谷氨酸受体 PPT课件

Ca2+ 与
NMD A反 应的 关系
NMDA受 体 -通道 被Mg2+ 抑制
甘氨酸 加强 NMDA 受体的 电反应
突触后两种电反应,即快反应和慢反应(4.2ms,81.8ms)
谷氨酸能突触及胶质细胞的作用模式图
3.生理作用
(1) 参与突触传递 (2) 参与突触传递可塑性 刺激schaffer侧支引起CA3区兴奋,若给高频刺激 （条件刺激）, 再给测试刺激将引起强烈反应， 而且持续时间延长，即突触递长时程增强（longterm potentiation, LTP）。
IGluRs最初是从蝗虫Schistocerca gregaria的腿部肌肉 中发现的，被确定为接头外谷氨酸受体 (“H”受体)，所打开的 通道主要对氯离子具有通透性，调节神经细胞内快速的突触 抑制作用。除肌纤维外， IGluRs也是胸神经节和头部神经的 重要组成部分。最近， Janssen等首次从东亚飞蝗Locusta migratoria背侧不成对中间(DUM )神经细胞中检测到了功能 性的IGluRs。通过电压钳测定谷氨酸激活电流的动力学特征， 发现用谷氨酸连续灌流，其诱导的电流快速并且脱敏彻底， 进一步采用全细胞膜片钳技术证实，谷氨酸诱导的DUM神经 细胞电流主要是载氯离子流。
代谢型受体
激动剂 拮抗剂
GroupⅠ mGluR1 PLC1↑ DHPG mGluR5
GroupⅡ mGluR2 cAMP↓ ACPD mGluR3
GroupⅢ
mGluR4 mGluR6 mGluR7 mGluR8
cAMP↓ L-AP4 PPG L-SOP
CPCOET MPEP
EGLU
CPPG MAP4
谷氨酸受体
制作人：张莹
谷氨酸受体 谷氨酸受体的种类 谷氨酸受体的有关研究
谷氨酸
谷氨酸(glutamate,Glu)是代谢中间物是脊 椎动物和无脊椎动物中枢神经系统中一种最 重要的兴奋性神经递质，主要分布于大脑皮 质、海马、小脑和纹状体,在学习、记忆、神 经元可塑性及大脑发育等方面均起重要作用。
研究证实，Glu的神经递质作用是通过兴 奋性氨基酸受体而实现的，受体活性的变化、 受体数目的增减都会对突触效能产生明显的 影响。在生理状态下，谷氨酸是神经细胞间 信息传导的重要媒介，但在病理条件下，谷 氨酸通过兴奋谷氨酸受体介导神经毒性作用。
AP4引起的突触前抑制，主要改变EPSP的频率而不是幅度。
(2)突触前作用机制
突触前抑制主要通过激活PTX敏感的G-蛋白实现其作用。
具体机制可能涉及不同的途径，如抑制突触前Ca2+电导， 激活K+通道而增加K+电流。增加K+电流可以降低突触前膜 的去极化，从而减少Ca2+内流量。另外，增加K+电流可以 增加突触前膜产生动作电位的阈值和降低动作电位的峰值， 从而减少递质的释放。
一、代谢型谷氨酸受体作用特点(Metabatropic receptors, mGluRs)
GroupⅠ GroupⅡ GroupⅢ
mGluR1 PLC1↑ DHPG
mGluR5
mGluR2 cAMP↓ ACPD
mGluR3
mGluR4 cAMP↓ L-AP4
mGluR6
PPG
mGluR7
L-SOP
一、代谢型谷氨酸受体作用特点
（二）生物学作用
1. 突触后作用 抑制K+电导，降低K+电流，增加细胞内Ca2+浓度 易化AMPA受体的作用(PKC&Ca2+依赖性) 易化NMDA受体的作用(PKC依赖性)
2. 突触前作用 最早发现的是AP4的突触抑制作用，之后发现了其它的
mGluRs激动剂同样也有抑作用制，主要是II&III型mGluRs 被激 动后发挥的抑制作用。
4 .毒性作用
谷氨酸的过量释放以及NMDA受体的过度激活 主要通过增加细胞内Ca2+发挥毒性作用。脑内的 疾病造成的神经元损伤大都与Ca2+超载有关，如 脑缺血、中风、癫痫、AD、PD等。
Ca2+超载的毒性机制主要是由于Ca2+浓度增高 激活了细胞内很多酶系统，如NOS。蛋白水解酶、 脂质过氧化酶，从而生成大量自由基，NO，同时 线粒体的功能也发生紊乱，导致细胞的结构破坏， 甚至坏死。
mGluR8
CPCCOET MPEP EGLU
CPPG MAP4
一、代谢型谷氨酸受体作用特点
(一) 突触定位
mGluRs 的作用与它的突触分布关系密切。即mGluRs若 是在突触前分布，其作用主要是调节递质的释放，而分布 在突触后则作用是产生突触后效应，即EPSP或IPSP。多数 情况来看，I型mGluRs分布在突触后，而II型和III型mGluRs 主要分布在突触前，一些区域仍然有II型mGluRs分布在突 触后，但III 型mGluRs基本都分布在突触前。
谷氨酸受体
谷氨酸 受体的 分类
代谢型谷氨酸受体: 通过信号转导机制改
变细胞内生化进程，介导多种细胞功能。
亲离子型谷氨酸受体: 能引起细胞膜
对特定离子通透性的改变进而改变膜 电位。
①结构
GluRs与乙酰胆碱(ACh)、r-氨基丁酸(GABAa, GABAc)、甘氨酸( Gly )受体、5-羟色胺( 5-HT ) 3 受体和组氨酸门控离子通道同属于半胱氨酸环 配体门控离子通道超家族，其结构如下图所示
而且这种抑制作用与浓度相关： 100μmol/L的伊维菌素( ivermectin)可导致保幼激素
的合成速度下降61.5%，但低浓度伊维菌素 (0.1和 1.0μmol/L)对保幼激素的合成没有影响；
10μmol/L的鹅膏蕈氨酸能使保幼激素的合成速度下 降23.4%，高浓度(30~100μmol/L)则没有影响；
Glu AMPA
Glu KA
Glu NMDA
拮抗剂
CNQX
CNQX
AP5 MK801
AMPA与Kainate受体一般只允许单价离子通过， 而NMDA受体允许Na+和Ca2+的通过。AMPA与 Kainate受体都与几个不同的亚单位，共同形成一个 离子通道，当这两个受体兴奋时，Na+和K+快速内 流，产生迅速的兴奋性神经传导，这个过程使神经 元细胞膜去极化。但Kainate受体的生理功能目前还 不清楚，而AMPA受体的功能己比较清楚。
AMPA受体有3个结合位点
第一个是谷氨酸结合位点，AM-PA的拮抗剂如托吡 酯和YM9OK结合于此位点； 第二个为非竞争性结合位点，如吡拉西坦结合于 此，使谷氨酸的兴奋性上调，这在记忆和认知功 能方面有重要的生理作用； 第三个结合位点是在离子通道上，能介导多种昆 虫毒素。
NMDA受体是在所有已知的神经递质受体中最独特 的一种，因为它必须在两种激动剂谷氨酸和甘氨酸同时 存在，并且细胞膜去极化时才能被激活。
(3)两种不同类型的突触前受体
presynaptic receptors 主要是III型mGluRs ，包括mGluR7,4,8.它们位
于突触前ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ的活性区。
perisynaptic receptors 主要是II型mGluRs，包括mGluR2,3。它们不是
位于突触前膜的活性区，而是在突触前膜的周边 区域，只有强刺激时才能被激活。
二、离子型受体(Ionotropic Receptor, iGluR) ： 二、离子型谷氨酸受体作用特点
（一）NMDA受体：
1．一般特征 （1）通道耦联的离子型受体、Ca2+通道。 （2）通道被Mg2+以电压依赖性方式阻断， 受电压、化学因素双重控制。 （3）缓慢的通道动力学特征。
该通道
2. 受体-通道特征
(1) Zn2+（一） (2) H+（一）PH6.0完全阻断 (3)甘氨酸：Co-agonist (4)多胺：甘氨酸依赖性
非甘氨酸依赖性
(5)Mg2+电压依赖性阻断通道，-70mV基本不开放，去极化后 Mg2+与通道亲和力降低并移出通道。意义:使通道受化学， 电压双重控制。
(6)特异性阻断剂 AP5，受体阻断剂，NMDA受体 antagonist； 非特异性阻断剂MK801，通道阻断剂 blocker
在NMDA受体上另外还有Mg2+、PCP、Zn2+、H+等 调节结合位点。Mg2+、PCP的结合位点位于离子通道内 部。
PCP、MK801，氯胶酮或美金刚在NMDA受体激 动剂使离子通道开放时很易通过离子通道，使离 子通道阻塞，所以是NMDA受体的非竞争性拮抗 剂，在静息电位时(约-70mv)，NMDA受体的离 子通道被Mg2+阻断，即使有谷氨酸与甘氨酸在结 合位点上，也能阻止离子流动，只有细胞膜去极 化时，Mg2+的阻断作用才消失，使Ca2+流入细胞 内。在细胞膜轻微去极化至约-5Omv时，Mg2+的 阻断作用减少，离子通道部分开放。
二、亲离子型谷氨酸受体
根据对激动剂的亲和力不同,亲离子型谷氨酸 受体可分为三个亚型:
NMDA受体
AMPA受体
Kainate受体
离子型受体
激动剂
AMPA Kainate NMDA
GluR1 GluR2 GluR3 GluR4 GluR5 GluR6 GluR7 KA1 KA2 NR1 NR2A NR2B NR2C NR2D
(1) 作用特征
AP4发挥突触前抑制时不改变突触后神经元的电学特征， 如输入阻抗， 膜电位等。
AP4既能抑制AMPA受体激动的作用，同时也能抑制 NMDA受体激动的效应，意味着突触前释放的递质减少了， 而非突触后效应所致。
AP4发挥突触抑制作用时，外源性谷氨酸对突触后受体的 激动作用不受影响。
AP4可以加强双脉冲刺激引起的突触前抑制作用，后者是 突触前抑制的标志。
其中Ⅰ型mGluRs能激活磷脂酶C，产生三磷酸肌醇,使 Ca2+从胞内钙库释放，引起神经细胞兴奋和增加神经细胞 的敏感性，Ⅱ、Ⅲ型mGluRs能抑制腺苷酸环化酶，减少 cAMP的生成，从而抑制谷氨酸的释放。
目前谷氨酸受体系统与药物作用的靶点的研究主要集 中在两个方面：①谷氨酸神经递质的拮抗剂,目前还在动物 实验阶段，尚未获得与临床的相关性。②Ⅱ、Ⅲ型mGluRs 的激动剂：在动物实验中被证明具有神经保护、抗惊厥、 抗焦虑作用，推测可能和它们能减少谷氨酸能神经递质的 释放有关。
IGluRs主要分布在无脊椎动物的中枢神经和神经 肌肉的连接处，对控制吞咽、运动、感知等可能起着关 键作用，但目前人们对IGluRs的生理功能了解还甚少 。 Liu等在蜚蠊Diplopterapunctata的咽侧体内发现了 IGluRs新的功能，即调控保幼激素的合成。研究发现, 经谷氨酸处理后的咽侧体细胞膜电位出现去极化和超极 化；药理学研究表明，经鹅膏蕈氨酸( ibotenic acid)诱 导的膜超极化可以被木防己苦毒素(picrotoxin)所抑制； 激动剂激活的IGluRs通道能够抑制保幼激素的合成速 度，
图1������ 半胱氨酸环受体的共同特征 Fig. 1������ G enera l features o f cy s-loo p recepto rs [ 9 ] A: 受体的侧面图, 两个C 表示高度保守的二硫键桥, NT 表示传递介质的结合位 点, 1、2、3 和4 表 示4个跨膜区; ������ B: 主要由M 2 跨膜区形成孔道的内腔。
一、代谢型谷氨酸受体(mGluRs)
mGluRs没有离子通道，但能通过G蛋白与一 系列第二信使的级联反应来介导谷氨酸兴奋性毒 性。mGluRs可分为3个亚型8个亚单位,Ⅰ型包括 mGluR1和mGluR5，Ⅱ型包括mGluR2和 mGluR3，Ⅲ型包括mGluR4、mGluR6 、 mGluR7 、GluR8。
(二) AMPA&KA受体
AMPA受体激动可引起Na+内流，主要参与正常 的突触传递，形成突触后反应即EPSP。
KA受体激动后的主要作用是引起细胞内Ca2+浓 度的变化，即通过Ca2+信号系统来发挥作用。
谷氨酸受体在昆虫方面的有关研究：
超高效和高选择性是未来农药发展的主要方向。由于 离子通道和神经受体的复杂性和其在不同生物体内表现的 药理性质的差异，为活性高、选择性强的新农药的创制提 供了可能。而目前全球最畅销杀虫剂的3大作用靶标就是 IGluRs、烟碱型乙酰胆碱受体(nAChRs)和GABARs，其中 IGluRs通道目前仅在无脊椎动物的神经和肌肉细胞中被发 现，在脊椎动物中尚未发现，因此， IGluRs是研发高选择 性杀虫剂的理想靶标。