第二章 药物的理化相互作用

第二章药物的理化相互作用

第一节作用类型

一、范德华力

（1）取向力（dipole-dipole attraction）：因极性分子取向产生的分子间作用力

（2）诱导力（induction force）：极性分子的永久偶极和非极性分子的瞬间诱导偶极之间产生的静电相互作用力

（3）色散力（despersion force）：瞬间偶极和瞬间诱导偶极间相互作用力二、氢键（hydrogen bond）：

定义：氢原子与其他电负性大的原子形成一种较强的、具饱和性和方向性的范德华力键

分类：1、分子间氢键2、分子内氢键

三、传荷络合作用（charge transfer complex）

定义：两个电性差异大的分子接触时，电子多的向电子少的转移部分电子形成稳定的络合物。

四、离子键（ionic bond）

定义：阴、阳离子接触到一定距离时，引力与斥力达到平衡形成稳定的化学键离子型药物+极性溶剂=离子-偶极作用

离子型药物+非极性溶剂=离子-诱导偶极作用力

五、疏水相互作用（hydrophobic interactions）

定义：非极性分子在极性水中倾向于积聚的现象

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第二节药物理化性质对药物制剂的影响

一、药物理化学作用对药物性质的影响

（一）溶解度：1、结构相似者溶(分子化学键、分子间相互作用力、分子大小)

2、溶质、溶剂结构不相似者不溶

3、形成分子间氢键任意比例互溶，分子内氢键在非极性溶剂中增

大、极性溶剂中降低

（二）溶、沸点影响

分子间氢键：上升，需要破坏该键消耗能量

分子内氢键：降低，该键降低了范德华力

（三）对药物稳定性影响

制成络合物可提高稳定性

二、对剂型形成的影响

（一）液体制剂：1、混合溶剂可提高溶解度2、高分子溶液等电位稳定性提高（二）固体制剂：范德华力、氢键在压片的正作用和储存时的负作用

（三）其他：1、环糊精包合物

2、离子交换树脂：带有酸性或碱性高分子基团的功能性高分子聚合物，可通过离子键与正/负电荷的药物形成水不溶聚合物盐，达到延长作用时间，稳定释药速度，提高生物利用度作用。

3、固体分散体:药物以分子、胶态、微晶态分布在适宜材料中的-

4、共无定形药物系统：良好的稳定性、提高难溶性药物的溶解度和溶出速度

第三节药物与包材的相互作用

药包材（drug packaging materials）：药品生产企业和医疗机构配制制剂时所使用直接接触药品的包材和容器

作用：1、保护药品不受环境影响2、保持药品原有属性

3、便于药品贮藏、运输、销售和使用

一、药物与药包材作用类型：迁移和吸附

玻璃：优：化学性质稳定、阻隔性好、物美价廉

缺：物理不稳定性、含氧化物、迁移入药液的危险性

塑料：优：质轻、耐碰撞、有韧性

缺：透气、透湿、耐热、物理化学稳定性出现问题

二、影响因素和处理办法

（一）建立相容性评价

玻璃：常见项目，迁移、吸附实验，有害金属释放，碱性离子释放，玻璃生产工艺、成型后处理办法

塑料：对药物的吸附。添加剂的溶出，有害金属释放，水、氧渗入，水、挥发性药物透出，

橡胶：有害添加物释放，添加物溶出，对药物的吸附，填充物脱落

金属：对药物的腐蚀，稳定性影响，对药物的吸附，金属膜完整性

第四节药物与蛋白质相互作用

一、结合部位：精氨酸、组氨酸、赖氨酸残基和含氮碱基

二、作用机制：药物与蛋白质在疏水作用、静电力、范德华力作用形成复合物

能量转移条件：供能体发射荧光，供能体发射光谱和受能体吸收光谱有足

够重合，供能体和受能体距离不超过7nm

构象：圆二色谱法：α－螺旋、β-折叠的含量变化

同步荧光光谱法：特异性反应色氨酸、酪氨酸的化学微环境变化

核磁共振法：提供构象动力学信息

X射线晶体衍射法：肽链上除氢原子的其他原子空间排列信息

小脚中子衍射法：肽链所有原子空间排列信息

三、对药物作用的影响

1、对药物转运影响：

1）转运至各器官的影响：组织液中药物浓度通过血清中药物浓度、血清蛋白结合、及组织液蛋白结合进行预测

2）透过特殊生理屏障影响

2、对药物吸收影响

3、对药物药理作用的影响

4、对药物毒副作用的影响

5、对抗生素药物作用影响

四、载药纳米粒与蛋白质结合对药物体内转运影响

纳米粒通过呼吸道、消化道、注射、皮肤透过进入血液，经静电吸附、氢键作用、疏水作用与蛋白质结合形成“蛋白冠”

（一）纳米粒与蛋白质的相互作用

范德华力、静电作用、氢键力、疏水力

（二）蛋白冠对纳米粒体内转运的影响