肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗生素的耐药机制研究
耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌耐药机制研究
耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌耐药机制研究黄峰;许元元;秦淑国【摘要】目的:探讨耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌耐药基因及耐药特性.方法:对42株耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌进行药敏试验、改良Hodge试验,并采用聚合酶链反应(PCR)方法检测细菌肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(KPC)基因.结果:42株耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌中,药敏试验结果显示耐药情况严重,仅对替加环素、阿米卡星、妥布霉素、复方新诺明较敏感.改良Hodge试验及KPC基因检测全部阳性,基因测序为KPC-2型.结论:KPC-2是引起肺炎克雷伯菌耐药的主要原因,应引起临床及实验室的关注.%Objective:To explore the drug resistance gene of Klebsiella pneumoniae carbapenemase,and its resistant features.Methods:The drug sensitivity test and modified Hodge test in 42 strains of Klebsiella pneumoniae carbapenemase were performed,and the KPC gene of bacterium was detected using PCR.Results:The drug resistance in 42 strains of Klebsiella pneumoniae carbapenemase were severe,which was sensitive to the tigecycline,amikacin,tobramycin and cotrimoxazole.The detection results of modified Hodge test and KPC gene were positive,and the type KPC-2 gene was identified.Conclusions:KPC-2 is the major cause of drug resistance of Klebsiella pneumoniae,which should be paid attention to in clinic and laboratory.【期刊名称】《蚌埠医学院学报》【年(卷),期】2017(042)003【总页数】4页(P379-382)【关键词】耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌;耐药机制;改良Hodge试验【作者】黄峰;许元元;秦淑国【作者单位】皖北煤电集团总医院(蚌埠医学院第三附属医院) 检验科,安徽宿州234000;皖北煤电集团总医院(蚌埠医学院第三附属医院) 检验科,安徽宿州234000;皖北煤电集团总医院(蚌埠医学院第三附属医院) 检验科,安徽宿州234000【正文语种】中文【中图分类】R378.99肠杆菌科细菌作为医院感染和社区获得性感染的重要病原菌，可引起呼吸道、尿路等各种部位的感染以及菌血症，近年来由于抗菌药物的大量及不合理使用促进了耐药菌株的迅速扩散。
肺炎克雷伯菌的感染临床特征及耐药性研究
临床探索肺炎克雷伯菌的感染临床特征及耐药性研究任绪红，钱冬萌* （青岛大学基础医学院，山东青岛 266000）摘要：目的：分析沂南县人民医院各科室肺炎克雷伯菌（KP）感染分布情况及对抗生素的耐药程度。
方法：选取2020年9月～2021年9月沂南县人民医院临床分离的无重复的145株肺炎克雷伯菌为对象，菌株源于重症监护室（ICU）、急诊病房、呼吸内科、神经外科。
分析各科室的KP感染分布情况，并通过药敏试验分析KP对不同抗生素的耐药情况。
结果：145株KP标本中98株分离自痰液，占比67.59%；分离自血液占比18.62%，分离自尿液占比10.34%，分离自脓液与其他标本分别占比2.07%和1.38%。
科室分布以ICU分离的KP数量最多。
KP对头孢曲松的耐药率最高，且对复方新诺明、哌拉西林、头孢他啶、头孢呋辛及左旋氧氟沙星等抗生素均具有较高耐药率。
KP对替加环素、阿米卡星、厄他培南的耐药率均低于10%。
结论：我院各科室KP对多种抗菌药物具有较高耐药率，且多重耐药性较为严重，临床及感控部门应对其引起重视。
关键词：肺炎克雷伯菌；药敏试验；抗生素；耐药性；耐药基因肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，KP）又称肺炎杆菌，是革兰阴性杆菌，属细菌域、变形菌门、肠杆菌科、克雷伯菌属[1]。
肺炎克雷伯菌不仅是自然界中广泛存在的菌株，而且是医院感染中常见的致病菌。
肺炎克雷伯菌作为条件致病菌和院内感染主要致病菌，由其引发的感染在细菌感染学疾病中的占比呈逐渐升高趋势，并且在耐药机制方面较为复杂多样，从而导致抗感染治疗的难度逐渐加大[2]。
当前，如何预防和控制KP感染已成为当务之急。
而这就要求对肺炎克雷伯菌感染分布及耐药性情况予以了解和充分掌握，为临床有效治疗KP提供支持和依据。
目前，在不同的标本中均可检出肺炎克雷伯菌，且在医院各科室的检出率都比较高。
本文通过对2020年9月～2021年9月我院肺炎克雷伯菌在不同标本和医院各科室的分布情况予以了解，同时对其耐药性情况进行分析，从而为防控和临床治疗提供有益指导。
同一患者不同部位的4株肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗生素耐药机制研究和同源性分析
中 国 感 染 与化 疗 杂 志 ２ ０ １ ３年 １ １ 月２ （ ） 日第 １ ３卷 第 ６期 Ｃ ｈ ｉ ｎ Ｊ Ｉ ｎ ｆ ｅ ｃ ｔ Ｃｈ ｅ ｍｏ ｔ ｈ ｅ ｒ ， Ｎｏ ｖ ｅ ｍｂ ｅ ｒ ２ ０ １ ３ ，Ｖｏ １ ．１ ３， Ｎｏ ６
酶 。Ｓ Ｄ Ｓ Ｐ ＡＧＥ分析 结 果 显示 ４株 细 菌 的外 膜 蛋 白表 达 不 同于 碳 青 霉烯 类 抗 生 素 敏 感 型 肺 炎 克 雷 伯 菌 。 Ｅ ＲＩ Ｃ — Ｐ Ｃ Ｒ 基 因 图
谱 思示 此 ４株 细 菌 的 Ｉ ） Ｎ Ａ 指 纹 图谱 完 全 一 致 。结 论
本研 究 中 的 ４株 耐 碳 青 霉 烯 类 抗 生 素肺 炎 克 雷 伯 菌 的 主 要 耐 药 机 制
ｊ ， Ｕ Ｙ ｉ ｎ ｇ ’ ，ＹＵ Ｊ ｉ ｎ ｇ ，ＺＨＡ ＮＧ Ｌｉ ａ ｎ ｇ，ＳＨ ＥＮ Ｌ ｉ ｓ ｏ ｎ ｇ． （ Ｄｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ｒ Ｊ ／ ’ Ｃｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ Ｌａ ｂ ｏ ｒ ａ ｔ ｏ ｒ ｙ，Ｘｉ ｎ ｈ ｕ ａ
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论 著 ・
同一 患者 不 同部 位 的 ４株 肺 炎 克 雷伯 菌 对 碳青 霉 烯 类 抗 生 素 耐药 机 制研 究 和 同源 性 分 析
刘 瑛， 俞 静， 张 良 ， 沈立松
摘要 ： 目的 对 临床 分 离 自同一 患 者 不 同部 位 的 ４株 耐 碳 青 霉 烯 类 抗 生 素 肺 炎 克 雷 伯 菌 进 行 耐 药 机 制 研 究 和 同 源 性 分 析 。 方 法 收集 ２ （ ） １ ２年 ３月 上 海 新 华 医 院 临 床 微 生 物 实 验 室 从 １例 膀 胱癌 术后 患者 的血 、 尿、 痰 和 盆 腔 引 流 液 标 本 中分 离 得 到 耐 碳 青 霉 烯 类 抗 生 素 肺 炎 充 雷 伯 菌 ４株 。分 别 采 用 ： ① 改 良 Ｈｏ ｄ ｇ ｅ 试 验筛选碳青 霉烯酶 ； ②Ｐ Ｃ Ｒ 方 法 及 基 因测 序 检 测 耐 药 基
耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌感染的危险因素及耐药机制的研究
耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌感染的危险因素及耐药机制的研究胡小飞厉银平刘桂霞彭清臻王锋【摘要】目的探讨耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌感染的危险因素及耐药机制。
方法对我院2018年6月1日-2019年5月31日57例耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌(CRKP)感染患者和70例碳青霉烯敏感肺炎克雷伯菌(CSKP)感染患者进行回顾性分析。
结果CRKP感染患者主要分布在呼吸科31.6%(18/57)、神经内科21.1%(12/57)、神经外科14%(8/57)和ILU10.5%(6/57)，感染部位以下呼吸道感染78.9%(45/57)和泌尿道感染17.8%(8/57)为主;相比CSKP感染组,使用两种或三种抗生素患者的比例在CRKP感染组中显著增加。
多元L wp U c回归分析显示,1月内使用三代头抱/酶抑制剂、1月内使用碳青霉烯类以及留置尿管为CRKP感染的独立危险因素。
57株CRKP菌株中，有39株(68.4%)携带biKPC基因,6株(10.5%)携带bilMP基因$结论CRKP菌株日见增多，规范化使用碳青霉烯类抗生素，减少或缩短侵入性医疗操作有利于降低CRKP感染的发生率;产KPC型碳青霉烯酶是CRKP菌株对碳青酶烯类耐药的最主要耐药机制。
【关键词】肺炎克雷伯菌;碳青霉烯类耐药;危险因素;碳青霉烯酶基因Risk factors and drrg resistancc mechanism of carbapenem-resistant KUbsieea pnenmoniae infectionHU Xiao-fei,LI Yitfing,LI Gui-fi,PENG Qing-zZee,WANG FengDepartment of RespiratorS and Critical Can Medicine,Xiaogan Hospital0ffiliate0m Wuhan Universito f Science and TecCnology,Xiaogan,Hubei432000,China(Abstract]Objective To investigate the risk factors and drug resistance mechanism of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae infection.Methods A retrospective analysis was conducted on57patients with carbapenem resistant Klebsiella pneumoniae(CRKP)infection and70patienO with carbapenem sensitive Klebsiella pneumoniae (CSKP)infection in our hospital from June1,2018to May31,2019.ResUs The patients with CRKP infection weeemainiydisieibuied in eespieaioeydepaeimeni(31.6%),neueoiogydepaeimeni(21.1%),neueosuegeeydepaei-meni(14%)and ICU(10.5%).Loweeeespieaioeyieaciineeciion(78.9%)and ueinaeyieaciineeciion(17.8%) weeeihemain ineeciion paeed wiih iheCSKPineeciion geoup,ihepeopoeiion oepaiienisusingiwooeiheee aniibioiicsinceeased signieicaniiyin iheCRKPineeciion geoup.Muiiipieiogisiiceegee s ion anaiysisshowed ihaiihe use of thPd-aeneration cephalosporins/enzyme inhibitors within one month,carbapenem antibjotics within one month and indwe i ingcaiheieeweeeindependenieik eacioeeoeCRKPineeciion.Oeihe57CRKPHieainH,39(68.4%)cae-ried blaKPC gene and6(10.5%)carried blalMP gene.Conclusion The number of CRKP strains is increasing day by day,standardizing the use of carbapenem antibiotics and reducing or shortening invesive medical procedures are beneeiciaiioeeduceiheincidenceoeCRKPineeciion.Thepeoduciion oeKPCiypecaebapenem isihemosiimpoeiani mechanism oecaebapenem eesisianceoeCRKPsieains.(Keywords]Klebsiella pneumoniae;carbapenem-resistant;risk factor;carbapenemase gene肺炎克雷伯菌是医院获得性感染检出排名仅次于大肠埃希菌的革兰氏阴性杆菌,是造成呼吸道、泌尿道、血流等多个部位感染的重要致病菌之一。
肺炎克雷伯菌抗生素耐药性的研究进展
文章编号：1001-8689(2020)06-0540-05肺炎克雷伯菌抗生素耐药性的研究进展罗可人 唐军(四川大学华西第二医院儿科/出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，成都 610041)摘要：肺炎克雷伯菌的耐药问题日益严重，给临床治疗带来了严峻挑战。
本文总结了近年来的相关研究，阐述了肺炎克雷伯菌对多种抗生素的耐药机制及分子特征，以及肺炎克雷伯菌耐药性与毒力之间可能存在的联系，希望能给临床实践带来新视角和新选择。
关键词：肺炎克雷伯菌；耐药；毒力中图分类号：R978.1 文献标志码：A Progress in antibiotic resistance of Klebsiella pneumoniaeLuo Ke-ren and Tang Jun(Department of Pediatrics, West China Second University Hospital, Key Laboratory of Birth Defects and Related Diseases of Women andChildren (Sichuan University), Ministry of Education, Chengdu 610041)Abstract The resistance of Klebsiella pneumoniae is becoming more and more serious, which brings severe challenges to clinical treatment. This article summarizes related research in recent years, and elaborates the resistance mechanism, molecular characteristics of Klebsiella pneumoniae to various antibiotics, and the possible relationship between Klebsiella pneumoniae resistance and virulence with the hope to bring clinical practice new perspectives and new choices.Key words Klebsiella pneumoniae ; Drug resistance; Virulence收稿日期：2019-12-13作者简介：罗可人，女，生于1994年，在读博士研究生，主要从事新生儿相关研究，E-mail:********************通讯作者，E-mail:******************。
产酸克雷伯菌耐碳青霉烯类抗生素耐药机制的研究
产酸克雷伯菌耐碳青霉烯类抗生素耐药机制的研究徐小红;巫之韵;蔡美莉;王梅华;陈莺;曹颖平;李彬【摘要】目的：分析产酸克雷伯菌耐碳青霉烯类抗生素的分子机制。
方法收集福建医科大学附属协和医院2011年8月～2012年8月临床分离非重复耐碳青霉烯类抗生素的产酸克雷伯菌菌株5株，检测厄他培南（ETP）、亚胺培南（IPM）及美罗培南（MEM）的最低抑菌浓度（MIC）筛查菌株；采用改良 Hodge试验进行碳青霉烯酶表型鉴定、琼脂稀释法测其药敏；聚合酶链反应（PCR）扩增超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）、碳青霉烯酶耐药基因；对检出碳青霉烯类基因的产酸克雷伯菌进行接合试验。
结果5株产酸克雷伯菌对17种抗菌药物中耐药率≥80％的有9种，分别为头孢西丁、头孢他啶、头孢噻肟、头孢吡肟、厄他培南、亚胺培南、庆大霉素、头孢哌酮／舒巴坦、氨曲南。
对替加环素、美罗培南、多黏菌素 B和哌拉西林／他唑巴坦的耐药性较低。
改良 Hodge试验检出4例产碳青霉烯酶。
2株携带碳青霉烯类耐药基因（1株仅 IMP-4阳性，1株KPC-2和 IMP-8同时阳性），3株检出β-内酰胺酶基因。
结论福建医科大学附属协和医院产酸克雷伯菌耐碳青霉烯类抗生素耐药机制可能为携带 IMP及KPC基因，并且发现了产酸克雷伯菌同时携带两种碳青霉烯类耐药基因的现象。
%Objective To investigate the resistance mechanism of Carbapenem-Resistant Klebsiellaoxytoca.Methods Car-bapenem-Resistant Klebsiellaoxytoca were collected from Fujian Medical University Union Hospital.The modified hodge test (MHT)was used for carbapenemase phenotype screening.The minimum inhibit concentration(MIC)was detected using agar dilution method for 1 7 drugs.PCR and DNA sequencing were u sed to detect commonβ-Lactamase genes and carbapene-mases genes.Conj ugation experimentsdemonstrated the transferability of the carbapenem-resistant determinants.Results 5 Carbapenem-Resistant Klebsiella oxytoca of 4 isolates were positive detected by MHT.Minimum inhibit concentration was detected by using agar dilution method for 17 drugs.More than 80% isolates were resistance to nine drugs.2 isolates conju-gated successfully of 5 Carbapenem-Resistant Klebsiella oxytoca Isolates.There were 2 isolates included carbapenemases gene (1 isolates were only IMP producers,1 isolate contained the IMP and KPC),3 isolates produce ESBLsgene.Conclution The due to CRE strains isolated from Fujian Medical University Union Hospital may be metallo-enzyme carbapenemase and KPC gene.And the isolate that produce two Carbapenem-Resistant gene had been found in this hospital.【期刊名称】《现代检验医学杂志》【年(卷),期】2017(032)001【总页数】3页(P19-21)【关键词】产酸克雷伯菌;碳青霉烯酶;金属β-内酰胺酶;肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶;耐药机制【作者】徐小红;巫之韵;蔡美莉;王梅华;陈莺;曹颖平;李彬【作者单位】福建医科大学附属协和医院检验科，福州 350001;福建医科大学附属协和医院检验科，福州 350001; 福建医科大学，福州 350001;福建医科大学附属协和医院检验科，福州 350001;福建医科大学附属协和医院检验科，福州350001;福建医科大学附属协和医院检验科，福州 350001;福建医科大学附属协和医院检验科，福州 350001;福建医科大学附属协和医院检验科，福州 350001【正文语种】中文【中图分类】R378.996;R446.5碳青霉烯类抗生素是目前治疗产超广谱β-内酰胺酶细菌感染重要的药物。
耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌耐药基因及同源性分析
耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌耐药基因及同源性分析毕茹茹;姜飞;康海全;顾兵;马萍【摘要】目的了解急诊重症监护病房(ICU)分离耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(CRKP)耐药基因携带情况和菌株同源性.方法收集2015年7月至2016年8月分离自徐州医科大学附属医院急诊ICU的CRKP 19株,PCR检测碳青霉烯类耐药基因、超广谱β内酰胺类相关基因及头孢菌素类耐药基因;脉冲场凝胶电泳(PFGE)和多位点序列分型(MLST)进行菌株分子分型.结果 19株CRKP菌株中18株检出碳青霉烯类耐药基因,包括blaKPC-2型17株和blaNDM-5型1株;18株菌均携带ESBLs 基因,其中blaSHV-12型8株、blaSHV-H型3株、blaSHV-2a型5株,blaTEM-1型15株、blaCTX-M-65型10株,blaCTX-M-15型3株,blaCTX-M-14及blaCTX-M-27型各1株;13株检出头孢菌素类耐药基因,且均为blaDHA-1型.PFGE分型显示19株CRKP可以分为4个型和4个亚型,包括A1型12株,A2型、A3型、A4型各1株,B型2株,C型及D型各1株.MLST显示ST11型15株,ST48型2株以及ST37型1株,1株菌未能分型.其中15株blaKPC-2阳性ST11型菌株PFGE分型为型别A.结论我院急诊ICU存在携带blaKPC-2基因ST11型CRKP菌株克隆传播,应加强急诊ICU的耐药性监测以及病房的隔离和消毒.%Objective To understand the prevalence of resistance gene and homology of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae (CRKP) isolated from ICU of emergency.Methods A total of 19 CRKP isolates were obtained from emergency ICU of the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University from July 2015 to August 2016.PCR was performed to screen the genes encoding carbapenemase,extended spectrum beta-lactamase (ESBL) and AmpC.Pulsed field gel electrophoresis (PFGE) and multi-locussequence typing (MLST) were used for molecular typing of these bacterial strains.Results Among the 19 CRKP,carbapenemase-resistant genes were detectable in 18 CRKP isolates,including 17 isolates of harboring blaKPC gene and 1 strain of harboring blaNDM gene.All the 18 strains carried ESBLs genes which were identified as 8 blaSHV-12,3 blaSHV-11,5 blaSHV-2a,15 blaTEM-1,10 blaCTX-M-65,3 blaCTX-M-15,1 blaCTX-M-14 and 1 blaCTX-M-27.The 13 strains harboring cephalosporin-resistant genes were all identified as blaDHA-1.PFGE results revealed that the 19 CRKP strains were grouped into 4 types (A,B,C and D) and 4 subtypes(A1,2,3 and 4):A1 (n =12),A2(n =1),A3 (n=1),A4(n=1),B(n=2),C(n=1) and D(n=1).MLST showed that ST11 was the predominant sequence type (n=15) among the 19 CRKP strains,and ST48 (n =2),ST37 (n =1) and untyped (n =1) were also identified.The 15 blaKPC-2-producing CRKP ST11 clone shared the A type of PFGE pattern.Conclusion The report on CRKP suggested the dissemination of blaKPC-2-producing ST11 clone was existed in the ICU of emergency department in this hospital.The surveillance for drug-resistance and effective disinfectant quarantine measures should be strengthened.【期刊名称】《临床检验杂志》【年(卷),期】2018(036)004【总页数】5页(P293-296,313)【关键词】碳青霉烯酶;肺炎克雷伯菌;KPC-2;ST11【作者】毕茹茹;姜飞;康海全;顾兵;马萍【作者单位】徐州医科大学医学技术学院,江苏徐州221004;徐州医科大学附属医院检验科,江苏徐州221002;徐州医科大学附属医院检验科,江苏徐州221002;徐州医科大学医学技术学院,江苏徐州221004;徐州医科大学附属医院检验科,江苏徐州221002;徐州医科大学医学技术学院,江苏徐州221004;徐州医科大学附属医院检验科,江苏徐州221002【正文语种】中文【中图分类】R446.5耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP)的克隆传播和感染暴发已被大量报道，由于其可选择治疗药物有限，给临床治疗带来极大困难[1]。
肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯类抗菌药的研究进展_唐小红
. 115 .肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯类抗菌药的研究进展唐小红， 朱卫民*（重庆医科大学附属第一医院感染科， 重庆 400016）摘 要：肺炎克雷伯菌是一种常见的机会性致病菌，为医院内感染的重要病原菌之一。
近年来，肺炎克雷伯菌的感染率及耐药率呈上升趋势，碳青霉烯类抗菌药是治疗该菌最有效的抗菌药物，但随着使用的增加，其耐药性也不断增加。
本文就肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗生素耐药的主要机制：产生碳青霉烯酶、青霉素结合蛋白对碳青霉烯类亲和力的下降、高产AmpC 酶或ESBLs 合并外膜蛋白缺失、生物被膜、主动外排系统等方面的研究进展作一综述。
关键词： 肺炎克雷伯菌； 碳青霉烯酶； 碳青霉烯类抗生素； 细菌； 耐药性中图分类号：R378 文献标识码：A 文章编号：1001-8751(2014)03-0115-04Progress about Carbapenem Resistant of Klebsiella pneumoniaeTang Xiao-hong ， Zhu Wei-ming（Department of Infectious Diseases of the First Af fi liated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400016）Abstract: Klebsiella pneumoniae is a common opportunistic pathogen and an important nosocomial pathogen. In recent years, with the rapidly increasing rate of infection and drug-resistance, carbapenems are the most potent agents prescribed for the treatment of serious infection caused by Klebsiella pneumoniae currently. However, the wide-spread use of carbapenems has led to the emergence of carbapenem-resistant isolates, which become an important therapeutic challenge. In this article, we researched some progresses about the mechanisms of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae (CR-KP), which are as follows: the acquisition of carbapenemases, decreased af fi nity of penicillin-binding protein (PBS) for carbapenems, hyperproduction of AmpC cephalosporinases or extended-spectrum beta-lactamases (ESBLs) in combination with loss of the outer membrane protein, biofilm, efflux pump system.Key words ：Klebsiella pneumoniae ； carbapenemases ； carbapenem antibiotics ；bacterium ；antibiotic resistance收稿日期：2014-04-22作者简介：唐小红，硕士研究生，主要从事革兰阴性杆菌耐药机制的研究。
肺炎克雷伯菌质粒携带的耐药基因研究进展
肺炎克雷伯菌质粒携带的耐药基因研究进展吕承秀1,2综述,陶欣荣1审校(1.安徽理工大学医学院,安徽淮南232001;2.淄博市第一医院检验科,山东淄博255200) 摘要:肺炎克雷伯菌质粒携带的耐药基因可导致临床常用的氨基糖苷类㊁头孢菌素类㊁喹诺酮类㊁碳青霉烯类及黏菌素抗生素的耐药,特别是质粒携带的碳青霉烯酶基因导致的碳青霉烯类抗生素的耐药给临床治疗带来巨大挑战,本文综述肺炎克雷伯菌质粒携带耐药基因的研究进展,为临床治疗及控制耐药基因的水平传播提供依据㊂关键词:肺炎克雷伯菌;质粒;耐药基因中图分类号:R378.99 文献标志码:A 文章编号:2096-305X(2019)06-0104-05Research Progress of Drug Resistance Genes Carried by Plasmids of Klebsiella PneumoniaeLv Chengxiu1,2,Tao Xinrong1(1.Medical College of Anhui University of Technology,Huainan232001China;2.Department of Laboratory,the First Hospital of Zibo,Zibo255200China)Abstract:The drug resistant genes carried by the plasmids of klebsiella pneumoniae can lead to drug resistance of common clini⁃cal drugs,such as aminoglycosides,cephalosporins,quinolones,carbapenems and colistin antibiotics.In particular,the drug re⁃sistance of carbapenem antibiotics caused by carbapenase gene carried by plasmids has brought great challenges to clinical treatment.In this paper,the research progress of plasmid carrying drug resistant genes of Klebsiella pneumoniae is reviewed,which can be used for clinical treatment and control of the horizontal transmission of drug resistant genes.Key words:klebsiella pneumonia;plasmid;drug resistant genes 肺炎克雷伯菌(klebsiella pneumoniae)属于肠杆菌科细菌,是健康人和动物胃肠道内的正常菌群㊂它是一种常见的医院感染的条件致病菌,包括尿路感染,膀胱炎,肺炎,外科伤口感染以及威胁生命的感染(如心内膜炎和败血症);肺炎克雷伯菌也是导致严重的社区感染,如坏死性肺炎,化脓性肝脓肿和内源性眼内炎的重要病原菌㊂肺炎克雷伯菌是一种重要的多重耐药(MDR)病原体, 2017年世界卫生组织发布了首份抗生素耐药12种病原体清单,其中耐碳青霉烯类抗生素㊁产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)肠杆菌科(包含肺炎克雷伯菌)细菌对新型抗生素的迫切需求程度列为第一优先级㊂肺炎克雷伯菌耐药机制主要包括产生β-内酰胺酶㊁膜孔蛋白的缺失㊁抗菌药物主动外排等[1]㊂产超广谱β内酰胺酶(ESBLs)肺炎克雷伯菌具有较高耐药性,可同时存在多种耐药机制,常呈现多重耐药甚至泛耐药特点,特别是质粒携带有bla KPC导致碳青霉烯类抗生素耐药的肺炎克雷伯菌的全球广泛传播,常导致临床抗菌药物治疗失败和病程延长以及较高的病死率, CHINET数据显示肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类(美罗培南)耐药率从2005年的2.9%上升至2018年的28.6%,给临床治疗带来极大困难㊂本文综述肺炎克雷伯菌质粒携带的耐药基因的研究进展,指导临床治疗及控制耐药基因的水平传播㊂1 质 粒质粒是一种能够自主复制的染色体外DNA分子,可携带对β-内酰胺类㊁氨基糖苷类㊁四环素类㊁氯霉素㊁磺胺类㊁甲氧苄啶类㊁大环内酯类和喹诺酮类抗菌药物产生耐药的基因㊂质粒可获得可移动遗传元件(如插入序列㊁转座子)并动员耐药基因的表达㊂质粒根据它们寄主范围㊁接合特性和接合效率促进耐药基因在不同种㊁属细菌直接传播㊂抗菌药物耐药质粒大致可分为两大类,即属于不相容性的F群(IncF)的窄宿主群和属于IncA/C,IncL/M和In⁃cN的宽宿主群㊂宽宿主群质粒可以很容易地在不同种细菌之间传播,窄宿主范围的质粒往往仅限于细菌种内传播㊂具有不同复制子类型(如FIA㊁FIB和FII)的IncF耐药性质粒具有获得耐药基因并在肠杆菌科细菌种内某些克隆中之间快速传播的能力[1]565-591㊂2 肺炎克雷伯菌质粒携带的耐药基因2.1 质粒携带的氨基糖苷类耐药基因带正电荷的氨基糖苷结合到带负电荷的细胞壁上,被401锦州医科大学学报J Jinzhou Medical University2019Dec.40(6) 作者简介:吕承秀(1987),男,山东淄博人,主管技师,在读硕士研究生,主要研究方向为临床微生物学检验㊂ 通讯作者:陶欣荣(1968),女,安徽怀远人,教授,博士学位,主要研究方向为微生物感染与免疫㊂摄入细胞,主要作用靶点是核糖体30S亚基,通过干扰mRNA的翻译,蛋白质合成也随之改变,异常蛋白质被合成并插入细胞膜,细胞膜通透性增加,最终细菌死亡㊂2.1.1 氨基糖苷修饰酶(AMEs)基因AMEs共价修饰特定的氨基或羟基基团,导致氨基糖苷不能与核糖体正常结合㊂肺炎克雷伯菌中发现了质粒携带的编码氨基糖苷磷酸转移酶(APHs)㊁核苷酸转移酶或腺苷转移酶(ANTs)以及乙酰转移酶(AACs)的耐药基因家族㊂研究发现[2],氨基糖苷类非敏感的肺炎克雷伯菌中aac(6’)-Ⅰb的携带率为91.5%(119/125),aac(3)-Ⅱ的携带率为78.5%(102/125)㊂2.1.2 16S rRNA甲基化酶基因Galimand等[3]对1株氨基糖苷类的高度耐药肺炎克雷伯菌进行了研究,发现1个编码16S rRNA m7G甲基转移酶的基因与该菌株对大量氨基糖苷类药物具有较高的耐药性有关,并发现该基因位于质粒上㊂16S rRNA甲基化酶能对30S核糖体亚基进行修饰,影响氨基糖苷类与30S核糖体亚基的结合,在肺炎克雷伯菌中发现的16S rRNA甲基化酶基因包括ArmA㊁RmtB㊁RmtC㊁RmtD㊁RmtF㊁RmtH以及NpmA㊂质粒携带的氨基糖苷类耐药基因主要为AMEs和16S rRNA甲基化酶基因,AMEs具有1个窄的抗菌活性,对一种氨基糖苷类耐药并不一定对另一种氨基糖苷类耐药,然而16S rRNA甲基化酶几乎对所有氨基糖苷类具有耐药性,并且发现新德里金属β-内酰胺酶-1(NDM-1)与16S rRNA甲基化酶之间似乎存在关联㊂因此,临床应重视16S rRNA甲基化酶基因,对细菌中携带有该耐药基因患者应避免使用氨基糖苷类药物治疗并采取有效隔离措施,防止耐药基因的水平传播㊂2.2 质粒携带的β-内酰胺类耐药基因Ambler分类系统依据氨基酸序列的相似度将β-内酰胺酶划分为4个不同的类别(A-D)㊂A㊁C和D类酶是丝氨酸β-内酰胺酶,而B类酶是金属β-内酰胺酶,需要1个或2个锌原子才能产生活性㊂2.2.1 A类β-内酰胺酶基因2.2.1.1 超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)基因超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)主要包括头孢噻肟酶(CTX-M)㊁TEM以及SHV㊂TEM和SHV型ESBLs能水解第三代头孢菌素及单环β-内酰胺类,CTX-M型ESBLs水解头孢噻肟和头孢曲松的能力强于头孢他啶,CTX-M型酶可被他唑巴坦和克拉维酸有效抑制,也可被阿维巴坦所抑制㊂1980s至1990s之间,质粒携带的大多数ESBLs基因主要是bla SHV㊁bla TEM,通常与肺炎克雷伯菌引起的医院爆发有关㊂2011年研究发现亚洲国家肺炎克雷伯菌分离株中CTX-M-15是主要的ESBLs,其高流行率可能与获得携带bla CTX-M-15的质粒有关,IncFIIA质粒主要与bla CTX-M-15相关[4]㊂Mansour等[5]对产ESBLs的肺炎克雷伯菌研究发现所有菌株均产CTX-M-15,bla CTX-M-15大部分位于IncFIIk质粒上且医院的不同病房中发现了相同的克隆㊂质粒还可携带有bla CTX-M-2㊁bla CTX-M-8㊁bla CTX-M-59㊁bla CTX-M-65㊂2.2.1.2 A类丝氨酸碳青霉烯酶基因A类丝氨酸碳青霉烯酶在肺炎克雷伯菌中主要为肺炎克雷伯菌碳青霉烯(KPC)酶㊁圭亚那超广谱β内酰胺(GES)酶㊂产KPC酶的菌株对青霉素类㊁头孢菌素类㊁绝大多数β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂以及碳青霉烯类高度耐药,阿维巴坦对KPC酶有效㊂GES酶常具有超广谱内酰胺酶(ESBL)的特性,能水解广谱头孢菌素,其活性部位的变化增强了酶的活性,使其部分突变体具有水解碳青霉烯的能力㊂Yigit等[6]对1株对碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌进行研究发现了一种碳青霉烯水解A类β-内酰胺酶(命名为KPC-1),编码基因位于约50kb的非接合质粒上㊂Smith Moland等[7]对4株碳青霉烯类敏感性降低的肺炎克雷伯菌进行研究发现了一种编码基因位于质粒(接合质粒)上的碳青霉烯水解A类β-内酰胺酶(命名为KPC-2)㊂Wood⁃ford等[8]对碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌爆发感染的肺炎克雷伯菌研究发现了一种新的碳青霉烯水解A类β-内酰胺酶(命名为KPC-3),编码进位于约75kb的质粒上㊂质粒携带有bla KPC-2或bla KPC-3的肺炎克雷伯菌特别是肺炎克雷伯菌ST258在许多国家地区的医院爆发的菌株中高度流行[1]565-591㊂Poirel等[9]对1株超广谱头孢菌素耐药的肺炎克雷伯菌进行研究发现了一种新型的A类超广谱β-内酰胺酶GES-1且编码基因位于质粒上[10]㊂Wachino等对6株头孢他啶耐药的肺炎克雷伯菌研究发现了两种新型的A类β-内酰胺酶GES-3及GES-4且编码基因位于质粒上,研究还发现GES -4具有水解碳青霉烯类抗生素的能力㊂Pedersen等[11]对21株碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌进行研究发现了8株肺炎克雷伯菌携带bla GES-5且均位于质粒上㊂质粒还可携带有bla GES-7(位于接合质粒)㊂2.2.2 B类β-内酰胺酶基因B类β-内酰胺酶活性可被螯合剂(EDTA)抑制,主要包括维罗纳整合子编码金属β-内酰胺(VIM)酶㊁亚胺培南(IMP)酶㊁新德里金属β-内酰胺(NDM)酶,对头孢菌素㊁碳青霉烯类㊁以及β-内酰胺酶抑制剂(克拉维酸㊁舒巴坦㊁他唑巴坦和阿维巴坦)耐药,对氨曲南的水解能力差㊂Giakkoupi等[12]对亚胺培南敏感性降低或耐药的肺炎克雷伯菌进行研究发现了金属β-内酰胺酶VIM-1且编码基因位于质粒上㊂Luzzaro等[13]对1株碳青霉烯类敏感性降低的肺炎克雷伯菌研究发现该菌株产金属β-内酰胺酶VIM-4且编码基因位于可接合质粒上㊂Tokatlidou等[14]对9株对碳青霉烯类敏感性降低或耐药的肺炎克雷伯菌进行研究发现了金属β-内酰胺酶VIM-12且编码基因位于质粒上㊂Pour⁃naras等[15]对1株分离自尿路感染患者的肺炎克雷伯菌进行研究,发现了一种新的金属β-内酰胺酶VIM-19,bla VIM-19携带在约150kb自身可转移质粒上㊂质粒上携带的bla VIM还包括bla VIM-24㊁bla VIM-27㊁bla VIM-2㊁bla VIM-33㊂Koh等[16]对1株碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌研究发现了金属-β-内酰胺酶IMP-1且编码基因位于质粒上㊂Liu等[17]对2株多重耐药的肺炎克雷伯菌进行研究发现了金属-β-内酰胺酶IMP-4且编码基因位于质粒上㊂YAN 等[18]对1株碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌研究发现了501吕承秀,等:肺炎克雷伯菌质粒携带的耐药基因研究进展IMP-2金属-β-内酰胺酶的突变体(命名为IMP-8)且编码基因位于质粒上㊂质粒携带的bla IMP还包括bla IMP-6㊁bla IMP-26㊁bla IMP-34bla IMP-38㊂Lai等[19]研究发现产IMP的肺炎克雷伯菌在中国呈散发流行,bla IMP-4是临床分离株中最常见的亚型,其次是bla IMP-1㊁bla IMP-26和bla IMP-38且编码基因均位于质粒上,大小约为30~320kb㊂Yong等[20]对1株碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌进行研究发现一种新的β-内酰胺酶基因bla NDM-1且位于质粒上㊂Khalifa等[21]对来自同一个病人的两株碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌进行研究发现了2株肺炎克雷伯菌分别含有NDM-4㊁NDM-5金属-β-内酰胺酶且编码基因位于2个不同的质粒(>93kb)上㊂质粒携带的bla NDM还包括bla NDM-7㊁bla NDM-9和bla NDM-10㊂2.2.3 C类β-内酰胺酶基因C类β-内酰胺酶又称氨苄西林水解(AmpC)酶,对除碳青霉烯类和第四代头孢菌素外所有β-内酰胺类抗生素耐药,对克拉维酸㊁舒巴坦㊁他唑巴坦(对他唑巴坦的耐药性通常较弱)耐药,但新型抑制剂阿维巴坦对其有效㊂Bradford等[22]对3株亚胺培南耐药的肺炎克雷伯菌研究发现了质粒携带的AmpC酶基因bla ACT-1,研究还发现肺炎克雷伯菌产ACT-1合并外膜蛋白丢失可导致碳青霉烯类耐药㊂质粒携带的bla AmpC还包括bla CMY-2㊁bla CMY-4㊁bla DHA-1㊁bla FOX-5㊁bla FOX-7㊁bla MOX-2㊁bla CMH-2和bla ACT-6[23],研究发现bla AmpC中bla DHA-1最常见,bla CMY-2次之㊂2.2.4 D类β-内酰胺酶基因D类β-内酰胺酶也称苯唑西林水解(OXA)酶,OXA 酶导致细菌对多种青霉素类耐药,大部分OXA酶不水解头孢菌素或对头孢菌素的水解活性较弱,但具有较弱的碳青霉烯酶活性,抑制剂对OXA酶的抑制作用强弱不等㊂Poirel等[24]对1株所有β-内酰胺类抗生素耐药的肺炎克雷伯菌进行研究发现了bla OXA-47㊁bla OXA-48且编码基因分别位于2个不同的质粒上,研究还发现OXA-47酶对抗生素水解活性很窄,不水解头孢菌素和碳青霉烯类;OXA-48酶不水解头孢菌素但对碳青霉烯类有很弱的水解活性,但膜孔蛋白缺陷同时存在时可造成碳青霉烯类高水平耐药㊂质粒携带的具有水解碳青霉烯类活性的bla OXA还包括bla OXA-663㊁bla OXA-427㊁bla OXA-204和bla OXA-436㊂流行病学调查数据显示,在突尼斯,产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌中bla OXA-48的携带率最高(79/98)[25]㊂质粒携带β-内酰胺酶耐药基因分类及基因亚型,见表1,检测质粒携带的β-内酰胺酶耐药基因的类型㊁熟知各类型对β-内酰胺类抗生素的耐药特点对指导临床用药具有重要意义,能改善病人预后并有效防止抗生素滥用;同时对患者采取有效的隔离措施,防止耐药基因在细菌间水平传播㊂表1 肺炎克雷伯菌质粒携带的β-内酰胺酶耐药基因β-内酰胺酶Ambler分类β-内酰胺酶基因β-内酰胺酶基因亚型A类bla TEM bla TEM-3㊁bla TEM-68bla SHV bla SHV-2㊁bla SHV-5㊁bla SHV-12bla CTX-M bla CTX-M-15㊁bla CTX-M-2㊁bla CTX-M-8㊁bla CTX-M-59㊁bla CTX-M-65bla KPC bla KPC-2㊁bla KPC-3bla GES bla GES-1㊁bla GES-3㊁bla GES-4㊁bla GES-5㊁bla GES-7B类bla VIM bla VIM-1㊁bla VIM-2㊁bla VIM-4㊁bla VIM-12㊁bla VIM-19㊁bla VIM-24㊁bla VIM-27㊁bla VIM-33bla IMP bla IMP-2㊁bla IMP-6㊁bla IMP-8㊁bla IMP-26㊁bla IMP-34bla IMP-38bla NDM bla NDM-1㊁bla NDM-4㊁bla NDM-5㊁bla NDM-7㊁bla NDM-9和bla NDM-10C类bla AmpC bla CMY-2㊁bla CMY-4㊁bla DHA-1㊁bla FOX-5㊁bla FOX-7㊁bla MOX-2㊁bla CMH-2㊁bla ACT-1㊁bla ACT-6 D类bla OXA bla OXA-47㊁bla OXA-48㊁bla OXA-204㊁bla OXA-427㊁bla OXA-436㊁bla OXA-6632.3 质粒携带的喹诺酮类耐药基因喹诺酮类抗生素通过直接抑制DNA合成发挥作用,靶点包括DNA解旋酶和拓扑异构酶Ⅳ㊂质粒携带的喹诺酮类耐药基因包括喹诺酮耐药基因(qnr)㊁氨基糖苷乙酰基转移酶基因AAC-(6’)-Ib-cr㊁喹诺酮排出泵基因(Qe⁃pA)㊂Martínez等[26]对来自临床环丙沙星耐药的肺炎克雷伯菌中分离出的耐药质粒进行研究发现了qnr基因,研究还发现质粒携带qnr(qnrA)基因的肺炎克雷伯菌对喹诺酮类抗生素的耐药性很低,但是菌株合并膜孔蛋白缺乏时可导致高水平的耐药㊂qnr蛋白为五肽重复蛋白,可保护DNA 解旋酶和拓扑异构酶Ⅳ免受喹诺酮类的抑制㊂质粒携带的qnr基因还包括qnrB1,qnrB6,qnrB10和qnrS1㊂Park等[27]对环丙沙星MIC≥0.25且头孢他啶敏感性降低的肺炎克雷伯菌研究发现肺炎克雷伯菌质粒上携带AAC-(6’)-Ib-cr,能够表达产生一种环丙沙星修饰酶,从而对环丙沙星产生低水平耐药㊂Luo等[28]对质粒携带喹诺酮耐药决定基因(PMQR)的多重耐药肺炎克雷伯菌进行研究,发现了肺炎克雷伯菌中质粒携带QepA喹诺酮耐药决定基因㊂QepA蛋白是一种外排泵,可以排出亲水性的氟喹诺酮类药物(如环丙沙星㊁诺氟沙星)㊂CHINET2018数据显示38635株克雷伯菌属对喹诺酮类药物(环丙沙星)的耐药率已达37.6%,对临床用药选择特别是肺炎克雷伯菌引起的尿路感染治疗的药物选择带来了巨大挑战㊂因此检测细菌质粒携带的喹诺酮类耐药基因并采取有效的控制措施对防止耐药基因在医院内的传播具有重要意义㊂601锦州医科大学学报 2019年12月,40(6)2.4 质粒携带的黏菌素耐药基因黏菌素和脂质A的磷酸化头部结合,通过破坏细胞膜对细菌发挥快速的杀菌作用㊂介导黏菌素耐药mcr-1是磷酸乙醇胺转移酶家族的成员,能导致脂质A中加入磷酸乙醇胺,干扰黏菌素和脂质A的结合[29]㊂Liu等在对质粒mcr-1基因介导的黏菌素耐药在动物和人类中流行现状进行了研究,发现了3株肺炎克雷伯菌质粒中存在mcr-1基因(3/420)㊂肺炎克雷伯菌中质粒携带的mcr还包括mcr-3㊁mcr-8㊂黏菌素可作为挽救性药物治疗产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌引起的严重的㊁危及生命的感染㊂质粒携带的黏菌素耐药基因不仅引起对黏菌素的耐药,而且可引起耐药基因的在细菌间的水平传播㊂因此检测黏菌素耐药基因并采取有效的控制措施防止耐药基因在细菌间的水平传播具有重要的意义㊂3 肺炎克雷伯菌质粒携带的多种耐药基因Guo等[30]对2株MLST分型为ST37的多重耐药的肺炎克雷伯菌的质粒进行研究发现质粒IncR携带有Arma, bla DHA-1和qnrB4组成的多重耐药区,研究还发现了质粒pY⁃DC676在插入序列903B-like与插入序列903-like之间包括了1个与质粒pKP048几乎相同的22088bp片段㊂Xiang 等[31]对产KPC酶且磷霉素耐药的肺炎克雷伯菌的质粒pKP1034进行研究发现质粒同时携带了fosA3㊁bla KPC-2㊁bla CTX-M-65㊁bla SHV-12㊁bla TEM-1㊁catA2和rmtB并且发现质粒pKP1034可能是由携带bla KPC的质粒pKPC-LK30和携带fo⁃sA3的质粒pHN7A8进行重组进化产生㊂4 展 望随着β-内酰胺类㊁氨基糖苷类及氟喹诺酮类等广谱抗菌药物的广泛使用,肺炎克雷伯菌对常用抗菌药物呈现出严重的多重耐药性,肺炎克雷伯菌被美国感染病协会定义为ESKAPE病原菌之一,所展现出的对抗菌药物的耐药性对临床治疗及公共卫生方面提出了全新的挑战㊂质粒是捕捉㊁积累和传播抗菌药物耐药性决定基因的重要载体,特别是不同质粒或质粒与染色体上的基因在细胞内㊁外进行交换所形成新的重组质粒,在耐药基因积累和水平传播方面发挥着重要作用,因此及时发现肺炎克雷伯菌中质粒携带的耐药基因并监测当地的流行状况对指导临床治疗㊁预防和控制耐药基因的水平传播具有重要意义㊂参考文献:[1] Mathers AJ,Peirano 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肺炎克雷伯杆菌耐碳青霉烯类的机制及其防治
．综述．
肺炎克雷伯杆菌耐碳青霉烯类的机制及其防治
朱亚萍刘荣玉
【摘要】近年来耐碳青霉烯类抗生奈的肺炎克雷伯杆菌有逐年增多的趋势，其机制主要是碳青霉 烯酶的产生。其中又以肺炎克雷伯杆菌碳青霉烯酶最为多见。高产Ｃ类头孢菌素酶或超广谱１３－ｐｑ酰胺酶 同时合并膜孔蛋白的缺失也逐渐得到重视。耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌的控制面Ｉ临严峻的考验，目 前提倡防治相结合的综合措施。积极加强医院管理．严格感染控制措施。同时给予敏感药物治疗，并强调 多药联合。本文将讨论肺炎克雷伯杆菌耐碳青霉烯类药物的机制及其防治措施。
ＤＯＩｌｌｏ．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３—４３６Ｘ．２０１１．００２．０１２ 作者单位一２３００３２合肥．安徽医科大学第一附属医院老年呼吸 内科 通信作者ｌ刘荣玉。Ｅｍａｉｌｌ ｒｏｎｇｙｕｌｉｕ＠ｇｍａｉ下降。现将肺炎 克雷伯杆菌耐碳青霉烯类的机制及其防治措施综述 如下。 １碳青霉烯酶的产生 １．１ ＫＰＣ ２００１年Ｙｉｇｉｔ等在美国北卡罗来纳州 分离到一株对碳青霉烯类高度耐药的肺炎克雷伯杆 菌，并发现了ＫＰＣ－１。２００３年纽约ＴＩＳＣＨ医院又 报道了１起ＫＰＣ－３引起的院内感染。２００４年以前 产肺炎克雷伯杆菌碳青霉烯酶的肺炎克雷伯杆菌 （ＫＰＣ—ＫＰ）主要局限在美国。美国以外检测到ＫＰｃ－ ＫＰ的很少。国内于２００４年由浙江大学医学院第 一附属医院首次分离出产ＫＰＣ－２的肺炎克雷伯杆 菌，之后在上海、河南、安徽等地区也报道了产 ＫＰＣ－２的肺炎克雷伯杆菌。目前已有２７个国家发 现了ＫＰＣ—ＫＰ。
（ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ，
ＣＲＫＰ）屡见不鲜，给临床治疗及院内感染的控制带 来极大的困难。其耐药机制引起了广大研究者的关 注，主要有：①碳青霉烯酶的产生，主要包括肺炎克 雷伯杆菌碳青霉烯酶（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ ｃａｒｂａｐｅｎｅｍａｓｅ．ＫＰＣ）、金属酶、苯唑西林酶 （ｏｘａｅｉｌｌｉｎａｓｅ，（）ＸＡ）ｌ②高产Ｃ类头孢菌素酶或超 广谱Ｂ一内酰胺酶合并外膜蛋白的丢失；③主动泵出 系统的活跃；④碳青霉烯类药物高亲和性的结合位
耐碳青霉烯类抗生素肺炎克雷伯菌的耐药机制研究
耐碳青霉烯类抗生素肺炎克雷伯菌的耐药机制研究发布时间：2021-11-24T02:17:47.527Z 来源：《医师在线》2021年29期作者： 1艾尔西丁·热合木都拉， 2麦麦提艾力·艾科拜尔[导读] 碳青霉烯类抗生素是一种应用得较广泛的非酰胺类抗生素，其具有抗菌活力强、抗菌谱广的优势。
1艾尔西丁·热合木都拉， 2麦麦提艾力·艾科拜尔疏勒县人民医院（新疆喀什地区） 844200【摘要】碳青霉烯类抗生素是一种应用得较广泛的非酰胺类抗生素，其具有抗菌活力强、抗菌谱广的优势。
因其应用效果显著，近些年来应用范围不断扩大，导致部分细菌对其耐药率不断增强，特别是肺炎克雷伯菌对其耐药率显著增强，多重耐药菌的增强对抗菌药物的使用带来严重的影响，也影响了临床治疗。
临床医师及医学界学者加强了对肺炎克雷伯菌抗生素耐药菌株的重视与研究。
本文主要从肺炎克雷伯菌（CRKP）的碳青霉烯酶、外膜孔蛋白缺失、外排泵作用增强三大耐药机制分析，以期为肺炎克雷伯菌的抗菌药物提供一些理论建议。
【关键词】碳青霉烯;肺炎克雷伯菌;耐药机制1.前言肠杆菌科是一种能够引起医院或社区获得性感染的革兰阴性杆菌致病菌，临床上，其会引起肺炎、败血症等疾病，特别是免疫能力低下或重症患者最容易感染[1]。
碳青霉烯类抗生素能够用与革兰阴性杆菌感染，其主要包括亚胺培南、多尼培南、美洛培南等。
而近些年来多重耐药菌株的出现使临床治疗更加局限，且会引起复发性的感染，加大了治疗的难度，还会增加感染患者的病死率。
碳青霉烯类抗生素是当前临床上治疗革兰阴性菌使用范围最广的抗生素，其能够灭活并水解β内酰胺酶，限制其传播，在临床上发挥了重要作用。
耐碳青霉烯类的肠杆菌科主要有克雷伯菌属、大肠埃希菌等，这些菌属耐药性较强，几乎对其他的所有抗生素都有高强度的耐药性。
故此，耐碳青霉烯类的肠杆菌科对公共卫生会产生极大的威胁，其耐药机制引起了相关研究者的注意。
耐碳青霉烯类抗生素肺炎克雷伯菌的耐药机制和同源性研究
ｏ ａ ｂ ｐ ｎ ｍ— ｅ ｉｔ ｎ ｅ ｓｅ ｌ ｎ ｕ ｎ ａ ｓ ｌ ｔ ｄ ｆｏ Ｃｈ ｎ ａ ａ ｒｅ ｄ ｈ ｐ Ｈｏ ｐ ｔ ｌ ｅ ｏ ｇ ｔ ｌ ｎ ｓ ｆ ｃ ｒ ａ ｅ ｅ ｒ ｓｓ ａ ｔＫｌｂ ｉｌａ ｐ ｅ ｍｏ ｉ ｅ ｉｏ ａ ｅ ｒ ｍ ｉ ａ Ｊ ｐ ｎ Ｆ ｉｎ ｓ ｉ ｓ ｉａ ｂ ｌ ｎ ｏ３ ｃ ｏ ｅ ．Ｐｒ ｄ ｃ ｉｎ ｏ ｏ ｕ ｔ ｆ ｏ
克 雷 伯 菌 ＡＴｃ ＡＡ一７ ５ 为 阳 性 对 照 ， Ｃ ｃＢ １０ ＡＴ Ｃ
Ｂ ＡＡ一７ ６为 阴性对 照 。 １０ ２ ．三 维试 验 ： 文 献 ［ ］ 冻 融法 提 取 Ｂ内酰 按 ２用 胺 酶 ； ０ ５麦 氏单 位 的 大 肠埃 希 菌 ＡＴ Ｃ ２ ９ ２ 取 ． Ｃ ５ ２ ２０ ０ ６年 １ 至 ２ １ 年 ２月临 月 ０１
中 图分 类 号 ： ３ ８ ２ ； ９ ８ １ Ｒ ７．１Ｒ ７．７ 文献 标 志码 ： Ａ 文章 编 号 ：０ ９７ ０ （ ０ ２ ０ — ２ ７０ １０ ７ ８ ２ １ ）４０ ９—５
Ｍ ｅ ｈａ ｓ ｏ ａ ｂ ｐ ｎ ｍ ｅ ｉｔ ｎ ｅ ａ ｄ ｈｏ ｏ ｏ ｙ ｏ ａ ｂ ｐ ｎ ｍ ’ ｅ ｉ ｔ ｎ ｌ ｂ＿ ｃ ｎｉｍ ｆｃ ｒ ａ ｅ ｅ ｒ ｓ ｓ ａ ｃ ｎ ｍ ｌ ｇ ｆ ｃ ｒ ａ ｅ ｅ ‘ ｓｓ ａ ｔＫ ｅ － ｒ ｓｅｌ ｉ ｌａ ｐｎｅ ｍｏ ｉ ｅ ｕ ｎａ
衣 关英 ， 李 杰 ， 王 靖 ， 贾红兵 ， 李春 英 ， 张悦 娴 ， 鄢 盛恺
摘 要 ： 目的 研 究 肺 炎 克 雷 伯 菌 对 耐碳 青 霉烯 类 抗 生素 的 耐 药 机 制 和 同 源 性 。方 法 对 卫 生 部 中 日友 好 医 院 从 ２ ０ ０６年 １
肺炎克雷伯菌耐药机制的研究进展
肺炎克雷伯菌耐药机制的研究进展肺炎克雷伯菌是临床分离和医院获得性感染最常见的致病菌之一，其主要耐药机制包括产生抗菌药物灭活酶、抗菌药物渗透障碍（生物被膜和外膜孔蛋白缺失）、药物作用靶位的改变、主动外排泵系统的亢进作用、整合子等。
肺炎克雷伯菌耐药机制的研究对于控制耐药菌的播散和合理使用抗生素都具有重要的意义。
本文就上述耐药机制的研究进展进行综述。
肺炎克雷伯菌（KPN）是重要的条件致病菌和医源性感染菌之一。
近年来，由于临床上抗菌药物的大量应用和滥用，致使KPN耐药率居高不下，直接影响到临床治疗效果。
Amazian等[1]研究显示，肺炎克雷伯菌占地中海地区医院内感染的9.2%；2011年全国医院感染监控网医院感染病原菌分布调查显示KPN占9.03%，成为国内医院感染的第二大病原菌[2]。
国外曾经报道一组由多重耐药KPN引起医院内感染的暴发流行，死亡率高达40%[3]。
KPN主要耐药机制包括产生抗菌药物灭活酶、药物作用靶位的改变、抗菌药物渗透障碍（生物被膜、外膜孔蛋白缺失）、主动外排泵系统的亢进作用等，同时抗菌药物耐药基因借助质粒、转座子、整合子的播散也是耐药菌株临床加剧的重要原因。
本文对上述耐药机制的研究进展作一简要综述。
1 产生抗菌药物灭活酶细菌可产生许多能引起抗菌药物灭活的酶，主要包括β-内酰胺酶、氨基糖苷类钝化酶（AME）。
KPN对β-内酰胺类药物耐药的主要机制之一是产生β-内酰胺酶。
它可通过水解β-内酰胺环，使β-内酰胺类药物水解从而失去抗菌活性，其水解率是细菌耐药性的主要决定因素。
KPN产生的β-内酰胺酶主要包括产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）、质粒介导的AmpC酶、耐酶抑制剂的β-内酰胺酶（IRBLs）及碳青霉烯酶（KPC酶）等。
1.1 产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）ESBLs是KPN耐药产生的最主要的一类酶。
1983年由德国报告了世界上第一例ESBLs，1994年在中国医学科学院北京协和医院发现国内首例ESBLs感染，迄今已报告的ESBLs的代表菌株有肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌等。
耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌耐药机制及治疗策略
耐碳青霉烯肠杆菌科细菌（carbapenem resistantEnterobacteriaceae ，CRE ）被美国疾病控制与预防中心（Centers for Disease Control and Prevention ，CDC ）和世界卫生组织（World Health Organization ，WHO ）列为最“紧急”和“关键优先”的公共卫生威胁之一[1]。
耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（carbapenem resistant Klebsiellapneumoniae ，CRKP ）是造成全球疾病负担急剧增加的最常见的CRE [2]。
1997年MACKENZIE 等首次发现CRKP [3]，此后CRKP 迅速在全球广泛传播[4]。
来自中国抗微生物药物监测网（China Antimicrobial SurveillanceNetwork ，CHINET ）的数据显示，2009年肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为4.9%和4.8%[5]，而在2022年达到20.4%和21.9%，13年时间耐药率增加约4倍。
来自欧洲疾病预防和控制中心（European Centre for Dissease Prevention and Control ，ECDC ）的数据显示欧洲的状况也不容乐观，尤其是希腊、意大利和罗马尼亚[6]。
在意大利，由CRKP 引起的血液感染30d 死亡率达到41.6%[7]。
在美国纽约，CRKP 感染患者的住院死亡率为48%，显著高于碳青霉烯类抗菌药物敏感肺炎克雷伯菌感染患者[8]。
可以说CRKP 已成为重要的医院病原体，其引起的严重感耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌耐药机制及治疗策略袁吉吉1，2，钱克莉2，王忠杰21.重庆医科大学附属第一医院感染科重庆市传染病寄生虫病学重点实验室（重庆400016）；2.重庆医科大学附属第一医院医院感染管理科（重庆400016）【摘要】随着碳青霉烯类抗菌药物的广泛使用，耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（carbapenem resistant klebsiella pneumoniae，CRKP ）已成为全球公共卫生的“紧急”优先事项。
肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药机制与危险因素
一 线 、二 线 抗 菌 药物 以及 临床 广 泛 使 用 的 Ｄ一内 酰胺 类 抗 生 素 表 现 出高 水 平 的耐 药 性 ［１］。碳 青 霉 烯 类 抗 生 素 具 有 抗 菌谱 广 、抗 菌 活 性 强 、 对ＥＳＢＬｓ稳 定等 特 点 ，被 认 为 是 治 疗 革 兰 阴性 菌 感 染 的最后 一道 防 线 。然 而 ， 随着 碳 青 霉 烯类 抗 生 素 的使 用增 加 ，碳
关键 词：肺炎克雷伯菌；碳青霉烯类抗生素 ；耐药机制 ；危险因素 中图分类号：Ｒ９７８．１ 文献标志码 ：Ａ
Ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ －ｒｅｓｉｓｔａｎｃｔ Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍ ｏｎｉａｅ：Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｍ ｅｃｈａｎｉｓｍ ｓ ａｎｄ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ
Ｙａｎｇ Ｌｉｕ，Ｚｈａｎｇ Ｚｈｉ－ｊｉｅ ａｎｄ Ｑｉｎ Ｘｉａｏ—ｓｏｎｇ
ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ ｈａｓ ｓｐｒｅａｄ ａｌｌ ｏｖｅｒ ｔｈｅ ｗｏｒｌｄ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ ＫＰＣ．ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａ ｍｕｌｔｉｌｏｃｕｓ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｔｙｐｅ（ＳＴ１，ＳＴ２５８．Ｃ ｈａｓ ｐｏｓｅｄ ａ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｔｈｒｅａｔ ｔｏ ｇｌｏｂａｌ ｐｕｂｌｉｃ ｈｅａｌｔｈ．Ｔｈｅ Ｋ－ＰＮ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ ｓ ｈａｓ ｓｅｖｅｒａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｓ。ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｒｂａｐｅｎｅｍａｓｅｓ，ｔｈｅ ｌｏｓｓ ｏｒ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｐｏｒｉｎ，ｔｈｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｆｆｌｕｘ ｐｕｍｐ，ａｎｄ ＳＯ ｏｎ．Ｔｈｕｓ，ｔｏ ｓｔｕｄｙ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ＣＲＫＰ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｃａｒｂａｐｅｎｅｍｓ ａｎｄ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ｉｓ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ Ｗａｙ ｔｏ ｓｏｌｖｅ ｔｈｅ ｐｒｏｂｌｅｍ ｏｆ ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｔｏ ｇｕｉｄｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ．Ｔｈｅ ａｉｍ ｏｆ ｔ ｉｓ ｒｅｖｉｅｗ ｉｓ ｔｏ ｄｅｓｃｒｉｂｅ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｓ ｏｆ ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ ．ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ｏｆ ｃｏｌｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｔｏ ｅｎｈａｎｃｅ ｔｈｅ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｏｆ ＣＲＫＰ ａｎｄ ｔｏ ｐｒｏｖｉｄｅ ｂａｓｉｓ ｆ ｏ ｒ ｒｅａｓｏｎａｂｌｅ ｒｉｓｅ ｏｆ ｄｒｕｇｓ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ．
碳青霉烯类抗生素耐药机制的研究进展
碳青霉烯类抗生素耐药机制的研究进展碳青霉烯类抗生素是目前临床上抗菌谱最广、抗菌活性最强的非典型β-内酰胺类抗生素，然而随着碳青霉烯类药物在临床上的广泛应用，细菌对其耐药性不断增加，给临床抗感染治疗带来了新的挑战。
为延缓其耐药现象的发展，本文从产生碳青霉烯酶、结合位点改变、外膜孔蛋白缺失或减少、主动外排泵过度表达、细菌生物膜系统等5个方面介绍了碳青霉烯类抗生素的耐药机制，为进行新的药物设计与开发提供依据，同时为临床医师谨慎、合理地应用碳青霉烯类药物提供参考。
[Abstract] Carbapenems are a class of β-lactam antibiotics with a broad spectrum and the strongest of antibacterial activity in currently clinic.However，with the wide-spread use of carbapenems in the clinical，the bacterial resistance to antibiotics is increasing，which has brought new challenges to the clinical treatment of infection.To delay the development of drug resistance，this text researched five aspects about the mechanisms of carbapenem resistant，which are as follows：the production of carbapenemases，altered binding site，the loss or reduce of outer membrane protein，overexpression of efflux pump system，bacterial biofilm system in this article.To can provide the basis for the design and development of new drugs，and provide reference for the clinicians to use the drug carefully and reasonably.[Key words] Carbapenem antibiotics；Carbapenemasese；Bacterium；Resistance mechanism碳青霉烯類抗生素是一类非典型β-内酰胺类抗生素，与头孢菌素类不存在交叉耐药性，对头孢菌素耐药的细菌仍有活性。
碳青霉稀类耐药肺炎克雷伯菌耐药机制和多位点序列分型研究
关键词 ： 肺炎克雷伯菌 ； 碳青酶烯类抗菌药物 ； 耐药 ； Ｋ Ｐ Ｃ － ２ ； 多位点序列分型
碳 青霉 烯类 抗菌药 物被认 为是 为数 不多 的可 有效治 疗 高产 Ａ ｍ ｐ Ｃ酶 和超 广谱 Ｂ － 内 酰 胺 酶 （ Ｅ Ｓ Ｂ Ｌ ｓ ） 多 重 耐 药 菌 引起 的严 重 感 染 的药 物 之
。
然而 ， 随着碳 青霉 烯类 药物在 临床 中 的大量 、
广 泛应用 ， 碳青 酶 烯类 耐 药 的 肠杆 菌 科 细 菌不 断 增加 。其 机制 主要是 细菌 产生 的碳 青霉 烯酶 能够 水解碳青霉稀类抗生素。肺炎克雷伯菌产生碳青
霉 烯酶 主要 为 产 Ｋ Ｐ Ｃ酶 。Ｋ Ｐ Ｃ是 一种 质 粒 介 导
月至 １ ２ 月临床分离的耐碳青霉烯类抗菌药物的 肺 炎克 雷伯 菌 ８株 。 ２ ．仪 器与 试 剂 Ｖ ｉ ｔ ｅ ｋ ２全 自动 微 生 物 系 统 及 其 配套 的鉴定 卡 （ 法 国生物 梅里埃公 司 ） ， Ｅ — ｔ ｅ ｓ ｔ 试条（ 瑞典 Ａ Ｂ Ｂ Ｉ Ｏ Ｄ Ｉ Ｓ Ｋ公 司产 品） 。 ３ ．菌 株鉴定 分 离纯化 菌株 ， 采用 Ｖ ｉ ｔ ｅ ｋ ２全 自动微 生物 系统及 其配套 的鉴定卡 。 ４ ．体外药 敏试 验 药 敏试 验按照美 国临床 实 验室标 准化 协 会 （ Ｃ Ｌ Ｓ Ｉ ） 推荐 纸 片扩 散 法 ， 药敏 纸 片（ 头孢唑 啉 、 头孢 西丁 、 亚胺培南 、 阿米 卡星 、 左 氧 氟沙星 、 复方磺胺 甲喙唑、 氨曲南、 头孢他啶、 头孢
物有对 （ ｈ ｔ ｔ ｐ ： ／ ／ ｗ ｗ ｗ ． ｎ ｃ ｂ ｉ ． ｎ ｌ ｍ． ｎ ｉ ｈ ． ｇ ｏ ｖ ／ Ｂ Ｌ Ａ Ｓ Ｔ）。
产KPC酶肺炎克雷伯菌耐药机制的研究进展
产KPC酶肺炎克雷伯菌耐药机制的研究进展作者：王国臻王玉格王彬马丽王宪钰李天园来源：《智富时代》2019年第07期【摘要】产碳青霉烯（Klebsiella pneumonia carbapenemase，KPC酶）酶类细菌的出现和扩散已成为全球性公共卫生问题，而碳青霉烯类抗菌药物目前是临床使用的抗菌谱最广、抗菌药物活性最强的一类抗菌药物，在临床上可用于多重耐药的细菌感染，目前引起肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗菌药物耐药的主要原因是细菌产生了KPC酶，而最优的治疗方案尚未明确，其耐药机制引起了国内外医者的广泛关注。
【关键词】KPC酶；肺炎克雷伯菌；肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶；耐药性产KPC酶肺炎克雷伯菌的增多已成为国内外医院抗感染治疗的主要问题，据国内的细菌耐药性药物性统计资料显示，革兰阴性杆菌中多重耐药菌株的发生率日趋增加，碳青霉烯类抗菌药物在临床上往往被认为是治疗革兰阴性感染最有效的抗菌药物，尤其是对产超广谱β-内酰胺酶（extended spectrumβlastamases，ESBLs）腸杆菌科细菌有较好的疗效。
随着临床上碳青霉烯类抗菌药物的广泛使用，近年来对碳青霉烯类抗生素敏感性下降甚至耐药的肠杆菌科被陆续检出，KPC型碳青酶烯酶是目前引起肠杆菌科细菌对碳青霉烯类抗生素耐药的最主要原因，然而肺炎克雷伯菌是目前常见的致病菌，具有较强的毒力和侵袭力，在引起医院感染的细菌中占前五位，也是blaKPC基因最早被检出的肠道菌群细菌。
KPC酶肺炎克雷伯菌的出现，使得临床上抗感染治疗面临严峻的挑战。
为了缩短临床治疗周期和防止抗菌药物滥用的发生，对产碳青霉烯酶的菌株的监测势在必行。
1.肺炎克雷伯菌的特征1.1肺炎克雷伯菌的感染特征肺炎克雷伯菌是肠道菌群之一，临床分离率仅次于大肠埃希菌，是临床检出率最高的致病菌和常见的医院感染菌，其中肺炎克雷伯菌肺炎亚种可引起原发性肺炎和各种肺内感染，包括肠炎和脑膜炎（婴儿），败血症，是酒精中毒者、慢性阻塞型肺部疾病患者并发肺部感染的潜在危险因素。