第四节 局麻药 PPT课件

非离子化型
O O
CH3 N CH3
H3C
N H
两性离子型
CH3 H N
N CH3
O CH3
CH3
两性离子型
内容小结
局部麻醉药 分类及代表药 基本骨架和构效关系 普鲁卡因、利多卡因（结构，命名，稳定性，合 成）
局麻药的结构类型
结构类型
芳酸酯类：普鲁卡因 酰胺类：利多卡因 氨基醚类：普莫卡因 氨基酮类：达克罗宁 氨基甲酸酯类：卡比佐卡因
一、芳酸酯类
（一）发展：
N
O
O
O
H
O
Cocaine
O
O
N
H2N Procaine
天然生物碱可卡因
普鲁卡因
1532年秘鲁人嚼咀古柯树叶来止痛。
1860年由南美洲古柯树叶中首次提取的可卡因生物碱 1884年Koller发现其局部麻醉作用并首先用于临床。
亲脂性芳环部分保证药物分子具有相当的脂溶性。 亲水性胺基部分通常为叔胺结构（因其刺激性较 轻），既保证药物分子具有一定水溶性以利转运， 也提供了与Na+通道受点部位结合的结构基础
局部麻醉药通过稳定神经细胞膜上Na+通道，降 低神经细胞兴奋性，从而阻断神经冲动传导。
可为芳烃、芳杂环，这一部分修饰对 理化性质变化大，影响作用强度为：
（五）氨基甲酸酯类局部麻醉药
O O
NO
N
H
卡比佐卡因 Carbizocaine
二、典型药物
1、盐酸普鲁卡因 Procaine Hydrochloride
H2N
O O
C2H5
N
HCl
C2H5
化学名：4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐 酸盐，又名盐酸奴佛卡因
结构特点：酯的两部分——芳香酸、氨基醇
R
C O
O
CH2CH2
N H
CH2CH3 CH2CH3
范德华力
范德华力 电性吸引 范德华力
永久偶极-偶极吸引
..
给电子取代基使羰基极化加强
RO
CO O
吸电子取代基使羰基极化减弱
O2N
CO O
丁卡因和酰胺类可形成两性离子
O
CH3
O
N CH3
..
H3C
N H
非离子化型
CH3 H .N. O CH3
N CH3 CH3
合成：
H2N
Байду номын сангаас
O
C2H5
C OCH2CH2N
HCl
C2H5
Ⅱ Ⅰ
合成过程：以对硝基甲苯为合成原料
理化性质：
性状：本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭， 味微苦，继有麻木感；在水中易溶，乙醇略溶， 氯仿中微溶。
1、盐酸盐：
盐酸盐，其水溶液中加碳酸钠或氢氧化钠 试液，产生油状物或白色沉淀，微热后白 色沉淀亦变成油状物；继续加热则油状物 消失，并放出气体；溶液中加盐酸酸化又 析出沉淀，再加酸沉淀却又溶解。
思考题
影响盐酸普鲁卡因稳定性的结构因素和外界 因素有哪些？配制其注射液时应注意采取哪 些措施以提高其稳定性？
4、含叔胺：
含叔胺结构，显生物碱样性质：其水溶液 遇碘、碘化汞钾或苦味酸试液均可产生沉 淀。
5、氯化物鉴别反应：
作用：
本品为局部麻醉药，麻强，毒小，穿透 弱，不能用于表面麻醉，还用作局部封 闭疗法等。
2、含芳伯氨基
含芳伯氨基，显芳香第一胺类反应 在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性β-萘 酚试液，生成猩红色偶氮颜料。
芳伯氨基电易氧化——变色之因。 其氧化受pH和温度的影响。 酸性溶液中较稳定，碱性溶液中较易氧化。 温度高，氧化增多。 紫外光、空气中的氧、重金属离子均可加速其氧化 变色。
室性心律失常和强心苷中毒引起的心律失常的首 选药物。
【课堂活动】
为什么利多卡因比普鲁卡因作用强而且持 效时间长？试从药物结构与代谢的关系加 以解释。
三、局部麻醉药的构效关系：
局麻药的基本结构骨架为：
O
Ar C X (CH)n N
Ⅰ Ⅱ ⅢⅣ
①亲脂性芳香环； ②中间连接功能基； ③亲水性胺基
②打开四氢吡咯环，保留苯甲酸酯结构 • 莨菪烷双环结构并不是必须的
有局麻作用
③合成苯甲酸酯类 ④解决水溶性问题
Procaine Hydrochloride
（二)酰胺类局部麻醉药
在前述酯类局麻药中，一个芳香酸通过酯键连结 一个含氮侧链。用酰胺键来代替酯键，并将胺基 和羰基的位置互换，使氮原子连接在芳环上，羰 基为侧链一部分，就构成了酰胺类局部麻醉药的 基本结构。
设计思想：酰胺键较酯键稳定，两个邻位 甲基有空间位阻，不易水解。
H N
N O
·HCl·H2O
(三)氨基醚类局部麻醉药
用醚键代替局麻药化学结构中的酯或酰胺基， 由于稳定性增加，其麻醉作用强而持久。
O
O
N
O
普莫卡因 Pramocaine
N O
N
奎尼卡因 Quinisocaine
（四）氨基酮类
以电子等排体-CH2-代替酯基中的-O-形成酮类化合 物，如达克罗宁和法立卡因，其麻醉作用和穿透力 强，作用快而持久，毒性较普鲁卡因低，但注射给 药刺激性较大，故不宜做浸润麻醉，穿透力强，用 作表面麻醉。
本品
过敏
对氨基苯甲酸
苯胺 毒性
二乙氨基乙醇 碱性气体
PABA还是过敏的主要原因，用前须皮试。
普鲁卡因中的特殊杂质及其检查
本品在生产和贮存中都容易产生特殊性杂质 对氨基苯甲酸（PABA），酸性较大有刺激 性。PABA在一定条件下还会进一步脱羧形 成有毒的苯胺。故药典规定要检查普鲁卡因 酸度及澄清度，注射剂还须采用薄层法检查 PABA的杂质限量 。
代谢：主要被酯酶水解
2、盐酸利多卡因 Lidocaine Hydrochloride
CH3 NHCOCH2N(C2H5)2 HCl H2O
CH3
化学名：N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰 胺盐酸盐一水合物
与普鲁卡因比较： 作用强，维持长，毒性大。原因：
酰胺 两个甲基
比普鲁卡因更稳定，原因：
水解稳定性↑ 氧化稳定性↑
CH3 NHCOCH2N(C2H5)2 HCl H2O
CH3
鉴别：
本品游离碱可与一些金属离子生成有色螯 合物，如 （1）水溶液与硫酸酮试液形成蓝紫色，加 氯仿振摇后放置，氯仿层显黄色。 （2）乙醇溶液与氯化钴试液显绿色，放置 后，生成蓝绿色沉淀。
代谢途径
R3 Y Z ( )n N R2
目前常用的局麻药亲水部分为 仲胺、叔胺或吡咯烷、哌啶、 吗啉等，以叔胺最为常见。pKa 一般在7.5~7.9，生理条件下为
离子型
通常以2~3个碳原子为最好
在苯环与羰基之间插入如 -CH2-，-O-等基团，破坏两性离子的形成， 活性下降。 若插入可共轭基团，如-CH=CH-等则活性保持。酰胺类也可形成两性离子型(*2)
普鲁卡因的发现
CH3 N
COOCH3
O C6H5
H2N
HO
可卡因（古柯碱）
CO2C2H5
苯佐卡因
H2N
CO2CH2CH2N(C2H5)2
普鲁卡因
可卡因的缺点：毒性较大，有成瘾性，水溶液 不稳定，高压灭菌时易分解，且资源有限。因 此，促使人们对可卡因的结构进行研究和改造， 以寻找更好的局部麻醉药。
可卡因
>>>
N
S
O
H
此部分决定药物稳定性，影响局麻药作用时间次序如下：
O
O
O
O
C O < C S < C NH < C CH2
作用强度次序如下：
O
O
O
O
C S > C O > C CH2 > C NH
亲脂部分
R1
邻对位给电子基取代有利于两性离 子(*1)形成，活性增加；有吸电子 基取代时活性下降
中间部分
亲水部分
N-去烷基化
N-去烷基化
CH3 H N
N CH3
OH CH3
氧化
水解
CH3 H N O CH3
NH2
CH3 H
HO
N
N CH3
OH CH3
CH3 H N O CH3
N CH3 CH3
利多卡因
水解
氧化
CH3 NH2
CH3
氧化 氧化
CH3 H
HO
N
N CH3
O CH3
CH3
结合物
CH3 NH2
OH HO
O
CH3 NH2
HO
CH3
结合物
结合物 结合物
合成：
HNO3,H2SO4
NO2 Fe,HCl
HN(C2H5)2 PhH
H N
N
O
HCl CH3COCH3
NH2 ClCH2COCl HAc,NaAc
H N
Cl
O
H N
N
O
· HCl · H2O
用途：
用作局部麻醉药。——“全能麻醉之称” 用于治疗室性心动过速和频发室性早搏，是治疗
第四节 局部麻醉药
概念：用药局部可逆性阻断感觉神经冲动的发生和传 导（局部→大脑）
麻醉药的分类： 全麻药：作用于中枢神经，使其受到可逆性抑制，
从而意识、感觉和反射消失。 吸入麻醉药（气体和易挥发的液体）、静脉麻醉药。 局麻药：作用于神经末梢和神经干阻断神经冲动的
传导，使局部的感觉消失。
可卡因是从南美 植物古柯中得到 的，古代印第安 人咀嚼古柯叶以 驱除疲劳和饥饿， 并有欣快感。19 世纪发现可卡因 有局麻作用，至 今仍为外用局部 麻醉药。