急性缺血性脑卒中溶栓治疗

在过去的20年里，全球的年龄标化脑卒中病死率有所下降，但每年发生脑卒中的患者、脑卒中相关死亡和脑卒中的全球总负担的绝对数量巨大，而且仍在增加。脑卒中已成为我国城市和农村人口第一位致残和死亡原因，其中缺血性脑卒中占70％。在目前全球各国制定的指南中，静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)标准剂量0.9 mg/kg的治疗被推荐为缺血性脑卒中急性期的标准治疗方案。

一、静脉溶栓治疗的现状

溶栓治疗率低自1996年美国食品与药物管理局批准rt-PA用于急性缺血性脑卒中的治疗方案起至今已近20年，在全球范围内静脉溶栓治疗率仍处于一个较低水平。在美国仅有3％～5％的急性缺血性脑卒中患者接受了静脉溶栓治疗，中国国家脑卒中调查显示，静脉rt-PA 溶栓治疗率为1.6％。原因是错综复杂的，其中一类归因为，超出溶栓时间窗，包括入院前的因素，如患者对脑卒中症状认识不足，社区医院脑卒中诊疗能力不足，交通延误等；以及入院后医院脑卒中诊治流程管理环节，均可导致错失溶栓时机。另一大类原因为，出于并发症(主要是颅内出血)的考虑。

溶栓药物的发展溶栓药物发展至今经历了3代：尿激酶、链激酶为第1代溶栓药物；rt-PA为第2代溶栓药物；瑞替普酶、奈替普酶、孟替普酶等为第3代溶栓药物。目前rt-PA是美国食品与药物管理局

批准的惟一一个具有急性缺血性脑卒中溶栓治疗适应证的药物。还缺乏有力的临床试验证据证明第3代药物较rt-PA有更好的疗效及更少的出血并发症风险。

血管内治疗的挑战近年来，随着血管内治疗(包括动脉内溶栓、机械取栓、急性血管成形及血管内支架术)的发展，静脉溶栓的地位受到了挑战。尽管多项临床研究结果显示，血管内治疗的再通率在增高，但是尚无有力的前瞻性研究证据支持血管内治疗优于静脉溶栓的结论。SYNTHESIS EXPANSION研究比较了起病4.5 h内的急性缺血性脑卒中患者静脉rt-PA溶栓治疗与血管内治疗的疗效，结果显示，缺血性脑卒中急性期进行血管内治疗并不优于静脉rt-PA溶栓治疗。2013年旨在探讨血管内支架治疗疗效的SAMMPRIS试验3年随访结果得出了积极药物治疗对颅内动脉狭窄高危患者的早期收益优于Wingspan 支架臵入的阴性结果。2011年卒中治疗学术圆桌会议声明，机械再通治疗并未取得实质性的有效性证据，故目前时间窗内的静脉溶栓治疗仍是一线的治疗方案，并强调将更多患者纳入溶栓治疗。单纯静脉溶栓的血管开通率为60％，意味着仍有40％患者不能早期恢复有效灌注，血栓负荷和血栓阻塞部位循环模型是重要影响因素。对于动静脉联合溶栓与静脉溶栓的疗效比较，早期一些小样本试验并未提出强有力的证据来分出优劣。第3次国际卒中试验发现，动静脉联合溶栓与静脉溶栓的疗效(治疗3个月临床结局)和安全性相似，且两者疗效都具有时间依赖性Ⅲ。对于静脉溶栓无效的患者，似乎可考虑给予补救性血管内治疗，但还有待进一步研究证实疗效。

二、时间窗问题——脑卒中治疗的关键

时间窗判定与扩大时间窗的探索经典急性缺血性脑卒中静脉溶栓的时间窗为出现症状3 h内，大量循证医学证据显示，在3 h内进行溶栓可获得更好的临床效益及相对较小的出血风险。基于EXASS-Ⅲ研究结果，2013年美国心脏协会/美国脑卒中协会发布的《急性缺血性脑卒中早期诊疗指南》，我国《rt-PA静脉溶栓治疗缺血性脑卒中中国专家共识(2012版)》均采用I级推荐将静脉溶栓时间窗延长至4.5h。第3次国际卒中试验结果显示，脑卒中起病6 h内溶栓不增加死亡率。

基于多模式影像学技术的rt-PA静脉溶栓研究探索了用融合影像代表的更为精确的半暗带来选择合适的溶栓患者。Thomalla等报道，发病>4.5 h的患者仍可出现磁共振弥散加权成像一液体衰减反转恢复序列不匹配现象。Sz-triha等研究表明，使用灌注CT技术选择的溶栓患者临床结局及安全性与经传统非对比CT判定的脑卒中患者相当。有进一步的探索性研究将时间窗设定延长至9 h，旨在将更多脑卒中患者纳入治疗，尤其是那些在睡眠中发病的患者。最新的研究发现，亚低温具有调节脑血流，降低脑氧代谢率，减少氧自由基生成，减少神经元坏死和凋亡，减少脑梗死面积，减轻脑水肿和降低颅内压的作用。芬兰有学者研究了亚低温(35℃)治疗对脑卒中静脉溶栓患者的作用，结果提示，亚低温可改善脑卒中患者预后，且安全可行。该

研究为扩大溶栓时间窗提供了新的方向，其机制可能是通过冻结和延长半暗带。

DNT(Door-To-Needle Time)概念 DNT是指从患者到达医院到静脉给予rt-PA的时间。美国2013版指南推荐将DNT控制在≤60 min。DNT ≤1 h溶栓患者院内病死率较>1 h者降低20％，溶栓后颅内出血率也显著低于后者。美国统计数据显示，接受溶栓治疗的急性缺血性脑卒中患者约26.6％DNT≤60 min，东欧地区统计的DNT≤60 min的溶栓患者约为38％。我国仅有16％的急性缺血性脑卒中患者在发病3 h 内被送至医院，即使在符合时间窗的患者中，溶栓率也仅为9％。文献报道，通过促进医院卒中小组团队建设，优化急性脑卒中诊治流程，启用快速影像学，应用快速生物学检验设备，如POC仪器测定国际标准化比值和血糖，可减少DNT，使溶栓患者更多获益。

远程脑卒中服务远程脑卒中服务作为远程医疗系统的一个分支，利用网络连接实现神经科医师和患者实时可视对话交流，从而进行脑卒中患者的病情评估和临床决策，包括静脉溶栓治疗及转诊。研究证明，利用远程网络进行急性脑卒中诊断和评估的有效性及准确性与患者

在诊室进行面对面诊疗是相当的。近20年来，远程脑卒中服务网络系统的迅速发展，使更多的急性缺血性脑卒中患者能在时间窗内接受静脉溶栓治疗，部分解决了社区医院及偏远地区医疗机构急性脑卒中处理能力不足的问题。Chalouhi等调查显示，以美国Thomas Jefferson大学医院为中心的远程脑卒中服务系统，在2011年上半

年，急性缺血性脑卒中患者转诊率由之前的44％降至19％；该系统中82％的社区医院显示了溶栓率的增长，平均增长55％。匹兹堡大学医学中心远程脑卒中服务系统的经验显示，静脉溶栓率从应用该系统前的2.8％升至6.8％。西班牙一项回顾性研究调查了662例接受远程脑卒中服务的急性缺血性脑卒中患者，60.9％患者在出现症状3 h内接受了溶栓治疗，而在4.5 h内的溶栓率达到了100％，DNT为(53.4±38.2)min。随着网络技术的发展和服务流程的优化，远程脑卒中溶栓将有更广阔的发展前景，使更多急性缺血性脑卒中患者接受溶栓治疗。

三、静脉溶栓适应证及预后影响因素

出于对出血转化风险的担忧，这是静脉溶栓率持续低水平的原因之一。目前，症状性颅内出血发生率为1.7％～8.8％。除严重脑卒中，全身性出血倾向及存在明确可引起出血的全身疾病状况等绝对禁忌

证外，目前提出的一些相对排除标准仍存有争议，而且临床患者情况往往较复杂，因此，如何在较短时间内选择合适的患者给予溶栓治疗成为临床实践中的难点。

特殊适应证的脑卒中2013美国新指南放宽了溶栓适应证，提出对于轻型脑卒中患者(美国国立卫生研究院卒中量表评分<4分)和症状快速缓解的患者，近期心肌梗死患者，近3个月接受大手术，既往曾有脑卒中合并糖尿病的患者可以考虑rt-PA治疗。