3解热镇痛药和非甾体抗炎药
6第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药
作用。其作用机制被认为是抑制
前列腺素的生物合为： 1、水杨酸类:1875年发现水杨酸解热与抗风湿
作用，1898年找到乙酰水杨酸（阿斯匹林） 2、苯胺类:1886年发现乙酰苯胺的解热作用 3、吡唑酮类:1884年发现安替比林的解热作用
3、药物合成：
Aspirin的制备是从Salicylic Acid为原料， 在硫酸催化下经醋酐乙酰化制得。
4、合成中可能存在的问题
（1）Aspirin的合成中可能含有乙酰水杨酸酐副 产物生成，可引起过敏反应。其含量不超过 0.003％(W／W)时则无影响。
（2）原料Salicylic Acid中可能带入脱羧产物苯酚及 水杨酸苯酯。在反应过程中可能生成不溶于碳酸钠 的乙酸苯酯、水杨酸苯酯和乙酰水杨酰苯酯，药典 规定应检查碳酸钠中不溶物。反应如下：
物理性质： 本品位白色结晶性粉末，有异臭，无味。不溶 于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿及丙酮，易溶 于氢氧化钠及碳酸钠溶液中。 mp.74.5~77.5℃
2、吸收代谢
n 口服吸收快，1-2h 达血药浓度峰值，生 物利用度＞80%，99%与血浆蛋白结合， 90%代谢物经尿液排泄，t1/2==2h。代谢 迅速，发生在异丁基上，首先氧化为醇， 继而氧化为酸，代谢物都失活。无论是 服用布洛芬的何种异构体，主要代谢产 物为S（+）构型，而R（-）构型在体内 可转化为S（+）构型。体内两种异构体 的活性相等。
放置后渐变黄色。
b) 本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸 反应，呈紫色；与亚硝酸钠和盐酸反应呈绿 色，放置后渐变黄色。
2、体内代谢：
Indomethacin口服吸收迅速，2～3小时 血药浓度达峰值，由于Indomethacin为 酸性物质(pKa=4．5)，它与血浆蛋白高 度结合(97％)。 Indomethacin代谢失 活，大约50％被代谢为去甲基衍生物， lO％与葡萄糖醛酸结合。
第六章 解热镇痛药及非甾体抗炎药
第三章解热镇痛药及非甾体抗炎药解热镇痛药是一类能使发热病人的体温降至正常，并能缓解疼痛的药物。
其中除乙酰苯胺类外，大多具有抗炎作用。
非甾体抗炎药也兼有退热止痛作用，但在临床应用上有所侧重，它主要用于抗炎抗风湿，有的还兼有排尿酸抗痛风作用。
背景知识炎症：具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应为炎症。
炎症，就是平时人们所说的“发炎”，是机体对于刺激的一种防御反应，表现为红、肿、热、痛和功能障碍。
从炎症的主要的组织变化可分类如下：1）变质性炎症2）增生性炎症3）渗出性炎症（浆液性炎症、纤维素性炎症、化脓性炎症、出血性炎症、坏死性炎症等）4）特异性炎症（结核、梅毒、麻疯、淋巴肉芽肿等）1、抗炎药有两大类：（1）一类是甾体抗炎药，即肾上腺皮质所分泌的糖皮质激素氢化可的松及其人工合成的衍生物，如醋酸氢化可的松、醋酸地塞米松等。
（2）另一类是非甾体抗炎药，即医疗实践中所指的解热镇痛抗炎药等，如阿司匹林等本章所涉及药物。
2、非甾体抗炎药：是一类不含有甾体结构的抗炎药，该类药物具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用。
非甾体类抗炎药是治疗类风湿关节炎的首选药物，此外还用于多种发热和各种疼痛症状的缓解。
每天全世界约有3千万人使用，每年的处方量达5亿。
40％使用者年龄超过40岁。
近年研究表明，在产生痛刺激的局部病灶内，前列腺素PG的合成和释放均有增加。
3、前列腺素（PG）存在于动物和人体中的一类不饱和脂肪酸组成的具有多种生理作用的活性物质。
最早发现存在于人的精液中，当时以为这一物质是由前列腺释放的，因而定名为前列腺素。
现已证明精液中的前列腺素主要来自精囊，除之全身许多组织细胞都能产生前列腺素。
PG是产生炎症的介质，PGE2有很强的微血管扩张作用和致痛增敏作用，使炎症局部出现红、肿、痛、热等一系列反应。
4、作用机制解热镇痛药和非甾体抗炎药的作用机制相同：通过抑制PG合成酶，使PG的合成和释放减少，达到解热镇痛效果。
第三章 非甾体抗炎药
拼合原理:
• 把两个具有生物活性的化合物利用 共价键连接起来,待进入体内后再缓 慢水解成原来的两个化合物,以协同 加强药效,降低毒副作用，称为孪药 Twin Drug或协同前药（Mutual Prodrug）
贝诺酯Benorilate
OCOCH3
COO
N COCH3 H
• 又名扑炎痛，苯乐来，是采用前药原理和 拼合原理将阿司匹林和对乙酰氨基酚成酯 而得，对胃肠道刺激性较小，用于风湿性 关节炎及其它发热所引起的疼痛，特别适 合于老人和儿童。
其他修饰
二氟尼柳Diflunisal为可逆 性的环氧酶抑制剂，其消 炎镇痛作用比阿司匹林强4 倍，而且作用时间长达12 小时，对血小板功能影响 较小，胃肠道刺激性小， 可用于关节炎、手术后疼 痛、癌症疼痛等。
COOH OH
F
F 二氟尼柳
代谢
• 代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘 氨酸的结合物， –并以此从肾脏排出体外
CONH2 CONH2
OH 水杨酰胺
OC2H5 乙氧苯酰胺
制成酰胺可以降低羧酸的酸性，保留镇痛作用，且对 胃肠道几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。水杨 酰胺镇痛作用是阿司匹林的7倍，乙氧苯酰胺的镇痛作 用强于阿司匹林，毒副作用小。
成酯修饰
OH O O COOH
双水杨酸酯（Salsalate）口服后在胃中不分解，在 肠道碱性条件下则逐渐分解成两分子水杨酸，因而 对胃肠道的副反应小。
COOH
[O]
HO
COOH
[O]
O
COOH
醌
OH
OH
O (黄色) O O 或 O COOH COOH COOH O
HO
COOH
HO HO O COOH
解热镇痛和非甾体抗炎药
第五章解热（镇痛）和非甾体抗炎药教学重点：1. 解热（镇痛）药。
2. 非甾体抗炎药物。
3. 抗痛风药。
教学难点：1. 手性中心在药物结构中的作用。
2. 药物结构修饰的方法和思路。
3. 药物与受体的作用方式对药效的影响。
教学设计：1. 从阿司匹林的结构修饰介绍如何消除或减少药物的副作用。
2. 芳基乙酸和芳基丙酸类药物的区别。
3. 通过Darzens反应介绍芳基丙酸的合成方法。
4. 手性中心在芳基丙酸类药物中的作用。
5. 以选择性COX-2抑制剂为例，介绍药物作用靶点对药效和副作用的影响。
教学方法：多媒体演示。
教学时数：4学时。
抗炎药物包括甾体抗炎药及非甾体抗炎药。
甾体抗炎药除了具有抗炎作用外，还具有其他多种生物活性。
本章主要讨论非甾体抗炎药物。
非甾体抗炎药物的类型较多，就作用机制而言，非甾体抗炎药物主要针对炎症机制而发挥抗炎作用的药物和抑制尿酸沉淀而起作用的药物，前者包括解热镇痛药物和非甾体抗炎药物，而后者则又称为痛风治疗药物。
这三类药物的治疗用途各异，但在药物品种及其作用机制上密切相关。
第一节解热（镇痛）药（antipyretic analgesics）解热镇痛药是指能降低超过正常体温温度的药物。
该类药物在治疗剂量内对正常体温没有影响，并且能够升高痛觉的阈值，使痛觉神经对疼痛的感觉变得迟钝，所以该类药物在降温的同时，通常也有止痛的效果。
解热镇痛药的作用位点为下丘脑的热量控制中心，通过抑制环氧合酶的活性而减少前列腺素的合成和花生四烯酸的转化，对牙痛、头痛、神经肌肉痛等常见的慢性钝痛有良好的作用，而对创伤性剧痛和内脏痛无效。
由于解热镇痛药作用于外周神经系统，与吗啡类镇痛药的作用机制不同，所以该类药物不易产生耐受性和成瘾性。
一、水杨酸类1860年化学合成了水杨酸，1875年发现水杨酸钠具有解热镇痛和抗风湿作用而应用于临床，但其对胃肠道刺激较大。
1898年，德国Bayer药厂的Hoffmann 从一系列水杨酸衍生物中找到了阿司匹林（aspirin），其解热镇痛效果优于水杨酸钠，且副作用较低，临床应用至今100余年仍不失为有效的解热镇痛和抗风湿药，广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、发热、神经痛、关节痛及急性和慢性风湿痛等。
6.解热镇痛药和非甾体抗炎药
鉴别反应
Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后
与稀硫酸反应
– 析出白色沉淀，并发出醋酸臭气
作用机制
为不可逆花生四烯 酸环氧酶抑制剂
体内代谢
代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸结合物，从肾脏排出体外。
临床应用
百年来应用证明为有效解热镇痛药，现仍广泛用于治疗伤风、 感冒、头痛、神经痛、关节痛、急慢性风湿痛及类风湿痛等。 老药新用 抑制血小板中血栓素A2的合成 -具有强效的抗血小板凝聚作用 阿司匹林现用于心血管系统疾病的预防和治疗 最近研究表明对结肠癌有预防作用 其应用范围不断被拓展。
作用部位
作用靶点 止痛效果 成瘾性
外周
环氧酶 慢性钝痛 无成瘾性
中枢
阿片受体 任何剧痛 有成瘾性
虽然解热镇痛的机制可能是通过抑制环氧酶起作用，但
近年来研究表明 前列腺素（ PG）为一种导致发热物质 前列腺素的合成与释放 不是引起机体发热的 唯一原因。近年
来研究表明，发热作用可能有外周作用的参与，即细胞内的
5位加氟代苯
赖氨匹林
OC2H5 CONH2
OCOCH3 COO 贝诺酯 NHCOCH3
F
O
CH3
氟苯柳
乙氧苯酰胺
水杨酸衍生物，P237
拼合原理 (combination principles)：
是指将两种化合物的结构拼合在一个分子内,或者将
两个药物的基本结构兼容在同一分子内,以期减小两
种药物的毒副作用,求得二者作用的联合效应。
用复方氢氧化铝（抗酸药物）治疗无效后，自行购买止痛 药。他认为吗啡类药物容易上瘾，因此他购买了阿司匹林 并服用，但症状没有缓解反而引发了急性胃溃疡： --1.为什么阿司匹林与吗啡类镇痛药物不同，没有成瘾性？ --2.为什么患者服用了阿司匹林后疼痛没有缓解，反而引起 急性胃溃疡？ --3.结合学习过的药学知识，你对患者的
第六章解热镇痛药和非甾200710new
H
O
N
O
N
OH
2）鉴别
酸水解后重排，呈芳伯氨反应（重氮化偶合）
O N ON
OH
H+ / H2O
OH
H N
N H
HO NH2
HO NH2 +
N H
NH2
4、构效关系
H,活性增加 , CH3取代活性消失
丙基、烯丙基也有抗 炎作用, r-羟基正丁基 无活性, r-酮基正丁基 活性增加
TXA2Байду номын сангаас
诱发炎症 收缩支气管 血小板聚集
发热致痛 收缩血管
收缩血管
舒支气管 收缩子宫
扩张血管
收缩子宫
保护胃粘膜
作用靶点
前列腺素（Prostaglandine，PG） 作用机理：
–抑制Prostaglandine 的生物合成
实验依据：
–在体外有抑制Prostaglandine环氧酶的作用 –解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行
5 1 N2 ON
OH
1、 化学名：4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5吡唑烷二酮
2、发现
安替比林
N
O
N
氨基比林
N
N
O
N
安乃近
O
O
Na+ -O S
N
N
O
N
O
N
O
N
保泰松
O
N
O
N
OH
羟布宗
3、理化性质
1）酸性
3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸 性有密切关系
–二羰基增强4-位的氢原子酸性
四、解热镇痛、非甾体抗炎、镇痛药
CH3
N COOC2H5
CH3 N
又名度冷丁（Dolantin)
哌替啶的合成
O OC2H5
CH2COOH
CH2CH2
N
N
C6H5 .HO C COOH COC2H5 CH2COOH
枸橼酸芬太尼(Fentanyl Citrate) 镇痛作用比吗啡强、快，持续时间短，副作用 小。外科手术前后及肿瘤晚期镇痛。
Cl 治疗风湿性、类风湿性关节炎
作用强，但毒副作用亦大。
吲哚乙酸类构效关系研究表明：
CH3O N O C CH2COOH CH3 Cl
1）3位羧基是抗炎活性必需基团； 2）5位甲氧基可用其它烷氧基、二甲氨 基、乙酰基及氟等取代； 3）N-苯甲酰基对位取代的活性顺序为： Cl、F、CH3S>CH3SO、SH>CH3
COCH2CH2COOH
芬布芬 （Fenbrufen）
前体药物，在体内代谢生成联苯乙酸而发 挥作用，其消炎作用介于吲哚美辛及阿司 匹林之间，副作用较小。
美国食品药品监 督管理局要求非 甾体消炎药生产 厂家在其说明书 中加入警示标 志—— 2005年4月7日，美国食品药品监督管理局（FDA)发布 所有消炎止痛药的最新用药指导,就如何使用消炎止痛药 发表了声明。声明中指出，综合现有的研究数据，所有 的非甾体消炎药均有潜在的心血管风险。而这些药中就 包括我们比较常用的扶他林、芬必得、西乐葆等。FDA 已要求这些药品生产厂家在其说明书中加入警示标志。
非那西丁体内代谢：
O HO NHCCH3
O NHCCH3
扑热息痛
C2H5O
OC2H5
NH2
有毒性
O C2H5O NCCH3 致突变 OH
解热镇痛和非甾类抗炎药非甾体抗炎药依其主要的临床用途可分为
解热镇痛和非甾类抗炎药非甾体抗炎药依其主要的临床用途可分为解热镇痛药和非甾体抗炎药。
这两类药物都具有类似的解热、镇痛和抗炎作用。
本类药物的镇痛作用机制不同于作用于中枢阿片受体的镇痛药，其消炎作用的机制不同于具甾体结构的肾上腺皮质激素类抗炎药物。
近年来解热镇痛药和非甾体抗炎药物的作用机制被逐渐阐明，都是作用于体内环氧合酶，抑制前列腺素的合成。
这两类药物并无本质的区别,故总称非甾体抗炎药。
第一节 解热镇痛药解热镇痛药，是一类能降低过高的体温(对正常人的体温没有影响），并能缓解疼痛的药物。
其镇痛范围仅限于头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛等，即作用部位主要是在外周,对创伤性疼痛和内脏平滑肌痉挛所致的绞痛则无效,因此不能代替吗啡类镇痛药使用。
这一类药物的大多数对风湿病和痛风疼痛能减轻其症状。
除苯胺类药物外，均有一定抗炎作用。
常用的解热镇痛药按化学结构分为水杨酸类、苯胺类及吡唑酮类。
1、水杨酸类植物来源的水杨酸是人类最早使用的解热镇痛药之一。
由于水杨酸的酸性较强，p Ｋa 值为３．０,对胃肠道刺激大,现只供外用治疗皮肤病。
水杨酸乙酰化后成为阿司匹林(Aspir ｉn ）,副作用较低,在临床上广泛应用,已有百年的历史。
OOHOHOH OOCH 3O水杨酸 阿司匹林但阿司匹林在口服大剂量或长期使用时仍对胃粘膜有刺激，甚至引起胃出血。
被认为是游离羧基对胃壁刺激所致，因此将阿司匹林作成盐，酰胺或酯的衍生物，它们对胃肠道刺激性较小。
在临床上应用的有乙酰水杨酸铝（A ｌｕmin ｉu ｍ ａcetyl salicy ｌa ｔe)，乙氧苯酰胺(Eth ｏxy b ｅnzamide),赖氨匹林(Lysine Acetyl ｓalic ｙl ａte ），和贝诺酯（Beno ｒilate ）等。
OCH 3OOONH 2OCH 3O乙酰水杨酸铝 乙氧苯酰胺NH2OH NH 2OOH O CH 3OOOOCH 3O N HCH 3OO赖氨匹林 贝诺酯这些阿司匹林的衍生物有些是阿斯匹林的盐，如乙酰水杨酸铝和赖氨匹林;有些是阿斯匹林的前药（prodru ｇ)形式，即在体外无活性或活性较小,在体内经酸或酶水解成阿司匹林起作用，如贝诺酯,阿司匹林则为它们的原药。
解热镇痛和非甾体抗炎药
OH O
O
OH Glycin OH Salicylic acid
N H OH
OH
O
Acetyl salicylic acid
Salicyl glycine
O
O
O
HO OGluc
OH OGluc Glucuronide
OH OH
OH Glucuronide
[可能存在的杂质]：
• 1. 未反应或储存不当水解产生的水杨酸（用 铁盐呈色反应检查）及苯酚； • 2. 合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物，可引 起过敏反应，含量不超过 0.003% （ W/W） 则无影响。
H R
O NH + H
O
N H
吡唑酮类药物构效分析（以保泰松为例）
H,活性增加 , CH3取代活性消失
4 3 5 2 1N
O
吡咯、异恶唑环替代吡唑环有活性 环戊烷、环戊烯烷无活性
丙基、烯丙基也有抗 炎作用, r-羟基正丁基 无活性, r-酮基正丁基 活性增加
O
N
OH活性增加 ,
CH3, Cl, NH2也有活性
主要反应 O
]
主要反应
O N H 非那西汀 主要反应 O
N H 对乙酰氨基酚
HO
O N OH
NH2
引起血红蛋白血症、 溶血的贫血，毒害肝细胞
引起高铁血红蛋白血症, 溶血性贫血
[可能存在的杂质]：
•
反应过程中乙酰化不完全或因贮 存不当 ( 成品部分水解 ), 可能有对胺 基酚存在 , 药典中规定应检查对胺基 酚。
+
O C CH3 O
乙酰水杨酸苯酯
（二） 苯胺类
对乙酰胺基酚 Paracetamol
解热镇痛药
O OH O G lu c 水杨酸葡萄糖醛酸 G lu c u ro nid e
O O G lu c OH 水杨酸葡萄糖醛酸 G luc uron ide HO
O OH OH
代谢产物
代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的 结合物，
并以此从肾脏排出体外
O
OH O
O N H OH 水杨酰甘氨酸 S alic y lgly c ine
2.1 解热镇痛药 与非甾体抗炎药
解热镇痛药和非甾体抗炎药概况
解热镇痛药以解热、镇痛作用为主，大多有抗炎作用 非甾体抗炎药以抗炎作用为主，兼有解热、镇痛作用。
它们都通过抑制环氧合酶或脂氧化酶以阻断前列腺素 类或白三烯类化合物的合成与释放，从而发挥解热、 镇痛和抗炎作用。 两者并无本质区别，在化学结构和抗炎机制上都与肾 上腺皮质激素类抗炎药不同，现也统称为非甾体抗炎 药，是全球用量最大的一类药物。
结构改造：
副作用——对胃粘膜的刺激作用，甚至可引起 胃及十二指肠出血症。（与游离-COOH有关）
1、成盐 刺激性减少 水溶性增加 注射剂
O C O O O 阿司匹林铝 CH3
O C O O O
O
. H3N
CH3 赖氨匹林
NH
O NH3
.Al(OH)
2
O C O O O
.H3N
CH3
O N H NH3 O
• Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后 • 与稀硫酸反应
–析出白色沉淀，并发出醋酸臭气
O OH O O H 2S O 4 N a 2 C O 3 /H 2 O heat O OH OH O O O Na + OH OH
Aspirin的代谢途径
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一价等排体 -F, -OH, -NH2, -CH3, -SH, -Cl, -Br, -I
二价等排体 -O-, -S-, -Se-, -NH-, -CH2三价等排体 -CH=, -N=, -P=, -As=
四价等排体
分为五个结构类型：
3,5-吡唑烷二酮类：羟布宗
邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸
芳基乙酸类：吲哚美辛、双氯芬酸钠
芳基丙酸类：布洛芬，萘普生
1，2-苯并噻嗪类：吡罗昔康、美洛昔康
一、3,5-吡唑烷二酮类
早期是5-吡唑酮的结构，如安替比林，氨 基比林，安乃近等，因可引起白细胞减少 及粒细胞缺乏症等，均退出了临床。
二、邻氨基苯甲酸类
又称为灭酸类药物。
具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗 风湿性及类风湿性关节炎。 该类药物的副作用较多，主要是胃肠道障碍， 如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引 起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、 神经系统症状如头痛、倦睡等。
COOH NH R3 R1 R2
药物名称
水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其 制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大。 1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。
1859年首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后 （1899年）才由拜耳公司的Dreser应用于临床， 改名为阿司匹林（Aspirin），至今已有100多 年的历史。
吡唑酮类化合物的活性与酸性密切相关
能烯醇化的二酮是必要结构，即4-位上必须有 一个H存在，否则丧失抗炎作用。
H R O
4
O N
OH R O N N
N
4位上的H带来了药物的酸性
酸度↑，抗炎活性↓，排尿酸作用↑，如：
γ-酮基保泰松
磺吡酮 尿酸排泄剂，抗痛风
3,5-吡唑烷二酮类药物发挥抗炎抗风湿作 用，必须有适宜的酸性。
OH
OH
酯类
COOH OH COO OH
OH CH3COOH
OCOCH3
Na2CO3
不溶
OH
COOH OCOCH3
COO OCOCH3
酸酐类杂质---乙酰水杨酸酐
OCOCH3 O + (CH3CO)2O O
COOH OCOCH3
O
OCOCH3
是引起哮喘,荨麻疹的过敏原物质， 限量控制在0.003%以下，用色谱法检测。
HO N H O CH3
典型药物：*对乙酰氨基酚（Paracetamol）
HO N H O CH3
化学名：N-(4-羟基苯基)乙酰胺 N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide 又名醋氨酚（Acetaminophen），扑热息痛
性质
为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。
干燥空气中很稳定，潮湿时会水解成对氨基酚， 并进一步氧化成醌型化合物（黄色→红棕色→暗 棕色）。保存：密封、避光。 遇酸、碱加速水解。其水溶液在pH6时最为稳定， t1/2为21.8年（25℃）。
甲芬那酸 Mefenamic Acid 氟芬那酸 Flufenamic Acid
R1
CH3 H
R2
CH3 CF3
R3
H H
甲氯芬那酸 Meclofenamic Acid
Cl
CH3
Cl
概念：
电子等排性
电子等排体
生物电子等排体
生物电子等排原理
电子等排性：
元素周期表中同一主族的元素最外层的电子 数目相等，且都有相似的物理化学性质。
解热镇痛药和非甾体抗炎药作用机制示意图
致痛物质
H+，Ca2+，K+ 组织胺 5-羟色胺 缓激肽 前列腺素 P物质
神经末梢，导致疼痛
致炎物质
区别
作用机制 镇痛药 阿片受体 耐受性 成瘾性 严重 用途 锐痛
局麻药
抑制神经传导
无
无
手术前
钝痛
抑制前列腺素 解热镇痛药 的生物合成
第一节 解热镇痛药 Antipyretic Analgesics
色氨酸
5-羟色胺
后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的350个吲哚
类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛 (lndomethacin)。
吲哚美辛抗炎活性比可的松强5倍，比保泰松强2.5倍 吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗5-HT，
而是和其它大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑 制前列腺素的生物合成。 OH #
性质
水解性↑ ↑
乙酰水杨酸
阿司匹林在干燥空气中稳定，遇湿、酸、碱、 受热、微量金属离子催化时分子中的酯键易 被水解，生成水杨酸和醋酸。 “邻助效应”：酯、酰胺键邻近部位有亲核性基团 存在时，由于分子内催化作用使水解速度异常加 快的现象称为邻基促进或邻助效应。
COOH OCOCH3
COOH OH CH3COOH
缺点：刺激胃肠道，引发出血
游离-COOH，酸性 PG（抑制胃酸分泌，保护胃粘膜）合成受阻 血栓素合成受阻
→出血
结构改造
成盐
成酯 5位加氟代苯 成酰胺
COOOCOCH3
掩蔽-COOH,方法：
OCOCH3 COO
贝诺酯
NHCOCH3
F O
AlOH 2
OH 二氟尼柳
F
OH
阿司匹林铝
COOOCOCH3. H3N CH(CH2)4N H3 COO
膜磷脂
磷脂酶A2
解热镇痛药和非甾体抗炎 药的作用靶点 脂氧化酶（LOX）
花生四烯酸
环氧酶（COX）
甾体抗炎药的 作用靶点
前列腺素内过氧化物
异构酶
白三烯类（LTs）
致炎，收缩支气管
血栓素合成酶
PG类 血栓素类（TXA2） （PGD2,PGE2,PGF2,PGI2等） 聚集血小板，收缩血管
致热，致痛
是作用最强的致热物质
H3C O N H O CH3
另一个对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚 （Paracetamol），其作用与Phenacetin类似， 1893年上市，但直到1949年发现是非那西丁 的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是 在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热 镇痛药物的主要品种。
良好的解热镇痛作用，但是无抗炎作用，可 用于对阿司匹林过敏的患者。
合成了对氨基酚的衍生物，其中最满意的是 非那西丁（Phenacetin）。自1887年起，曾 广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长 期服用，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红 蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。 我国在1983年废弃了该品的单方，于2003年 6月又停止了含有Phenacetin的复方制剂 （APC）的使用。
典型药物：*双氯芬酸钠
区别甲氯芬那酸
CH2COOH NH Cl Cl
Cl
COOH NH Cl CH3
抗炎、镇痛和解热作用很强。
COOH OH
COOH NH R
电子等排体互换，-HO→-NHR
三、芳基乙酸类
在20世纪50年代，考虑到5-羟色胺（5-HT）是炎症反
应中的一个化学致痛物质，5-羟色胺的生物来源与色氨 酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者 希望在5-羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。
COOH NH2 HO N H HO N H NH2
鉴别
本品
水解
H2N OH
重氮化-偶合反应
本品含酚羟基
Fe3+
蓝紫色
代谢途径：
主要与硫酸或葡萄糖醛酸结合成酯，排出体外。 少部分经肝脏氧化代谢成N-羟基衍生物，进一 步转化为有毒性的乙酰亚胺醌，其可被肝中的 谷胱甘肽结合而失去活性。
中毒如何解救？
超量服用对乙酰氨基酚，会对肝肾造成严重损 害，应立即洗胃，并口服5%的乙酰半胱氨酸 等含巯基的化合物解救。
3，5-吡唑烷二酮类首先在临床上使用的药物 是保泰松（Phenylbutazone，1949年），它 具有良好的消炎，镇痛作用，在当时是治疗关 节炎的一大突破，但是毒副作用较大。 其体内代谢产物羟布宗，又叫羟基保泰松， （Oxyphenbutazone）也具有消炎抗风湿作 用，且毒性较低，副作用较小。
O
湿、酸、碱、受 热微量金属离子 催化
醌类（有色） 淡黄色→红棕色→黑色
酸性，可作为酰化试剂
临床应用
具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。
临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、 肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关 节炎的首选药物。 对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板 中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有血小板 聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此， 本品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。
+ +
水杨酰胺 赖氨匹林
二、乙酰苯胺类
乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退热冰” （Antifebrin）的商品名作为解热镇痛药在 1886年引入临床。虽然退热效果良好，但不久 就发现其毒性较大，后退出了使用。
苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作 用，但毒性仍较大。
O N H CH3
水杨酸苯酯
乙酰水杨酸
典型药物：*阿司匹林 （Aspirin）
化学名：2-(乙酰氧基)苯甲酸； 2-(Acetyloxy)benzoic acid 又名乙酰水杨酸。
合成
无水操作 反应终点控制：Fe3+（水杨酸显紫堇色）