帕金森

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(三)病毒学说
20世纪20年代，昏睡性脑炎几乎蔓延至世 界各地，其中70%～80%的患者发展成PD。其 它脑炎也可以引起 PD发生。因此提出PD与病 毒感染有关。但到目前为止，没有分离出任何 与PD发病有直接关系的病毒，且虽然昏睡脑 炎引起的PD患者脑中有明显的黑质神经元死 亡，但无Lewy小体存在，因此，病毒因素不 能构成真正原发性 PD 的病因。
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L-dopa复合剂长期应用，可产生精神 障 碍 及 运 动 波 动 。 一 般 来 讲 ，PD对Ldopa制剂的反应可分为如下3个阶段：
反应良好阶段 为用药的最初阶段，每6～8小时 或更长时间服药1次，可以使全部症 状得到平稳的缓解或改善。
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中间反应阶段 用药一阶段后（一般数年后），每次服 药仅可引起短时间的症状改善，每一个剂量 的后期与下一个剂量前，有一个药物无作用 期，称之为“剂量终末现象”（end of dose） 或“耗损现象 ”（wearing off现象）。对药物 的反应期越来越缩短，每次投药后发挥作用 的时间可缩短至仅维持60～90分钟，运动波 动（flacturation ）发生。
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研究证实，正常人肝脏解毒酶（细胞色素 P450）功能正常者，明显高于PD患者。在一个 健康人及PD患者各40例的研究中发现，健康组 肝脏解毒良好者占82.5%，居中者10%，极差者 8%；PD组肝脏解毒良好者仅占33%，居中者 57%，极差者10%[3]。这提示内源性肝脏解毒功 能缺陷可引起黑质神经元对环境毒素的选择性 易损伤性。遗传因素与环境因素相互作用导致 PD发病。
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(一)年龄因素
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PD的典型病理变化为中脑黑质神 经元数目减少，并有Lewy小体出现。 而正常老年人的脑内也有类似的变 化，如老年人黑质多巴胺能神经元的 数目随年龄增长而减少；Lewy小体可 见于约10%的正常老年人；老年人脑内 酪氨酸羟化酶的活性也随着年龄的增 长而降低。
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不容质疑，PD的发生与神经系统的 老化有关。但上述各种变化为老年人的 常见变化，而PD仅发生于少数老年 人。因此，不能完全用老化解释PD的 发病原因，除老化外，必然还有其他因 素在起作用。可以认为PD的发生是在 老化的基础上添加了其它的因素。
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作者对Kii半岛的一个重要地区Hobara（有 居民1600人）及邻近地区1986-1995年10年之内 的有记录的全部ALS、运动神经元病、PD及 Dementia的临床及尸检资料进行复习。结果发 现4例ALS、4例PDC，年龄54～72岁。在PDC 中，PD和Dementia同时发生，进行性加重，对 L-Dopa及其其他治疗PD的药物不敏感。其中 6/8有阳性家族史，认为是遗传易感性和环境因 素的作用。
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遗传易感性（Genetic Predisposition） Kuzubara S(Japan)1997年6月报告日本 Kii半岛ALS和PD-dementia complex(PDC) 的临床、神经病理及流行病学特征。已 知PDC在关岛(Guam)和日本Kii半岛已明 显降低。近年来的发病情况如何？
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西太平洋关岛居民发生的肌萎缩侧索 硬化伴帕金森氏病及痴呆，即所谓的关 岛病，是与服用当地的一种植物种子（ 西谷树籽）有关。上述诸多的情况反映 出，某些环境因素中含有的物质能导致 黑质神经元的退变及多巴胺能的减少， 而发生PD。
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环境神经毒素MPTP ，其化学结构 为1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡 啶，系人工合成毒品海洛因过程中的副 产品。在人类或灵长类动物均可引起与 自然发生的原发性PD无法鉴别的临床 症状，且在病理改变以及对药物治疗的 反应上，均与原发性PD 无法鉴别。
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首诊为 PD 的年龄
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≥50岁 7/65（11%）
Tanner,Goldman, Ottman et al,1998
≤50岁
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患病的一致性 患病的一致性 4/4 （100%） 2/12（17%） 8/68（11%）
双胞胎中第一例
单卵双生双胞胎
双卵双生双胞胎
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由此可见，遗传因素在PD的发病中起一 定的作用，但并不是唯一的因素。基因的多 态性说明了PD所存在的遗传易感性（Genetic Predisposition） 。这种遗传易感性可能与肝 细胞内源性解毒功能缺陷有一定的关系[3]。 Berbeau等研究认为PD与P450内源性肝细胞解 毒系统缺陷有关，发现68%的PD 患者有P450 肝细胞色素羟化作用缺陷的基因损伤。
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一般来讲，剂量终末现象、夜僵、晨 僵等现象发生与血浆中的L-dopa浓度变 化有关；而无规律性的波动，如开关（ on-off）现象则与血浆浓度变化无直接关 系。总的来讲，中间反应阶段药物疗效 下降是与黑质DA能神经元逐渐衰退， DA的合成、储存进一步下降有关，同时 也与DA受体反应能力下降有关。
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反应衰退阶段 为PD的后期，对L-dopa制剂反应明 显下降或根本不起反应。运动困难与 致残程度更为严重；同时一些治疗中 的副作用，如精神症状、低血压等表 现明显。
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3复合多巴制剂的控释剂：
药物生产中采用特殊工艺，达到控制药物在血中 缓慢释放，从而使血药浓度趋于平稳的目的，称之为 控释剂（Control Releasing）。控释剂的应用，使Ldopa的血浓度缓慢达到高峰，血中有效治疗浓度维持 时间更长，从而使症状波动得以缓解。能缩短或维持 一定的用药次数，减轻开关现象，但首次剂量发挥作 用慢。目前用于临床的控释剂剂型有2种：美多巴（ HBS）及息宁（Sinemet CR）。
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(四)环境因素与环境神经毒素
流行病学的研究资料表明，PD的发生与 某些特殊的环境因素有一定的关系，如已知 锰、一氧化碳、二硫化氢等元素及化学物质 可引起PD。80年代的研究发现，PD的高发 区，在城市为靠近木材加工厂、造纸厂、汽 油工业及重金属工业等地区；在农村则与除 草剂、除虫剂的应用以及某些井水的饮用有 关[3-6]。
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L-dopa制剂的应用原则： 1）应从小剂量开始，逐渐加量，有人称之 为“滴定法”，用于形容加药速度之缓慢。 2）达到一定疗效后，应给予维持量，不要 急于再加量，即不求全效。即使不继续加 量，隔一段时间后，疗效尚可得到进一步 的改善。且由于PD的药物治疗为替代治疗 ，故应给患者留有一定治疗空间的余地。
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3）Sinemet和Madopar的给药次数以每 日4次为宜。理论上讲，每6～8小时给 1次最为理想，但实际上不易做到，故 可采用每日3～4次的给药方法。 4)L-dopa制剂不宜与牛奶、鸡蛋、豆浆 等蛋白质食物同食。因为蛋白中的氨 基酸可抑制其吸收和利用。
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•反应良பைடு நூலகம்阶段 •中间反应阶段 •反应衰退阶段
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(三)左旋多巴及其脱羧酶抑制剂
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1960年Ehringer和Hornykiewicz指出，PD患 者纹状体中DA耗竭，并指出对PD患者进行DA 替代疗法的可行性。但由于DA不能透过血脑屏 障，故不能直接用于DA进行治疗。L-dopa为 DA的前体，可以透过血脑屏障，进入中枢神经 系统，然后经脱羧作用，转化为DA而达到治疗 目的。
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1左旋多巴（L-dopa）
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1961年Birkmayer在维也纳[7]及同年Barbeau在 加拿大 [8] 首次报告了L-dopa治疗PD获得满意疗 效。从此以后，PD的治疗开始了L-dopa替代疗 法的新纪元。但由于L-dopa大部分在进入中枢神 经系统前，在外周血液中经脱羧作用转化为DA ，故只有大量服用L-dopa，才能达到治疗目的。 L-dopa长期大量服用会产生较严重的副作用，如 恶心、多动、烦躁不安、幻觉、低血压、心律 不齐等，而使其临床应用受到限制。
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帕金森氏病的病因与治疗 及其研究进展
北京天坛医院 龙洁
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年龄因素 遗传因素 病毒学说 环境因素与环境神经毒素 氧化应激反应与自由基学说 酪氨酸羟化酶活性下降
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一 病因学及其研究进展
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PD多在中年以后发病，老年人患病 率明显增高。欧美统计资料表明，60岁 以上被调查人群中，1%患有原发性 PD。老年人神经递质的合成与受体功能 发生了很大变化。
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主要副作用有眩晕、失眠、焦虑、注意 力不集中、幻觉、情绪低落、共济失调等； 其他有直立性低血压，胃肠道反应，如恶性 、呕吐、便秘以及皮疹、视物模糊等。肾功 能不全、癫痫患者及哺乳期妇女禁用；心脏 及肝病患者禁用。 常用量每次0.1，每日1～3次；最大量 400mg/日，老年人不超过300mg/日。
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(五)氧化应激反应与自由基学说
诸多证据表明， PD患者脑内存在着氧化 应激反应。如1）线粒体复合物-1的缺乏；2） 铁的堆积；3）多巴胺的氧化增强；4）被氧化 的谷胱甘肽堆积；5）还原型谷胱甘肽减少。 所有以上生化反应均促进了细胞毒性自由基的 生成。
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自由基为一个活性很高的基团，可 以夺取邻近分子中的电子，使之被氧化 ，从而改变其结构和功能，使之损伤。 PD患者脑内病变部位自由基堆积，使细 胞膜上多价不饱和脂肪酸被氧化，生成 脂质过氧化物，膜结构改变，导致细胞 死亡。
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PD 的患者中，部分有家族倾向。PD 是否与遗传有关？如果遗传因素在PD的 发病中起作用，那么在对双胞胎，尤其 是单卵双胞胎的患者发病情况的研究中 应得到证据。
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(二)遗传因素
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但1983年，Ward[1]等在美国进行的43对单卵 双胞胎及19对双卵双生双胞胎的研究结果表明， 其中仅1对单卵双生双胞胎显示了与先证者一致的 PD。双胞胎同时患病的机会是极少的。1988年 Marttila[2]等在芬兰所作的类似研究也得到了同样 的结果： 1 8对单卵双生无1例有一致性，但1998 年 Tanner研究得出了有意义的结果，且目前的 研究已发现7个可能与PD发病有关的基因。