鲁比前列酮合成工艺研究
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临床 医药文献杂志
３ ９ ３ ６
Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎａ ｌ ｏｆ Ｃｌ ｉ ｎｉ ｃ ａ ｌ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ
２ ０ １ ７年 第 ４卷 第 ２ ０期
２０１ ７ Ｖｌ ０１ ． ４ Ｎ ｏ． ２Ｏ
・
卫 生论 坛 ・
鲁 比前列酮合工艺研 究
裴 颖
（ 上海贝美医药科技有限公 司，上海
步 ，避 免 了昂贵 的∞ 链 在多步合成过程 中的浪费 ，成本得 到 （ １ ）三 异丙 基氯硅 烷 ，咪唑 ，二氯 甲烷 ； （ ２ ）溴化 最 大优 化 。 苄 ， Ｎａ ｌ ，Ｔ ｉ ＨＦ ； （ ３ ） 四 丁 基 氟 化 铵 ，Ｔ ＨＦ ； （ ４ ） 草 酰 该文献 的最 大特 点是Ｃｏ ｒ ｅ ｙ Ｚ ． 醇一步法上 保护基 ，并在 氯 ，ＤＭＳ Ｏ，二氯 甲烷 ，三 乙胺 ； （ ５ ）ａ ｑ ． Ｚ ｎ（ ＯＨ）２ ， ＤＩ Ｂ Ａ Ｌ — Ｈ还原中能选 择性脱掉伯醇的缩醛保 护。 甲叔醚 ，二氯 甲烷 ； （ ６）二 异丁 基氢 化 铝 ，二氯 甲烷 ； （ ７ ）叔丁 醇钾 ，Ｔ ＨＦ； （ ８ ）Ｄｅ ｓ ｓ — Ｍａ ｒ ｔ ｉ ｎ 氧 化剂 ，二氯 甲 烷； （ ９ ）１ Ｏ ％钯碳 ，Ｈ ２ ，二氯 甲烷 。 总收率２ １ ． ３ ％。收率高 ，步 骤也不长 ，属 于较优路线 。 就是 昂贵 的∞ 链过早 引入 ，在后面 的合成步骤 中损失过大 。
比 ， 其 不 仅 具 有 很 好 的 便 秘 治 疗 效 果 ，而 且 长 期 应 用 耐 药 性 发生 率低 ， 同 时 还 具 有 剂 量 小 的 优 点 。
合成步骤不长 ，但总收率只有１ ６ ． ７ ％，略偏低 。
３ 路线 三 （ 见 图４ ）
（ １ ） 三 异 丙 基 氯 硅 烷 ，咪 唑 ，二 氯 甲烷 ； （ ２ ）Ｎａ ｌ， ｉ Ｔ ＨＦ ， 溴 化 苄 ，Ｂ ｕ ４ ＮＩ ； （ ３ ） ＤＩ Ｂ ＡＬ ． Ｈ， 甲 苯 ， ． ７ ８ ℃；
使立体选择性合成难度较大 。
ｏ
基被氧化成羰基 ， 以免在后面 缩合下侧链 的Ｗｉ ｔ ｔ ｉ ｇ 反应 中产 生新 的杂质 。但实 际情况 是其在缩合 下侧链 的Ｗｉ ｔ ｔ ｉ ｇ 反 应 中 收率非常低 。
枉链
４ 路线 四
∞链
（ 见 图５ ）
（ １ ）甲苯 ，对 甲氧 基 苯 甲醛 二 甲缩醛 ，对 甲氧基 苯
（ ４ ）叔 丁醇 钾 ，Ｔ ＨＦ ； （ ５ ）二异 丙胺 ，乙腈 ，溴化 苄 ；
鲁 比前列酮 （ 见 图１ ）属于 前列腺素类 的药物 。前列腺
（ ６ ）二氯甲烷，二氢吡喃 ，对 甲苯磺酸吡啶嗡； （ ７ ）Ｔ Ｈ Ｆ，
（ ８ ）草 酰 氯 ，二氯 甲烷 ，ＤＭＳ Ｏ，三 乙 素是一类重要 的内源性 天然产物 ，其具有 多重生物活性 。其 四丁基 氟化 铵 ； ７ ８ ℃： （ ９ ）一 水合氢 氧化锂 ， 甲叔 醚 ，二氯 甲烷 ； 对 人体的毒性 小，服用微量就 能够 发挥 出各种生理 作用【 ２ ］ 。 胺， （ １ ０ ）乙醇 ，对 甲苯磺酸 吡啶嗡 ； （ １ １ ）二氯 甲烷 ，Ｄｅ ｓ ｓ ． 因此 ，其在 药学 、医学 、化学 及生 物学方 面都 引发广 泛关 Ｍａ ｒ ｔ ｉ ｎ 氧化剂 ： （ １ ２ ） 乙酸 乙酯 ， １ ０ ％钯 碳 ，Ｈ２ 。 注 。鲁 比前列酮结构主要为具有 五元脂肪环、带有两个侧链 比路线二多 了两步反应 ，一是上Ｔ ＨＰ （ 四氢 吡喃）保护 的２ Ｏ 个碳 的酸 。其 中五元环 上含有 多个 手性碳 原子 和两个 基，另一步就是脱Ｔ ＨＰ 保护 。其原意应该是 防止环 上裸 露羟 侧 链 ，这些 手性碳 原子 分别控 制各 个手性 中心的构 型 ，致
２ ０ １ ６ １ １ ）
【 摘要 】鲁 比前列酮作 为迄今 为止在瑞 士唯 一获准长期 治疗慢 性特发性便秘 的一个 处方药，具有发挥效 能比较迅速 ，疗效明显的优点 。而且做 为前列腺 素类 药物 ，鲁 比前 列酮的合 成不但 可以指导其它该类 药物 的
合 成工 艺，还有利 于开发前 列腺 素的新型药物 。本文在参 考大量有关文献的基础上 ，选取六条有代表性 的合 成路 线进行 分析 ，列举 了每条路线的主要步骤及优缺点 ，为鲁 比前 列酮进行进一 步合成 工艺优化提供依据 。 【 关键词 】鲁 比前列酮 ；抗便秘 药物 ；合成 工艺 【 中图分类号 】Ｒ ９ ７ ５ 【 文献 标识码 】Ｂ 【 文章编号】Ｉ Ｓ Ｓ Ｎ． ２ ０ ９ ５ ． ８ ２ ４ ２ ． ２ ０ １ ７ ． ０ ２ ０ ． ３ ９ ３ ６ ． ０ ２
艺 有 所 帮助 。
（ ５ ）二 异丙基 乙基 胺 ，吡啶． 三氧 化硫 络合物 ，ＤＭＳ Ｏ； （ ６ ）Ｎａ ｌ，Ｔ ｉ Ｈ Ｆ ； （ ７ ）异 丙 醇 ，５ ％钯 碳 ，Ｈ２ 。 总 收率 （ 以ｃ ｏ ｒ ｅ ｖ 二醇 为起始原料计算 ）２ １ ％。以Ｃ ｏ ｒ ｅ ｙ 二 醇［ ５ 为 起始原 料 的路线 只有７ 步 ，且接 下ｇ ｏ 链 在倒 数第二
鲁 比前列 酮 （ 英 文名 ：ｌ ｕ ｂ ｉ ｐ ｒ ｏ ｓ ｔ ｏ ｎ ｅ ）在 美 国 市场 上 市 ，是第 一个 美国食 品药 品监督 管理局 （ Ｆ ＤＡ）批 准上 市 的化学类 便秘 治疗 药物 。迄今 为止它 也是 唯一获 准在瑞 士 治疗长 期慢性特发性便 秘的一种处方药…。与其他缓 泻剂相
甲酸 ； （ ２ ） 二 氯 甲 烷 ， ＤＩ ＢＡＬ ． Ｈ， ． ４ ５ ℃； （ ３ ）Ｔ ＨＦ， 双 （ 三 甲硅 基 ） 氨 基 钠 ； （ ４ ）丙 酮 ，碳 酸 钾 ， 溴 化 苄 ；
图１ 鲁 比前列酮 化学结构式
本 文参 考大量 文献 ，简 单介 绍几种 典 型的合 成工 艺路 线 ，希望 对于 研究和 改进 鲁 比前列酮 及前 列腺素 的合 成工
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Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎａ ｌ ｏｆ Ｃｌ ｉ ｎｉ ｃ ａ ｌ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ
２ ０ １ ７年 第 ４卷 第 ２ ０期
２０１ ７ Ｖｌ ０１ ． ４ Ｎ ｏ． ２Ｏ
・
卫 生论 坛 ・
鲁 比前列酮合工艺研 究
裴 颖
（ 上海贝美医药科技有限公 司，上海
步 ，避 免 了昂贵 的∞ 链 在多步合成过程 中的浪费 ，成本得 到 （ １ ）三 异丙 基氯硅 烷 ，咪唑 ，二氯 甲烷 ； （ ２ ）溴化 最 大优 化 。 苄 ， Ｎａ ｌ ，Ｔ ｉ ＨＦ ； （ ３ ） 四 丁 基 氟 化 铵 ，Ｔ ＨＦ ； （ ４ ） 草 酰 该文献 的最 大特 点是Ｃｏ ｒ ｅ ｙ Ｚ ． 醇一步法上 保护基 ，并在 氯 ，ＤＭＳ Ｏ，二氯 甲烷 ，三 乙胺 ； （ ５ ）ａ ｑ ． Ｚ ｎ（ ＯＨ）２ ， ＤＩ Ｂ Ａ Ｌ — Ｈ还原中能选 择性脱掉伯醇的缩醛保 护。 甲叔醚 ，二氯 甲烷 ； （ ６）二 异丁 基氢 化 铝 ，二氯 甲烷 ； （ ７ ）叔丁 醇钾 ，Ｔ ＨＦ； （ ８ ）Ｄｅ ｓ ｓ — Ｍａ ｒ ｔ ｉ ｎ 氧 化剂 ，二氯 甲 烷； （ ９ ）１ Ｏ ％钯碳 ，Ｈ ２ ，二氯 甲烷 。 总收率２ １ ． ３ ％。收率高 ，步 骤也不长 ，属 于较优路线 。 就是 昂贵 的∞ 链过早 引入 ，在后面 的合成步骤 中损失过大 。
比 ， 其 不 仅 具 有 很 好 的 便 秘 治 疗 效 果 ，而 且 长 期 应 用 耐 药 性 发生 率低 ， 同 时 还 具 有 剂 量 小 的 优 点 。
合成步骤不长 ，但总收率只有１ ６ ． ７ ％，略偏低 。
３ 路线 三 （ 见 图４ ）
（ １ ） 三 异 丙 基 氯 硅 烷 ，咪 唑 ，二 氯 甲烷 ； （ ２ ）Ｎａ ｌ， ｉ Ｔ ＨＦ ， 溴 化 苄 ，Ｂ ｕ ４ ＮＩ ； （ ３ ） ＤＩ Ｂ ＡＬ ． Ｈ， 甲 苯 ， ． ７ ８ ℃；
使立体选择性合成难度较大 。
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基被氧化成羰基 ， 以免在后面 缩合下侧链 的Ｗｉ ｔ ｔ ｉ ｇ 反应 中产 生新 的杂质 。但实 际情况 是其在缩合 下侧链 的Ｗｉ ｔ ｔ ｉ ｇ 反 应 中 收率非常低 。
枉链
４ 路线 四
∞链
（ 见 图５ ）
（ １ ）甲苯 ，对 甲氧 基 苯 甲醛 二 甲缩醛 ，对 甲氧基 苯
（ ４ ）叔 丁醇 钾 ，Ｔ ＨＦ ； （ ５ ）二异 丙胺 ，乙腈 ，溴化 苄 ；
鲁 比前列酮 （ 见 图１ ）属于 前列腺素类 的药物 。前列腺
（ ６ ）二氯甲烷，二氢吡喃 ，对 甲苯磺酸吡啶嗡； （ ７ ）Ｔ Ｈ Ｆ，
（ ８ ）草 酰 氯 ，二氯 甲烷 ，ＤＭＳ Ｏ，三 乙 素是一类重要 的内源性 天然产物 ，其具有 多重生物活性 。其 四丁基 氟化 铵 ； ７ ８ ℃： （ ９ ）一 水合氢 氧化锂 ， 甲叔 醚 ，二氯 甲烷 ； 对 人体的毒性 小，服用微量就 能够 发挥 出各种生理 作用【 ２ ］ 。 胺， （ １ ０ ）乙醇 ，对 甲苯磺酸 吡啶嗡 ； （ １ １ ）二氯 甲烷 ，Ｄｅ ｓ ｓ ． 因此 ，其在 药学 、医学 、化学 及生 物学方 面都 引发广 泛关 Ｍａ ｒ ｔ ｉ ｎ 氧化剂 ： （ １ ２ ） 乙酸 乙酯 ， １ ０ ％钯 碳 ，Ｈ２ 。 注 。鲁 比前列酮结构主要为具有 五元脂肪环、带有两个侧链 比路线二多 了两步反应 ，一是上Ｔ ＨＰ （ 四氢 吡喃）保护 的２ Ｏ 个碳 的酸 。其 中五元环 上含有 多个 手性碳 原子 和两个 基，另一步就是脱Ｔ ＨＰ 保护 。其原意应该是 防止环 上裸 露羟 侧 链 ，这些 手性碳 原子 分别控 制各 个手性 中心的构 型 ，致
２ ０ １ ６ １ １ ）
【 摘要 】鲁 比前列酮作 为迄今 为止在瑞 士唯 一获准长期 治疗慢 性特发性便秘 的一个 处方药，具有发挥效 能比较迅速 ，疗效明显的优点 。而且做 为前列腺 素类 药物 ，鲁 比前 列酮的合 成不但 可以指导其它该类 药物 的
合 成工 艺，还有利 于开发前 列腺 素的新型药物 。本文在参 考大量有关文献的基础上 ，选取六条有代表性 的合 成路 线进行 分析 ，列举 了每条路线的主要步骤及优缺点 ，为鲁 比前 列酮进行进一 步合成 工艺优化提供依据 。 【 关键词 】鲁 比前列酮 ；抗便秘 药物 ；合成 工艺 【 中图分类号 】Ｒ ９ ７ ５ 【 文献 标识码 】Ｂ 【 文章编号】Ｉ Ｓ Ｓ Ｎ． ２ ０ ９ ５ ． ８ ２ ４ ２ ． ２ ０ １ ７ ． ０ ２ ０ ． ３ ９ ３ ６ ． ０ ２
艺 有 所 帮助 。
（ ５ ）二 异丙基 乙基 胺 ，吡啶． 三氧 化硫 络合物 ，ＤＭＳ Ｏ； （ ６ ）Ｎａ ｌ，Ｔ ｉ Ｈ Ｆ ； （ ７ ）异 丙 醇 ，５ ％钯 碳 ，Ｈ２ 。 总 收率 （ 以ｃ ｏ ｒ ｅ ｖ 二醇 为起始原料计算 ）２ １ ％。以Ｃ ｏ ｒ ｅ ｙ 二 醇［ ５ 为 起始原 料 的路线 只有７ 步 ，且接 下ｇ ｏ 链 在倒 数第二
鲁 比前列 酮 （ 英 文名 ：ｌ ｕ ｂ ｉ ｐ ｒ ｏ ｓ ｔ ｏ ｎ ｅ ）在 美 国 市场 上 市 ，是第 一个 美国食 品药 品监督 管理局 （ Ｆ ＤＡ）批 准上 市 的化学类 便秘 治疗 药物 。迄今 为止它 也是 唯一获 准在瑞 士 治疗长 期慢性特发性便 秘的一种处方药…。与其他缓 泻剂相
甲酸 ； （ ２ ） 二 氯 甲 烷 ， ＤＩ ＢＡＬ ． Ｈ， ． ４ ５ ℃； （ ３ ）Ｔ ＨＦ， 双 （ 三 甲硅 基 ） 氨 基 钠 ； （ ４ ）丙 酮 ，碳 酸 钾 ， 溴 化 苄 ；
图１ 鲁 比前列酮 化学结构式
本 文参 考大量 文献 ，简 单介 绍几种 典 型的合 成工 艺路 线 ，希望 对于 研究和 改进 鲁 比前列酮 及前 列腺素 的合 成工