000/125 mg bid，作为抗结核药 ▫ 儿童：80 mg/kg/日，分2次服用 ▫ 肾衰：
肾小球滤过率（GFR） 10-30 mL/’: 1000/62,5 mg bid GFR < 10 mL/’: 1000/62,5 mg 每日一次 透析：每日一次 + 血液透析（HD）后
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第三组：氟喹诺酮类
• 新一代FQ (Lfx, Mfx, Gfx) >> 前一代FQ (Ofx, Cfx) • 左氧氟沙星 (1000 mg/天)
▫ 低剂量效果不好 (500mg/天)
• 莫西沙星 (400 mg/天)
▫ 体外实验：是抗结核分枝杆菌效果最好的FQ ▫ 比氧氟沙星效果好；没有与左氧氟沙星进行比较的 研究。
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第四组：对氨基水杨酸(PAS)
• 阻碍叶酸代谢抑制结核杆菌生长 • 效果有限 • 耐受性较差(胃肠道不良事件) 肠溶型制剂：不良事件较少 • 不良事件：
▫ 胃肠道 ▫ 肝毒性和凝血障碍（罕见） ▫ 可逆的甲状腺机能减退(若与Eth/Pth合用危险性增 加）
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对氨基水杨酸(PAS)
• 剂量：
每周5次：直到至少3次培养阴转 每周3次：余下的强化期 !!! 只有耐多药结核病治疗的药品才可以使用非每日给 药治疗 !!!
注射剂 – 应用方面
• 很强的抗结核药品 • 剂量：监测浓度！
▫ ▫ ▫ ▫ 15 mg/kg/天, 初始阶段每周5-7次 间歇剂量：15 – 25 mg/kg/次 ≥ 60岁: 10mg/kg/天 儿童： 15-30 mg/kg/天 (最大剂量 1g)
男性理想体重（IBW） (kg) = [(身高 (cm) -154) x 0.9] + 50 女性理想体重（IBW） (kg) = [(身高 (cm) -154) x 0.9] + 45.5
• 与食物一同进食/空腹服用
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第一组：吡嗪酰胺
剂量：
▫ 25 mg/kg/天 (每天最大剂量为2克) ▫ 儿童：20-40 mg/kg/天 ▫ 肾衰：25 mg/kg 每周3次；血液透析后额外给一次 药 ▫ 肝脏疾病：小心！ ▫ 肥胖：根据理想体重给药
MDR-TB的治疗
Inge Muylle
内容
• • • • • 可获得的药品 经验治疗 基于药敏结果的治疗 治疗的评价 治疗转归（定义）
I异烟肼
INH/H
RMP/R
利福平
第 1组
一线口服药
吡嗪酰胺
乙胺丁醇 利福布丁 利福喷丁 阿米卡星
PZA/Z
EMB/E Rfb AMK KM CM S Lfx Ofx
• 摄入下列物品后2小时内不服用：
▫ 奶制品 ▫ 抗酸剂Antacids ▫ Fe2+, Mg 2+, Ca 2+, Zn2+ , 维生素， 双脱氧腺苷（抗 艾滋病药）
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莫西沙星
• 剂量：
▫ 400 mg 每日一次 ▫ 儿童? ▫ 肾衰无需对剂量进行调节
• 摄入下列物品后2小时内不服用：
▫ 奶制品 ▫ 抗酸剂Antacids ▫ Fe2+, Mg 2+, Ca 2+, Zn2+ , 维生素， 双脱氧腺苷（抗 艾滋病药）
疼痛管理 心律失常
奎那定
心得怡（甲黄安心定）
心律失常
心律失常
可能存在TdP危险 左氧 莫西沙星 尼洛替尼 奥坦西隆（枢复宁） 雷诺嗪 抗生素 抗生素 慢性髓细胞白血病（CML） 恶心，呕吐 慢性心绞痛
QT间期延长 的药品
舒尼替尼
齐拉西酮 条件性的TdP危险 阿米曲替林 环丙沙星 丙咪嗪 AzCERT未列入
▫ 8 – 12 g 每日，分2-3次服用 ▫ 儿童：200-300 mg/kg/日 (2 – 4次服用) ▫ 肾衰无需调整剂量
• 冰箱（低温）保存 • 可以不与食物共同服用，但比较困难 与酸奶，苹果酱，酸性果汁合服
剂量的逐步增加
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第五组：氯法齐明 Clofazimine
• 用于治疗麻风病 • 作用机理不清楚 • 剂量：
胃肠道基质瘤
精神分裂症，双相障碍（躁郁症）
抑郁 抗生素 抑郁，夜尿症
氯噻酮
达沙替尼 双氢克尿噻 速尿
高血压
CML 高血压 高血压，水肿
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左氧氟沙星
• 剂量:
▫ 500-1000 mg / day (通常 750 – 1000 mg) ▫ 儿童: ▫ 肾衰: 750-1000 mg 每周三次
> 5岁 : 10mg/kg/天 < 5岁 : 15-20 mg/kg/天
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环丝氨酸
• 剂量：
10-15 mg/kg/日 通常250mg每日3次，每日最大剂量1000mg （750mg) 儿童：10-20 mg/kg/日 (分2次服用) 肾衰：250mg 每日, 500mg每周3次
• 最好不要与食品同时服用 抗酸剂/橙汁...没有影响 • 监测：
峰值 20-35 µ g/mL 如果> 35 µ g/mL有中枢神经系统(CNS)毒性的危险
峰值目标 ： 35-45µg/mL (25-35 µg/mL 可以接受)
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注射剂 – 应用方面
特殊情况：
▫ 肾衰/透析：12-15 mg/kg/次； 每周2-3 次 ▫ 肥胖患者：使用理想体重调节剂量：
校正体重：理想体重（IBW） + 超出体重的40 %
男性理想体重（IBW） (kg) = [(身高 (cm) -154) x 0.9] + 50 女性理想体重（IBW） (kg) = [(身高 (cm) -154) x 0.9] + 45.5
▫ 体外对结核杆菌有效
• 应用的局限性:
▫ 昂贵 ▫ 静脉用药（IV），每日2 – 3次 ▫ 临床经验有限 我们布鲁塞尔中心使用的病例最 多
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第五组：碳青霉烯
• 剂量:
▫ 初始20-40 mg/kg 每日3次, 最大剂量2g per dose 院外治疗: 2g 每日2次 ▫ 肾衰:
GFR: 20-40 mL/’: 500mg 每日3次 GFR < 20 mL/’: 500 mg 每日2次
表2. 室性心律失常（TdP）有关的药物 药物 指症/临床应用
QT间期延长 的药品
有Tdபைடு நூலகம்危险 胺碘酮（可达龙） 氯丙嗪 克拉霉素 丙吡胺（达舒平） 多菲菜德（多菲利特） 红霉素 心律失常 狂躁症，精神分裂症，焦虑 抗菌素 心律失常 心律失常 抗生素
氟哌丁苯
美沙酮 普鲁卡因胺
精神分裂症，严重的行为问题，焦虑
第 2组
注射剂
卡那霉素 卷曲霉素 链霉素 左氧氟沙星 氧氟沙星
第 3组
氟喹诺酮类(FQ)
加替沙星
莫西沙星 乙硫异烟胺 丙硫异烟胺
Gfx
Mfx Eto Pto Cs Trd PAS Lzd Clr Amx/Cl
第 4组
二线口服抗菌药
环丝氨酸 特立齐酮 对氨基水杨酸 利奈唑胺 克拉霉素
Carbapenem
第 5组
其他效果未确定的药品
阿莫西林/克拉维酸
氯法齐明 大剂量异烟肼
v
Cfz
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第一组：乙胺丁醇
• 高剂量的杀菌作用 • 剂量:
15-25 mg/kg/天：仅在初始阶段使用高剂量，长期治疗 剂量控制在15 mg/kg/天左右 肾衰：同样的剂量，但是每周给药3次 肥胖：根据理想体重（IBW）校正剂量