谷氨酸受体神经生物学

突触后两种电反应,即快反应和慢反应(4.2ms,81.8ms)
谷氨酸能突触及胶质细胞的作用模式图
3.生理作用 (1) 参与突触传递 (2) 参与突触传递可塑性
刺激schaffer侧支引起CA1区兴奋,若给高 频刺激（条件刺激）, 再给测试刺激将引起 强烈反应，而且持续时间延长，即突触递长 时程增强（long-term potentiation, LTP）。
(3)两种不同类型的突触前受体 presynaptic receptors 主要是III型mGluRs ,包括mGluR7,4,8. 它们位于突触前膜的活性区。 perisynaptic receptors
主要是II型mGluRs,包括mGluR2,3，它们 不是位于突触前膜的活性区, 而是在突触前膜 的周边区域，只有强刺激时才能被激活。
激动剂 PLC↑ DHPG
Байду номын сангаас
拮抗剂 CPCCOET MPEP EGLU
GroupⅡ
cAMP↓ ACPD
cAMP↓ L-AP4 PPG
CPPG MAP4
mGluR7
mGluR8
L-SOP
三、离子型受体(Ionotropic Receptor, iGluR) ：
（一）NMDA受体： 1．受体亚单位 NMDA受体由两种亚单位组成，NR1和NR2 NR1是组成NMDA受体的基本单位，而NR2是调
3．受体-通道功能特征 (1) Zn2+（一） (2) H+（一）PH6.0完全阻断 (3)甘氨酸：Co-agonist
(4)多胺：甘氨酸依赖性 非甘氨酸依赖性
(5)Mg2+电压依赖性阻断通道，-70mV基本不开放， 去极化后Mg2+与通道亲和力降低并移出通道。意义: 使通道受化学，电压双重控制。
节亚单位。NR2又可分为NR2A、2B、2C、2D四种。 功能性NMDA受体由NR1与1个或多个NR2亚基 组成四聚体。
2．受体与胞浆蛋白的相互作用 受体的C末端在胞浆并与胞浆蛋白相互作用进行功 能调控，能与NMDA受体相互作用的主要是被称作突 触后致密区PSD-95等胞内蛋白质。 与胞浆蛋白相互作用的意义在于：（1）受体的定 位，受体通过NR2与PSD-95的结合共定位于兴奋性突 触区；（2）形成信号传导复合物参与信息传递；（3） 以成簇聚集的方式在膜上存在；（4）与细胞骨架的锚 定。与NR2亚基结合的 PSD-95 通过与细胞骨架蛋白 结合，将NMDA受体和其他相关的信号分子结合在一 起。
(1)作用特征
AP4发挥突触前抑制时不改变突触后神经元的 电学特征,如输入阻抗,膜电位等。 AP4既能抑制AMPA受体激动的作用,同时也能抑 制NMDA受体激动的效应,意味着突触前释放的递质 减少了,而非突触后效应所致。
AP4发挥突触抑制作用时,外源性谷氨酸对突触后 受体的激动作用不受影响。
AP4可以加强双脉冲刺激引起的突触前抑制作用, 后者是突触前抑制的标志。
图示海马的结构及产生LTP的示意图
海马分为三个区,由颗粒细胞构成的齿回(DG),由锥 体细胞构成的CA3区和CA1区,以及三条通路,由嗅皮 层发出到齿回的前穿质纤维(perforant path, pp),由 齿回发出到CA3区的苔状纤维(mossy fiber, mf)及由
CA3区发出到CA1去的Schaffer纤维/侧支.它们依次
AP4引起的突触前抑制,主要改变EPSP的频率而不 是幅度。
(2)突触前作用机制
突触前抑制主要通过激活PTX敏感的G-蛋 白实现其作用。 具体机制可能涉及不同的途径,如抑制突 触前Ca2+电导, 激活K+通道而增加K+电流. 增加K+电流可以降低突触前膜的去极化,从 而减少Ca2+内流量.另外,增加K+电流可以增 加突触前膜产生动作电位的阈值和降低动 作电位的峰值,从而减少递质的释放。
Ca++可以通过 激活CaMKII 使其自身磷酸 化,因而持续 发挥作用,即 使Ca++浓度已 降至正常。
代谢型谷 氨酸受体 的激动加 强了LTP
AMPA受体介 导了LTP的持 续性作用,包 括基因表达的 改变以及 AMPA受体亲 和力的增加。 (NO也参与 LTP的产生过 程)
LTP的意义: 学习和记忆 的基础 新近的资料 表明LTP在 痛觉形成中 亦发挥重要 作用
(二)AMPA&KA受体 AMPA受体激动可引起Na+内流,主要参与正常的 突触传递,形成突触后反应即EPSP。 NMDA受体激动后的主要作用是引起细胞内Ca2+ 浓度的变化,即通过Ca2+信号系统来发挥作用。
四 代谢型受体(Metabatropic receptors,
mGluRs)
mGluR1 mGluR5 GroupⅡ mGluR2 mGluR3 GroupⅢ mGluR4 mGluR6 mGluR7 mGluR8 GroupⅠ PLC↑ DHPG cAMP↓ ACPD cAMP↓ L-AP4 PPG L-SOP CPCCOET MPEP EGLU CPPG MAP4
(二)生物学作用 1. 突触后作用 抑制K+电导,降低K+电流 增加细胞内Ca2+浓度 易化AMPA受体的作用(PKC&Ca2+依赖性) 易化NMDA受体的作用(PKC依赖性)
2.突触前作用 最早发现的是AP4的突触抑制作用,之后发现了 其它的mGluRs激动剂同样也有抑作用制,主要是 II&III型mGluRs 被激动后发挥的抑制作用。
(6) 竞争性阻断剂 AP5 ,受体阻断剂，NMDA受体 antagonist; 非竞争性阻断剂MK801，通道阻断剂 blocker
NMDA受体 模式图
不同类型的细
胞受体的作用 模式
Ca2+与 NMDA 反应的 关系
NMDA受 体 -通道 被Mg2+ 抑制
甘氨酸 加强 NMDA 受体的 电反应
(一)突触定位 mGluRs 的作用与它的突触分布关系密 切，即mGluRs若是在突触前分布,其作用 主要是调节递质的释放,而分布在突触后则 作用是产生突触后效应,即EPSP或IPSP.多 数情况来看,I型mGluRs分布在突触后,而II 型和III型mGluRs主要分布在突触前,一些 区域仍然有II型mGluRs分布在突触后,但III 型mGluRs基本都分布在突触前。
4.毒性作用
谷氨酸过量释放形成兴奋性神经毒，主要是
NMDA受体的过度激活通过增加细胞内Ca2+发挥 毒性作用.脑内的疾病造成的神经元损伤大都与 Ca2+超载有关,如脑缺血,中风,癫痫,AD,PD等。 Ca2+超载的毒性机制主要是由于Ca2+浓度增高激 活了细胞内很多酶系统,如NOS,蛋白水解酶,脂质过 氧化酶,从而生成大量自由基,NO,同时线粒体的功 能也发生紊乱,导致细胞的结构破坏,甚至坏死。
二 受体分类:
离子型受体
AMPA
激动剂
GluR1 GluR2 GluR3 GluR4 GluR5 GluR6 GluR7 Glu AMPA
拮抗剂
CNQX
Kainate
Glu KA
CNQX
KA1
KA2 NMDA NR1 Glu AP5
NR2A
NR2B NR2C
NMDA
MK801
NR2D
代谢型受体 GroupⅠ mGluR1 mGluR5 mGluR2 mGluR3 GroupⅢ mGluR4 mGluR6
谷氨酸的神经生物学 作用
一、概况 谷氨酸(glutamate, Glu)是代谢中间物 脑含量很高明显高于肝脏,且各脑区无差异 具有强烈兴奋作用 呈现Ca++依赖性释放 发现了高亲合力转运体 (glutamate/aspartate, GLAST; glutamate transporter, GLAST-1)
形成突触联系,而且都是谷氨酸能突触。
刺激Schaffer纤维可以在CA1区记录到EPSP(测
试刺激),但在该刺激前给予一个短串高频刺激(强直刺 激)后,在CA1区记录到的EPSP增加,且持续时间延长 即LTP。
NMDA 受体拮 抗剂AP5 阻断LTP 的产生
阻断钙离子可 以阻断LTP的 产生(>2.5ms)