第十二章药物相互作用

具有酶诱导作用的物质很多，包括药物、内 源性甾体、激素和环境污染物等。临床常见 的这类药物有苯巴比妥、鲁格米特、尼可刹 米、利福平、保泰松、螺内酯、灰黄霉素、 卡马西平、苯妥英等。日常生活中的一些化 学物质，如有机氯、多氯联苯、油炸食品等 也具有药物代谢酶的诱导作用，若与药物同 用时，可加速药物的代谢。酶促引起的药物 相互作用见表 12-2。在与酶促剂合并使用时, 合用的药物必须加大剂量才能产生与单用时 相等的效应。一旦停用酶促剂，合用的药物 剂量应该减少,否则将出现毒性反应。
三、药物相互作用影响药物代 谢
表12-2 酶促药物引起的相互作用
药酶诱导剂 效应减弱的药物 苯巴比妥 双香豆素、糖皮质激素类、性激素、灰 黄霉素、苯妥英钠、洋地黄毒苷、奎尼 丁、维生素K 苯妥英钠 糖皮质激素、维生素D、双香豆素、华 法林 利福平 糖皮质激素、双香豆素、雌激素、甲苯 磺丁脲 氨基比林 氢化可的松、戊巴比妥 灰黄霉素 口服抗凝药
第一节 药物相互作用对药代动力学的影 响
一、药物相互作用影响药物吸收 药物相互作用可以影响药物吸收的速率 和血药浓度。由于吸收量的减少，使药物达 不到有效血药浓度或延缓药物显效时间。口 服给药是最常用的给药途径，由于药物的理 化性质不同，吸收局部环境变化等因素均可 以产生药物之间的相互作用。使药物的崩解 度、溶解度、解离度及药物在胃中排空速度 和肠道停留时间发生变化，从而影响药物的 吸收及药效强度。
药物相互作用对临床联合用药，发挥药物最 大治疗效应，减少或避免药物不良反应具有 重要的临床意义。复方制剂都是根据增强药 理作用而抵消或减少不良反应的原则配伍组 成的。随着药物种类的日益增多，在临床治 疗过程中应用两种或两种以上药物的现象非 常普遍，由于联合用药，引发诸多药物之间 的相互作用，不但造成经济上的浪费，治疗 质量下降，而且可能给病人带来危害。药物 相互作用十分复杂，常与药物的性质和病人 的状态等因素有关，本章着重介绍药物相互 作用的一般规律。
表12-4 竞争肾小管转运载体的 药物
竞争药 排泌速度被减慢的药
丙磺舒 水杨酸类 双香豆素 羟基保泰松
吲哚美辛、青霉素、头孢菌素类 保泰松、吲哚美辛、丙磺舒、磺胺苯吡唑 氯磺丙脲 青霉素
㈢ 影响肾小管再吸收 以原型进入肾小管腔中的药物可以经肾小管上皮 细胞再吸收入血，称为肾小管再吸收。药物经肾小 管再吸收分为主动再吸收与被动再吸收两种方式进 行，其中被动再吸收是主要方式。被动再吸收的多 少与药物的脂溶性有关。管腔中尿液的pH值对药物 的解离度也有重要影响。酸性药物在较低pH值的尿 液中解离的少，非解离的多易被重吸收。在较高pH 值的尿液中，解离的多，非解离的少不易被重吸， 如碳酸氢钠通过碱化尿液，使巴比妥类药物的排泄 增加，重吸收减少，在巴比妥类药物中毒的解救中 有重要意义。
药酶抑制剂 效应增强的药物 苯妥英钠、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、 双香豆素类 华法林、苯妥英钠、苯碱、苯巴比妥、 西米替丁 地西泮、普萘洛尔 茶碱 红霉素 茶碱、双香豆素类、咖啡因 环丙沙星 苯妥英钠、卡马西平、阿司匹林 异烟肼 异烟肼、苯妥英钠 对氨水杨酸 麻黄碱、间羟胺 呋喃唑酮 双香豆素类、巴比妥类、苯妥英钠、 利他林 扑米酮 氯霉素
㈡ 酶抑制作用对药物代谢的影响 有些药物能抑制药物代谢酶的活性，并使合用的其他 药物代谢受阻，消除速度减慢，血药浓度升高，药效增 强甚至中毒，这叫现象称为药物的酶抑制作用。能引起 酶抑制作用的药物称为药物代谢酶抑制剂或酶抑药物。 药物的酶抑制作用是一种药物-酶系统复杂的化学反应 过程。药物通过直接与酶结合，阻碍药物进入微粒体膜， 改变各种形式P450的比例等途径使药物代谢酶的数量 和活性下降。与酶抑药物合用，使药效增强的例子很多。 例如左旋多巴口服吸收后，首次经过肝脏时大部分转化 为多巴胺。只有不到用量1%的未经转化的左旋多巴才 能透过血脑屏障发挥作用。若同时服用外周多巴脱羧酶 抑制剂卡比多巴,可以减少多巴胺在脑外组织的生成， 降低不良反应，同时增加脑内多巴胺浓度，使左旋多巴 的禁忌证延长45分钟至3 小时，提高左旋多巴的疗效。 酶抑引起的药物相互作用见表12－3。
四、药物相互作用影响药物的排泄 药物进入人体后以原型或代谢产物形式经肾 脏排出体外，主要是通过肾小球滤过和肾小管 分泌两种方式排泄。进入肾小管的药物有些还 可以被重吸收，不能被重吸收的药物随尿液排 出体外。如果合用药物对上述药物排出体外的 过程产生影响，就可影响药物在体内的停留时 间和血药浓度，最终影响药效。
㈠ pH对药物吸收的影响 药物的吸收主要是以简单扩散方式进行的，由高浓 度区向低浓度区转运。其转运速度与药物的解离度 有关,而药物的解离度又直接受局部的pH影响，解 离度大、脂溶性小的药物不易透过生物膜，吸收的 量少。弱酸性药物在酸性环境中解离度小，脂溶性 大，而在碱性环境中解离度大，脂溶性小，反之亦 然。当两药在胃肠道共存时，如果其中一种药物对 另一种药物的解离度产生影响，必然要影响该药的 吸收速率，使血药浓度发生改变。例如弱酸性药物 水杨酸类、磺胺类、巴比妥类等与抗酸药（碱性） 同时服用，就会增加弱酸性药物的解离度，减少吸 收，使血药浓度降低，药物的疗效下降。
表12-1 药物置换血浆蛋白所引起的效
应变化
置换药 水杨酸类、保泰松 长效磺胺类、呋塞米 吡唑酮类、氯贝丁脂 水杨酸类、苯妥英钠 水杨酸类、磺胺类 华法林、氯贝丁脂 呋塞米 被置换药 甲苯磺丁脲 氯磺丙脲 双香豆素 华法林 甲氨喋出血 出血 血细胞减少 毒性增加 血压升高
㈡ 胃肠运动对药物吸收的影响 药物吸收的主要部位是小肠上段。药物吸收的快 慢与到达该部位的时间有关。如果胃排空速度加快， 则药物吸收和血药的达峰时间就缩短。有些药物能 抑制胃肠运动，使胃排空速度减慢，若与此类药物 合用，就能影响其他药物的吸收速度，从而影响药 效，如解痉药丙胺太林能抑制胃平滑肌运动，使胃 排空时间延长，因而减慢对乙酰氨基酚在小肠的吸 收，两药合用的结果，使乙酰氨基酚的血药峰值降 低（比单用该药时下降幅度达25%左右。达峰时间 比单用该药时延长一倍），明显影响其治疗作用。 肠蠕动快慢对药物吸收也有影响。肠蠕动快，药物 吸收少，肠蠕动慢，药物吸收的多。泻药能加快肠 蠕动，减少药物吸收。抑制肠蠕动的药物能促进药 物吸收。
㈠ 影响肾小球滤过 游离型及低分子量的药物可以通过肾小球滤过进入肾 小管腔中。但与血浆蛋白结合的药物不能通过肾小球 滤过，仍存留在血液中。如果一种药物能从血浆蛋白 结合部位置换出另一种药物，则后者的游离型浓度增 加，肾小球滤过率也相应增加。改变肾血流量和肾小 球滤过率的药物，也影响其他药物从肾脏排泄。对肾 功能异常的人应特别注意调整剂量，避免药物的相互 作用使血药浓度升高，引起毒性反应。例如呋塞米的 肾小球滤过率为88%，当非甾体类药物与呋塞米合用 时，前者能抑制前列腺素合成，减少肾血流量，降低 呋塞米的利尿作用，使肾损害和耳毒性机会加大。用 甘露醇利尿，可增加肾血流量，加速巴比妥类药物的 排泄。
依诺沙星、培氟沙星、环丙沙星可使茶碱类、咖啡 因、口服抗凝药在体内的代谢速度减慢，血药浓度 升高，引起不良反应。氯霉素对肝药酶有明显的抑 制作用，使与其同用的甲苯磺丁脲作用增强而发生 低血糖休克。若与双香豆素合用，可使后者的半衰 期延长2～4倍。异烟肼与卡马西平合用可使卡马西 平的血药浓度提高85%，极易发生中毒反应。 少数药物经肝外组织的酶类代谢，抑制这部分酶的 活性，也可以影响药物的效应。例如应用单胺氧化 酶抑制剂后，再加用麻黄碱时，会出现高血压反应。 在静滴普鲁卡因麻醉期间若加入肌松药琥珀胆碱， 二者竞争血浆中的胆碱酯酶，使各自的水解速度均 减慢，导致血药浓度升高，易引起琥珀胆碱对呼吸 肌的抑制。
细菌体内产生的酶能使抗生素抗菌活性 降低。如细菌产生的ß内酰胺酶可使ß 内 酰胺类抗生素活性降低。若与 ß 内酰胺 酶抑制剂克拉维酸、舒巴坦等合用，抗 菌活性明显加强，且抗菌范围扩大，甚 至对耐药金葡菌也有效。作用能被加强 的此类药物有：氨苄西林、羧苄西林、 阿莫西林、呋苄西林、替卡西林、 哌拉 西林、头孢哌酮、青霉素V。
第十二章
药物相互作用
药物相互作用（drug interactions）是指病人 同时或在一定时间内先后应用两种或两种以 上药物（包括不同途径）所产生的复合效应， 包括药效增强或减弱、不良反应加重或减轻， 甚至出现毒性反应。作用增强称为协同作用 (synergism)或相加作用(additive effect)，作 用减弱称为药效的拮抗作用(antagonism)。
在药物相互作用中，一种药物可以影响另一种药物 的代谢，使后者的血药浓度或药理活性增高或降低。 这种药物相互作用的发生，主要是药物对生物转化 酶系统诱导和抑制的结果，即药物的酶诱导作用和 酶抑制作用。 ㈠ 酶诱导作用对药物代谢的影响 在联合用药过程中，由于一个药物使药物代谢酶的 合成加快、数量增多或降解减少而导致另一药物的 药理活性或治疗作用逐渐下降，这种现象称为药物 对酶的诱导作用，或药物的酶促作用。具有酶的诱 导作用的药物称为酶的诱导剂或酶促剂。
㈣ 肠粘膜对药物吸收的影响 细胞毒类药物如长春碱，长春新碱， 环磷酰胺等能破坏肠道粘膜，损害肠粘 膜的功能，妨碍其他药物的吸收。对氨 水杨酸能改变肠壁的功能，可使合用的 利福平血药浓度降低50%。
二、药物相互作用影响药物分 布
大多数药物吸收入血后，均不同程度地与血浆蛋白发 生可逆性结合。与血浆蛋白结合的药物不能向组织分 布，也不能被代谢和消除。同时使用两种药物时，药 物之间可通过竞争血浆蛋白而影响彼此的作用，血浆 蛋白结合率高的药物之间发生竞争性置换应当引起重 视。结合力强的药物可以把结合力弱的药物从血浆蛋 白上置换下来，使结合力弱的药物游离型增多，导致 后者药效增强或引起不良反应。某药的血浆蛋白结合 率是99%，如被其他药物置换，结合率降为98%，其 游离型的药物等于增加了一倍，可能引起中毒。
氢氯噻嗪也能使尿液碱化，如与奎尼丁合用， 使其解离度降低，脂溶性增加，易被肾小管 重吸收，使血药浓度升高，导致心脏毒性反 应的发生。碱化尿液能增加下列药物从尿中 排泄：水杨酸类、苯巴比妥、磺胺类、呋喃 妥因、链霉素。 酸化尿液能使吗啡、杜冷丁、抗组胺药、 美加明、氨茶碱、奎尼丁、米帕明、阿米替 林等药的排泄量增加。