急性缺血性卒中溶栓治疗进展

・综述・急性缺血性卒中溶栓治疗进展杨艳　黄立安　徐安定 急性缺血性卒中（ａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ，ＡＩＳ）是导致人类严重残疾和死亡的重要疾病，溶栓治疗是目前降低ＡＩＳ死亡和致残率最有效的方法。

本文结合近年溶栓临床研究，就溶栓治疗时间窗、途径、超声辅助溶栓、特殊患者的溶栓等问题做一综述。

一、溶栓时间窗（一）发病３ｈ内静脉溶栓缺血半暗带（ｉｓｃｈｅｍｉｃｐｅｎｕｍｂｒａ，ＩＰ）理论的提出为溶栓治疗时间窗提供了理论依据。

如果能及时恢复ＩＰ区血供，就可以最大限度避免脑细胞不可逆性缺血坏死。

ＩＰ发展为不可逆性损伤脑组织的时间界限即是所谓“溶栓治疗时间窗”。

ＮＩＮＤＳ研究（ＴｈｅＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＮｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌＤｉｓｏｒｄｅｒｓａｎｄＳｔｒｏｋｅｒｔ唱ＰＡＳｔｒｏｋｅＳｔｕｄｙ）首次证实３ｈ内静脉重组组织型纤溶酶激活剂（ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒ，ｒｔ唱ＰＡ）溶栓的有效性与安全性［１］。

随后进行的ＮＩＮＤＳ、ＥＣＡＳＳ和ＡＴＬＡＮＴＩＳ研究的亚组分析也证实了ＮＩＮＤＳ研究的结论［２］。

２００７年ＳＩＴＳ唱ＭＯＳＴ（ＴｈｅＳａｆｅＩｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎｏｆＴｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓｉｎＳｔｒｏｋｅ唱ＭｏｎｉｔｏｒｉｎｇＳｔｕｄｙ）研究证实除大型研究中心外，在拥有神经专科医师和基本溶栓条件下，各类医院开展发病３ｈ内ｒｔ唱ＰＡ静脉溶栓安全有效［３］，这为溶栓推广提供了新的佐证。

因此，３ｈ是国际上公认的ｒｔ唱ＰＡ静脉溶栓时间窗，被２００７年美国卒中协会成人缺血性卒中早期干预指南（ＡＳＡ２００７）［４］及２００８年欧洲卒中组织缺血性卒中和短暂脑缺血发作指南（ＥＳＯ２００８）［５］所推荐。

（二）延长时间窗的研究１畅发病３ｈ～４畅５ｈ内静脉溶栓：欧洲ＳＩＴＳ唱ＩＳＴＲ（ＳａｆｅＩｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎｏｆＴｒｅａｔｍｅｎｔｓｉｎＳｔｒｏｋｅ唱ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＳｔｒｏｋｅＴｒｅａｔｍｅｎｔＲｅｇｉｓｔｒｙ）研究对比了６６４例溶栓时间窗为３～４畅５ｈ与１１８６５例时间窗为３ｈ患者的疗效，发现两组间症状性颅内出血（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ，ＳＩＣＨ）发生率、病死率、预后良好率作者单位：５１０６３０　广州，暨南大学脑科学研究所暨南大学附属第一医院神经内科通讯作者：徐安定，Ｅｍａｉｌ：ａｎｄｉｎｇｘｕ＠ｇｍａｉｌ．ｃｏｍ（ｍｏｄｉｆｉｅｄＲａｎｋｉｎＳｃａｌｅ，ｍＲＳ０唱２）比较，差异均无统计学意义，但该研究３～４畅５ｈ组患者的年龄及神经功能缺损程度相对较轻［６］。

ＮＩＮＤＳ、ＥＣＡＳＳ和ＡＴＬＡＮＴＩＳ三大研究的亚组分析除证实３ｈ内ｒｔ唱ＰＡ溶栓的效果外，也提示发病３～４畅５ｈ静脉ｒｔ唱ＰＡ溶栓安全有效，其ＯＲ值为１畅４０，而４畅５～６ｈ溶栓其ＯＲ值仅为１畅１５，其安全性和有效性不能得到充分保证。

但３～４畅５ｈ溶栓的效果不如１畅５ｈ内（ＯＲ值２畅８１）和１畅５～３ｈ（ＯＲ值１畅５５）［２］。

这一发病３～４畅５ｈ的亚组分析结果几乎被２００８年９月底发表ＥＣＡＳＳ（ＥｕｒｏｐｅａｎＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅＡｃｕｔｅＳｔｒｏｋｅＳｔｕｄｙ）Ⅲ所完全证实：ＯＲ值１畅３４［７］。

这一多中心、随机、双盲对照的ＥＣＡＳＳⅢ研究为临床实践（发病３～４畅５ｈ静脉溶栓）提供了直接证据。

必须强调的是，尽管目前已获得发病３～４畅５ｈ溶栓获益的直接证据，但时间窗越短，溶栓治疗效果就越好，溶栓时间窗的延长并不意味着医生治疗时间延长，溶栓治疗仍然强调越早越好。

２畅多模式神经影像学引导下扩大时间窗研究：影像学技术的进步为临床探索ＩＰ是否依然存在提供了可能。

磁共振灌注加权成像（ＰＷＩ）唱弥散加权成像（ＤＷＩ）不匹配区可能在一定程度上代表ＩＰ的存在。

基于ＰＷＩ唱ＤＷＩ不匹配区的延长时间窗溶栓的研究随之开始。

应用去氨普酶的Ⅱ期临床研究ＤＩＡＳ（ＤｅｓｍｏｔｅｐｌａｓｅｉｎＡｃｕｔｅＩｓｃｈｅｍｉｃＳｔｒｏｋｅＴｒｉａｌ）［８］和ＤＥＤＡＳ（ＤｏｓｅＥｓｃａｌａｔｉｏｎｏｆＤｅｓｍｏｔｅｐｌａｓｅｉｎＡｃｕｔｅＳｔｒｏｋｅ）［９］对发病３～９ｈ脑梗死患者用ＰＷＩ唱ＤＷＩ不匹配区筛选入选对象，提示发病３～９ｈ内接受静脉去氨普酶溶栓是可行的，但Ⅲ期临床研究（ＤＩＡＳ唱２）［１０］以失败而告终（因死亡率、ＳＩＣＨ增加而提前终止），否定了Ⅱ期临床研究结果。

一项小样本、非对照、多中心前瞻性研究发现，发病３～６ｈ存在ＰＷＩ唱ＤＷＩ不匹配区者接受ｒｔ唱ＰＡ溶栓较不存在不匹配区者预后更好［１１］。

目前国内外正在进一步探索多模式神经影像学引导下扩大时间窗溶栓的研究，但尚未获得充分的证据，目前不能推广到临床应用。

３畅发病６ｈ内尿激酶（ｕｒｉｎａｒｙｋｉｎａｓｅ，ＵＫ）静脉溶栓：我国“九五”攻关项目急性脑梗死尿激酶溶栓研究，用随机、双盲对照的方式，观察了发病６ｈ内ＵＫ静脉溶栓治疗急性脑梗死的有效性和安全性。

其结果提示发病３ｈ内较３～６ｈ溶栓效果更好，３ｈ内应用１００万Ｕ与１５０万Ｕ效果一致，但出血风险前者较小，３～６ｈ应用１５０万Ｕ较１００万Ｕ效果更好［１２］。

我国２００４年脑血管病防治指南建议在无条件采用ｒｔ唱ＰＡ时，可用ＵＫ替代，而且时间窗也提出可以在发病６ｈ内［１３］。

但该研究没有在国际上注册，存在一定的设计缺陷、其研究结果未得到国外同行的认可，在国内学术界也存在一定的争议。

目前欧美及其他国家指南均不推荐使用ＵＫ。

４畅椎基底动脉系统溶栓的时间窗：既往关于椎基底动脉系统溶栓研究报道的时间窗从６ｈ到７９ｈ不等［１４］。

虽有发病７９ｈ溶栓效果获益的报道［１５］，但仍然强调早期溶栓的效益。

Ｅｃｋｅｒｔ等［１６］研究显示，６ｈ内的溶栓治疗较６ｈ后的预后更好。

我国及欧美指南均没有给出椎基底动脉系统溶栓的具体时间窗。

但由于基底动脉闭塞者预后极差，其溶栓的效益／风险比相对较大，所以各国指南均指出对基底动脉闭塞者的溶栓时间窗可以适当延长。

二、溶栓治疗途径１畅动脉溶栓与静脉溶栓对比：静脉溶栓具有操作简单、快捷、费用低、患者更易于接受等优点。

动脉溶栓局部药物浓度高，所需要剂量相对较小，再通率可能相对较高，但其最大的问题是导致治疗时间人为延后，且需要特殊设备及技术人员，费用高，临床应用受限。

对于计算机断层扫描发现大脑中动脉高密度影的患者（提示大脑中动脉主干闭塞），一些小样本或非随机对照研究提示动脉溶栓效果优于静脉溶栓，在发病６ｈ内依然可以获得效益［１７唱１８］。

Ｌｉｎｄｓｂｅｒｇ等［１４］关于基底动脉闭塞溶栓治疗系统评价显示，基底动脉闭塞患者静脉溶栓与动脉溶栓的病死率或致残率、预后良好率和ＳＩＣＨ发生率相似，但动脉溶栓的再通率高于静脉溶栓（６５％ｖｓ．４５％）。

因此对发病６ｈ内大脑中动脉主干闭塞的患者，基底动脉闭塞患者（即使超过３ｈ），ＥＳＯ２００８指南推荐可以将动脉内溶栓作为一种选择手段［５］。

而ＡＳＡ２００７指南则强调选择动脉溶栓的患者应当是不适于静脉溶栓的患者，实施动脉溶栓的机构必须是有经验的卒中中心，能够立即进行脑血管造影并拥有训练有素的介入医师［４］。

２畅动、静脉联合溶栓治疗：Ｌｅｗａｎｄｏｗｓｋｉ等［１９］多中心双盲小样本随机对照研究，证实了动、静脉联合应用ｒｔ唱ＰＡ溶栓治疗ＡＩＳ的可行性。

ＩＭＳ（ＩｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌＭａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆＳｔｒｏｋｅ）Ⅰ期研究是Ｌｅｗａｎｄｏｗｓｋｉ等研究的继续，共纳入８０例患者，是一项多中心、无对照研究。

对所有３ｈ内ＡＩＳ患者予小剂量ｒｔ唱ＰＡ（０畅６ｍｇ／ｋｇ）静脉滴注，随后进行数字减影血管造影，造影见血栓者继续动脉溶栓。

结果，静脉溶栓组５％患者血管再通，动、静脉联合溶栓组血管再通率高达５６％，病死率、ＳＩＣＨ、预后良好率两组无显著差异［２０］。

ＩＭＳⅡ期静脉溶栓联合动脉溶栓及微导管２畅１ＭＨｚ超声治疗，也是一项多中心、无对照研究。

其结论证实了ＩＭＳⅠ期研究结果，显示联合动脉溶栓及微导管超声治疗者３个月临床预后优于单纯静脉溶栓组［２１］。

动、静脉联合溶栓仍处于研究阶段，更大规模的ＩＭＳⅢ期研究正在进行，其结果值得期待。

３畅血管内机械取栓技术：血管内机械取栓技术是利用血管内机械装置清除血栓，包括血栓抽吸术、血栓捕捞术或血栓网出术、Ｍｅｒｃｉ取栓术、机械血栓碎裂术、激光溶栓术等。

这些技术目前还多处于研究阶段，在Ⅰ、Ⅱ期临床试验中取得了一定效果。

动脉溶栓联合血管内治疗技术能够快速再通闭塞血管，提高血管再通率，减少溶栓药物剂量，降低ＳＩＣＨ发生率，尤其是为超过溶栓时间窗或不适合溶栓的患者提供了一种新的治疗技术［２２］。

近期一项联合分析显示，对于凝血功能异常的患者接受血栓切除术并不增加ＳＩＣＨ的风险，但预后良好率低于凝血功能正常者（９％ｖｓ．３５％），原因可能与这部分患者溶栓前整体身体状态有关。

提示凝血功能异常的患者可根据其全身状态来选择血栓切除术治疗［２３］。

三、超声辅助静脉溶栓动物及体外研究发现超声可以增强静脉ｒｔ唱ＰＡ的溶栓效果，增加ｒｔ唱ＰＡ对血栓的渗透。

超声增强ｒｔ唱ＰＡ溶栓目前主要有３种方式，低频超声（ｌｏｗ唱ｆｒｅｑｕｅｎｃｙｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ，ＬＦＵＳ）、经颅多普勒超声（ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌＤｏｐｐｌｅｒｓｏｎｏｇｒａｐｈｙ，ＴＣＤ）和经颅双功彩色超声（ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌｃｏｌｏｒ唱ｃｏｄｅｄｄｕｐｌｅｘ，ＴＣＣＤ）。

ＣＬＯＴＢＵＳＴ（ＣｏｍｂｉｎｅｄＬｙｓｉｓｏｆＴｈｒｏｍｂｕｓｉｎＢｒａｉｎＩｓｃｈｅｍｉａＵｓｉｎｇＴｒａｎｓｃｒａｎｉａｌＵｌｔｒａｓｏｕｎｄａｎｄＳｙｓｔｅｍｉｃＴＰＡ）Ⅱ期临床研究是多中心随机对照研究，共纳入１２６例大脑中动脉闭塞３ｈ的患者，比较了单纯ｒｔ唱ＰＡ静脉溶栓组与ＴＣＤ辅助静脉溶栓组安全性和有效性。

结果显示溶栓２ｈ后ＴＣＤ辅助组血管完全再通率显著高于单纯静脉溶栓组，３个月预后良好率两组无统计学意义，ＳＩＣＨ发生率两组相同［２４］。

该研究虽然未能证实ＴＣＤ辅助ｒｔ唱ＰＡ溶栓组有更好的预后，但初步显示了ＴＣＤ辅助溶栓治疗的安全性并能促进血管再通。

Ｔｓｉｖｇｏｕｌｉｓ等［２５］一项纳入６个随机对照研究和３个非随机对照研究的ＭＥＴＡ分析，比较标准ｒｔ唱ＰＡ溶栓、ＴＣＤ联合ｒｔ唱ＰＡ、ＴＣＣＤ联合ｒｔ唱ＰＡ、ＬＦＵＳ联合ｒｔ唱ＰＡ的ＳＩＣＨ发生率和完全再通率，也发现ｒｔ唱ＰＡ＋ＴＣＤ具有再通率高而不增加ＳＩＣＨ的特点。

这为开展大规模临床研究提供了依据。

另外还有一些研究显示，对于不能实施静脉溶栓的患者，单独给予ＴＣＤ连续监测能提高血管早期再通率［２６唱２７］。

四、特殊人群的溶栓治疗随着人口的老龄化，超过８０岁的高龄患者将日益增多。