毒作用机制课件
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第四章 第5版毒作用机制
（一）促进毒物分布的机制 毛细血管内皮的多孔性—肝窦、肾小管上皮细胞 专一化的膜转运—离子通道 细胞器内的蓄积—溶酶体 、线粒体 可逆性细胞内结合—黑色素
（二）妨碍毒物分布的机制 血浆蛋白结合—使不能透过毛细血管 专一化的屏障—血脑屏障、血睾屏障 贮存部位的分布 与细胞内结合蛋白结合（非靶部位） 从细胞内排出—脑毛细血管内皮细胞
化学毒物 吸收、分布、代谢、排泄 （ADME过程） 与靶分子相互作用 性 细胞功能失调、损伤 ③ ①
②
毒
细胞修复功能失调
一、从接触部位进入血液循环
毒物的吸收：暴露部位（皮肤）—毛细血管— 血液循环 毒物进入体循环前的消除：从胃肠道吸收的化 学物—胃肠道粘膜细胞、肝脏、肺—体循环
部分消除
二、从血液循环进入靶部位
。
（二）解毒作用
排除终毒物或阻止其形成的生物转化过程称为解毒。
1.无功能基团毒物的解毒 一般而言，无功能基团的化学物如苯、甲 苯 以两相方式解毒。 2.亲核物的解毒 亲核物一般通过在亲核功能基团上的结合反 应来解毒。 3.亲电物的解毒 亲电性毒物解毒的一般是与巯基亲核物谷胱 甘肽结合。
4.自由基的解毒
自由基的类型
在与生物体有关的自由基中，最主要的是氧 中心自由基，这类自由基持续不断地在机体 内产生。 活性氧(reactive oxygen species,ROS)---这个术语实际上是一个集合名词，不仅包括 氧中心自由基如O2-•，和〃OH，而且也包括 某些氧的非自由基衍生物，如H2O2、单线态 氧和HClO，甚至还包括过氧化物、氢过氧化 物和内源性脂质及外来化合物的环氧代谢物， 因为它们都含有化学性质活泼的含氧功能基 团。
自由基的来源
（二）妨碍毒物分布的机制 血浆蛋白结合—使不能透过毛细血管 专一化的屏障—血脑屏障、血睾屏障 贮存部位的分布 与细胞内结合蛋白结合（非靶部位） 从细胞内排出—脑毛细血管内皮细胞
化学毒物 吸收、分布、代谢、排泄 （ADME过程） 与靶分子相互作用 性 细胞功能失调、损伤 ③ ①
②
毒
细胞修复功能失调
一、从接触部位进入血液循环
毒物的吸收：暴露部位（皮肤）—毛细血管— 血液循环 毒物进入体循环前的消除：从胃肠道吸收的化 学物—胃肠道粘膜细胞、肝脏、肺—体循环
部分消除
二、从血液循环进入靶部位
。
（二）解毒作用
排除终毒物或阻止其形成的生物转化过程称为解毒。
1.无功能基团毒物的解毒 一般而言，无功能基团的化学物如苯、甲 苯 以两相方式解毒。 2.亲核物的解毒 亲核物一般通过在亲核功能基团上的结合反 应来解毒。 3.亲电物的解毒 亲电性毒物解毒的一般是与巯基亲核物谷胱 甘肽结合。
4.自由基的解毒
自由基的类型
在与生物体有关的自由基中，最主要的是氧 中心自由基，这类自由基持续不断地在机体 内产生。 活性氧(reactive oxygen species,ROS)---这个术语实际上是一个集合名词，不仅包括 氧中心自由基如O2-•，和〃OH，而且也包括 某些氧的非自由基衍生物，如H2O2、单线态 氧和HClO，甚至还包括过氧化物、氢过氧化 物和内源性脂质及外来化合物的环氧代谢物， 因为它们都含有化学性质活泼的含氧功能基 团。
自由基的来源
毒作用机制
如：外源化学物的氧化还原反应，可从还原酶接受一个 电子。
2. 亲核外源化学物在过氧化物酶作用下丢失一 个电子，后者可形成含氧自由基
如：氢醌（亲核外源化学物）连续发生两次单电子转移产 生半醌自由基与含氧自由基。
3. 电子向分子转移引起的还原性键均裂
如：四氯化碳从细胞色素P450或线粒体电子传递链获得一 个电子，还原脱氯，生成CCI3. ；H2O2均裂产生HO· 。
蛋白质、核酸、脂质等生物大分子。
羟基 巯基 ε-氨基 胍基 咪唑基等
碱基 核糖 脱氧核糖 磷酸脂
3.去氢反应
如内源性巯基化合物（R-SH）在自由基作用下去氢形
成巯基自由基（R-SH.） 。
4.电子转移
外源化学物使Hb分子中的Fe2+氧化成Fe3+ ,引起高铁血 红蛋白症，如亚硝酸盐。
5.破坏酶促反应
（四）内质网应激(endoplasmic reticulum stress)
内质网是细胞蛋白质和脂质合成、加工、折叠和运输的 重要场所，内质网在外来因素刺激下发生应激反应。
特异性分子伴侣：糖调节蛋白78
（glucose regulated protein 78, GRP78） 介导内质网应激的跨膜蛋白（三个）： 肌醇需求酶1（inositol-reguiring enzyme1，IRE1） 蛋白激酶R样内质网激酶 （protein kinase R-like ER kinase, PERK） 激活转录因子6 （the activating transcription factor 6, ATF6）
一、反应类型
1.非共价结合（nonconvalent binding） 终毒物通过非极性交互作用或以氢键与离子 键等非共价结合方式与内源性分子结合。 被结合的内源性分子有：
2. 亲核外源化学物在过氧化物酶作用下丢失一 个电子，后者可形成含氧自由基
如：氢醌（亲核外源化学物）连续发生两次单电子转移产 生半醌自由基与含氧自由基。
3. 电子向分子转移引起的还原性键均裂
如：四氯化碳从细胞色素P450或线粒体电子传递链获得一 个电子，还原脱氯，生成CCI3. ；H2O2均裂产生HO· 。
蛋白质、核酸、脂质等生物大分子。
羟基 巯基 ε-氨基 胍基 咪唑基等
碱基 核糖 脱氧核糖 磷酸脂
3.去氢反应
如内源性巯基化合物（R-SH）在自由基作用下去氢形
成巯基自由基（R-SH.） 。
4.电子转移
外源化学物使Hb分子中的Fe2+氧化成Fe3+ ,引起高铁血 红蛋白症，如亚硝酸盐。
5.破坏酶促反应
（四）内质网应激(endoplasmic reticulum stress)
内质网是细胞蛋白质和脂质合成、加工、折叠和运输的 重要场所，内质网在外来因素刺激下发生应激反应。
特异性分子伴侣：糖调节蛋白78
（glucose regulated protein 78, GRP78） 介导内质网应激的跨膜蛋白（三个）： 肌醇需求酶1（inositol-reguiring enzyme1，IRE1） 蛋白激酶R样内质网激酶 （protein kinase R-like ER kinase, PERK） 激活转录因子6 （the activating transcription factor 6, ATF6）
一、反应类型
1.非共价结合（nonconvalent binding） 终毒物通过非极性交互作用或以氢键与离子 键等非共价结合方式与内源性分子结合。 被结合的内源性分子有：
第4章 毒作用机制(150915)
11
二、 从血液循环进入靶部位
※ （二）妨碍毒物分布到靶部位的机制
1. 血浆蛋白结合：与高分子血浆蛋白或脂蛋白结合，影响 扩散。
2. 专一化屏障：血脑屏障、血睾屏障、胎盘屏障阻止亲水 性化合物 3. 贮存部位分布：铅取代羟磷灰石中的钙离子沉积在骨骼、 氯代烃蓄积脂肪细胞 4. 与细胞内结合蛋白结合：金属硫蛋白与镉结合 5. 从细胞内排出：mdr编码的P蛋白将化合物泵回细胞间隙
很容易与谷脱甘肽反应而解毒
30
（二）解毒
4. 自由基的解毒 没有任何一种可以解除HO〃，预防HO〃毒作用的 最有效办法是阻止其产生。
超氧化物歧化酶（SOD），谷胱甘肽氧化酶（GPO）和过氧化氢酶 （CAT）对超氧阴离子自由基（O2〃-）的解毒作用
31
（二）解毒 5. 蛋白质毒素的解毒 硫氧环蛋白，蛇毒 6. 解毒过程失效 解毒能力耗竭（解毒酶、共底物、抗氧化剂）；
3
阐明毒作用机制的意义：
（1）解释描述性资料、评估特定外源化学物引起有害效
应的概率、制定预防策略、设计危害程度小的药物和工业 化学物，以及开发靶生物具有良好选择性的杀虫剂等提供 依据； （2）有利于对机体生理和生化过程及人类某些疾病重要 疾病病理过程的进一步认识。
4
毒物在体内的可能毒性过程
生的防御或适应性反应。 根据引起细胞应激的原因不同以及细胞应激反应的差异： • 热应激（heat stress）； • 氧化应激（oxidative stress）;
• 缺氧应激（hypoxic stress）；
• 内质网应激（endophasmic reticulum stress）; • 遗传毒性应激（genotoxic stress）
第四讲 毒作用机制
◎解毒酶失活：某种具有反应活性的毒物使解毒酶失活 ◎某些结合反应可被逆转 ◎解毒过程有时产生潜在的有害副产物
思考题
1、自由基具有下列特性 A．奇数电子，低化学活度，生物半减期极短，有顺磁性 B．奇数电子，高化学活度，生物半减期极短，有顺磁性 C．奇数电子，低化学活度，生物半减期极长，有顺磁性 D．奇数电子，高化学活度，生物半减期极长，有顺磁性
靶分子的属性
◎理论上所有内源性化合物都是毒物潜在的靶分子，主要有： ★机体大分子：如核酸特别是DNA和蛋白质 ★膜脂质 ★其他成分
◎并不是所有的毒物与靶分子的反应都是有害的。与哪种蛋白结合 具有毒理学意义常常是不确定的
作为靶分子的必需条件
◎合适的反应性：足够高浓度的终产物 ◎合适的空间构型（易接近性）：容许终毒物发生结合反应
2、体内消除自由基的酶系统包括 A．超氧化歧化酶（SOD） B．谷胱甘肽过氧化物酶（GHS-Px） C．过氧化氢酶（CAT） D．以上都是
PART TWO
与靶分子的反应
靶分子 反应的类型 毒物对靶分子的影响
毒性效应的考虑因素
◎毒性是终毒物与靶分子反应所介导的一系列继发性事件。 终毒物与版分子的交互作用触发毒性效应要考虑： ★靶分子的属性 ★终毒物与靶分子之间反应的类别 ★毒物对靶分子的效应 ★生物学微环境的改变所引起的毒性
◎亲电子剂（electrophiles） ◎自由基（free radicals） ◎亲核物（nucleophiles） ◎氧化还原性反应物（redox-active reductants）
亲电子剂
◎亲电子剂（electrophiles）：含有一个缺电子原子的分子 ★亲电子剂带有部分或全部正电荷 ★容易与亲核物中的富含电子原子共享电子对而发生反应 ★常常是外源化学物经CYP450或其他酶氧化成酮、环氧化物、不饱和酮和醛、 醌和酰氯化物等物质
思考题
1、自由基具有下列特性 A．奇数电子，低化学活度，生物半减期极短，有顺磁性 B．奇数电子，高化学活度，生物半减期极短，有顺磁性 C．奇数电子，低化学活度，生物半减期极长，有顺磁性 D．奇数电子，高化学活度，生物半减期极长，有顺磁性
靶分子的属性
◎理论上所有内源性化合物都是毒物潜在的靶分子，主要有： ★机体大分子：如核酸特别是DNA和蛋白质 ★膜脂质 ★其他成分
◎并不是所有的毒物与靶分子的反应都是有害的。与哪种蛋白结合 具有毒理学意义常常是不确定的
作为靶分子的必需条件
◎合适的反应性：足够高浓度的终产物 ◎合适的空间构型（易接近性）：容许终毒物发生结合反应
2、体内消除自由基的酶系统包括 A．超氧化歧化酶（SOD） B．谷胱甘肽过氧化物酶（GHS-Px） C．过氧化氢酶（CAT） D．以上都是
PART TWO
与靶分子的反应
靶分子 反应的类型 毒物对靶分子的影响
毒性效应的考虑因素
◎毒性是终毒物与靶分子反应所介导的一系列继发性事件。 终毒物与版分子的交互作用触发毒性效应要考虑： ★靶分子的属性 ★终毒物与靶分子之间反应的类别 ★毒物对靶分子的效应 ★生物学微环境的改变所引起的毒性
◎亲电子剂（electrophiles） ◎自由基（free radicals） ◎亲核物（nucleophiles） ◎氧化还原性反应物（redox-active reductants）
亲电子剂
◎亲电子剂（electrophiles）：含有一个缺电子原子的分子 ★亲电子剂带有部分或全部正电荷 ★容易与亲核物中的富含电子原子共享电子对而发生反应 ★常常是外源化学物经CYP450或其他酶氧化成酮、环氧化物、不饱和酮和醛、 醌和酰氯化物等物质
第章毒作用机制
终毒物是最终产生毒性作用的物质。 终毒物可以与内源性靶分子相互作用,使整体
结构和/或功能改变,从而导致毒性作用。 终毒物常常是母体化合物，也可以是其代谢
产物。也可以是内源性分子。
1.2 毒物产生毒性的可能途径
直接导致重要器官功能过荷。如过多的糖对 肾功能的影响。
在靶部位直接与靶分子作用，影响组织器官 功能。如河豚毒素阻滞运动神经的钠通道。
的所有成分；单线态氧主要作用于DNA中的鸟嘌呤； 氧自由基可使DNA断裂；过氧化氢只参与DNA损伤过 程。
5 毒物与细胞大分子的共价结合
共价结合指毒物或其活性代谢产物与机体内重要的 大分子物质（蛋白质、核酸、膜脂质）以共价键结 合成稳定的复合物-加合物。
共价结合的特点是永久性地不可逆地改变了内源性 分子的结构。从而损伤内源性大分子的功能。
存在下，催化过氧化氢和有机氢过氧化物还原为水 或醇和水，同时将GSH氧化为GSSG； 谷胱甘肽还原酶：在NADPH存在下将GSSG还原为GSH。
4.3 自由基对生物大分子的损害作用
当体内自由基的产生超过机体抗氧化防御能 力时，即可产生自由基损伤，从而引发疾病 或中毒。
自由基对体内生物大分子的损害作用包括： 4.3.1 脂质过氧化损伤 4.3.2 蛋白质的氧化损伤 4.3.3 DNA的氧化损伤
在靶部位与靶分子作用后产生连锁反应，导 致组织器官功能紊乱和结构损伤。如化学毒 物引起癌变等。
2 毒物对生物膜的损害作用
2.1 对生物膜组成成分的影响 2.2 对生物膜上酶活性的影响 2.3 对生物膜生物物理性质的影响
2.1 对生物膜组成成分的影响
维持细胞膜的稳定性对机体内的生物转运、 信息传递及内环境稳定是非常重要的。
结构和/或功能改变,从而导致毒性作用。 终毒物常常是母体化合物，也可以是其代谢
产物。也可以是内源性分子。
1.2 毒物产生毒性的可能途径
直接导致重要器官功能过荷。如过多的糖对 肾功能的影响。
在靶部位直接与靶分子作用，影响组织器官 功能。如河豚毒素阻滞运动神经的钠通道。
的所有成分；单线态氧主要作用于DNA中的鸟嘌呤； 氧自由基可使DNA断裂；过氧化氢只参与DNA损伤过 程。
5 毒物与细胞大分子的共价结合
共价结合指毒物或其活性代谢产物与机体内重要的 大分子物质（蛋白质、核酸、膜脂质）以共价键结 合成稳定的复合物-加合物。
共价结合的特点是永久性地不可逆地改变了内源性 分子的结构。从而损伤内源性大分子的功能。
存在下，催化过氧化氢和有机氢过氧化物还原为水 或醇和水，同时将GSH氧化为GSSG； 谷胱甘肽还原酶：在NADPH存在下将GSSG还原为GSH。
4.3 自由基对生物大分子的损害作用
当体内自由基的产生超过机体抗氧化防御能 力时，即可产生自由基损伤，从而引发疾病 或中毒。
自由基对体内生物大分子的损害作用包括： 4.3.1 脂质过氧化损伤 4.3.2 蛋白质的氧化损伤 4.3.3 DNA的氧化损伤
在靶部位与靶分子作用后产生连锁反应，导 致组织器官功能紊乱和结构损伤。如化学毒 物引起癌变等。
2 毒物对生物膜的损害作用
2.1 对生物膜组成成分的影响 2.2 对生物膜上酶活性的影响 2.3 对生物膜生物物理性质的影响
2.1 对生物膜组成成分的影响
维持细胞膜的稳定性对机体内的生物转运、 信息传递及内环境稳定是非常重要的。
毒理学第四章毒作用机制(2)
为什么要研究化学物毒作用的机制？ （研究外源化学物毒作用机制的意义）
为更清楚地解释描述毒理学资料、评价特定外 援化学物引起有害效应的概率、制定预防策略、 设计危害程度较小的药物和工业化学物以及开发 对靶生物具有良好选择毒性的杀虫剂提供刘宁依 据； 毒理学作为工具学科，通过对外源化学物机制 的研究，有利于人们对机体基本生理和生化过程 以及人类某些重要疾病病理过程的进一步认识。
(三氯甲基过氧自由基） 接受和供给电子的能力使它们成为自由 基反应的重要催化剂
注：O2 本身是自由基，双原子氧分子有 2 个不同配对电子，所以氧经单电子还原为 O2•（一个不配对电子）和 双电子还原为 H2O2（没有不配对电子），故 H2O2 不是合格的自由基，虽然它能形成 •OH 而成为重要的氧化剂。
环氧化物水化酶催化 金属离子由金属硫蛋白形成复合物 4．自由基的解毒（仅举此例子，下页） 5. 蛋白质毒素的解毒
超氧化物歧化酶（SOD），谷胱甘肽氧化酶（GPO）和过氧化氢酶 （CAT）对超氧阴离子自由基（O2·－）的解毒作用
解毒过程失效 1.解毒能力耗竭（解毒酶、共底物、抗氧化剂） 2.解毒酶失活 3.某些结合反应被逆转 4.解毒过程产生潜在的有害副产物
的内源性分子反应。
亲电物的形成
亲电物
是指含有一个缺电子原子(带部分或全部正电荷)的分 子，它能通过与亲核物中的富电子原子共享电子对而 发生反应。
亲电物的形成 ✓ 通过插入一个氧原子而产生 ✓ 共轭双键形成 ✓ 键异裂 ✓ 金属的氧化还原
表 2 亲电代谢物产生的毒性
亲电子代谢物
源毒物
催化增毒酶
(3)锍离子 表锍离子
(4)金属离子 二价汞离子 二水合二氨基铂离子（Ⅱ）
7，12－DMBA DENA
毒理学课件：毒作用机制
1
圖 醌還原過程涉及氧化還原迴圈
1
吸煙可產生自由基
我國約有3.3億煙民，占我國人口的25%，占世 界吸煙人數的1/3.
目前已鑒定出香煙中含有化學物質近5 000種， 每支香煙煙氣中約含有7×1014個自由基。 煙氣中的自由基被認為是煙氣中的三大殺手 （自由基、亞硝胺和苯並[a]芘）之一。
1
(4) 自由基的危害
1
2) 羥基自由基(•OH)
·OH是活性氧中毒性最強的一種,比高錳酸鉀的氧化性還 強，是氧氣的三電子還原產物，反應性極強，它幾乎可以 和所有細胞成分發生反應，對機體危害極大，但壽命短．
生成羥基自由基的反應(Fenton反應)
Fe 3+ + O2¯• →O2 + Fe 2+ Fe 2+ + H2O2 →Fe 3+ + OH + •OH O2¯• + H2O2 →O2 + OH + •OH
(二)毒物進入體循環前的消除 首過消除（first pass elimination）
經胃腸道吸收外源化學物通過門靜脈系統首先達到肝 臟，進行生物轉化後，再進入體循環。
胃腸道黏膜也起一定的消除效應
1
二、從血液迴圈進入靶部位
(一) 促進毒物分佈到靶部位的機制
（1）毛細血管內皮多孔性 肝竇和腎小管周毛細血管
1894年,法國人HJH Fenton發現
(1) (2) (3)
1
（3）自由基的來源
內源性 1）呼吸爆發 2）新陳代謝 即人體 生化反應產生。從大氣 吸進O2，與食物消化後 進入血液裏的葡萄糖進 行化學反應，產生ATP。 正常生化過程中，常有2 ％ 左右的氧誤入歧途， 變成化學性質極其強烈 的氧自由基。
圖 醌還原過程涉及氧化還原迴圈
1
吸煙可產生自由基
我國約有3.3億煙民，占我國人口的25%，占世 界吸煙人數的1/3.
目前已鑒定出香煙中含有化學物質近5 000種， 每支香煙煙氣中約含有7×1014個自由基。 煙氣中的自由基被認為是煙氣中的三大殺手 （自由基、亞硝胺和苯並[a]芘）之一。
1
(4) 自由基的危害
1
2) 羥基自由基(•OH)
·OH是活性氧中毒性最強的一種,比高錳酸鉀的氧化性還 強，是氧氣的三電子還原產物，反應性極強，它幾乎可以 和所有細胞成分發生反應，對機體危害極大，但壽命短．
生成羥基自由基的反應(Fenton反應)
Fe 3+ + O2¯• →O2 + Fe 2+ Fe 2+ + H2O2 →Fe 3+ + OH + •OH O2¯• + H2O2 →O2 + OH + •OH
(二)毒物進入體循環前的消除 首過消除（first pass elimination）
經胃腸道吸收外源化學物通過門靜脈系統首先達到肝 臟，進行生物轉化後，再進入體循環。
胃腸道黏膜也起一定的消除效應
1
二、從血液迴圈進入靶部位
(一) 促進毒物分佈到靶部位的機制
（1）毛細血管內皮多孔性 肝竇和腎小管周毛細血管
1894年,法國人HJH Fenton發現
(1) (2) (3)
1
（3）自由基的來源
內源性 1）呼吸爆發 2）新陳代謝 即人體 生化反應產生。從大氣 吸進O2，與食物消化後 進入血液裏的葡萄糖進 行化學反應，產生ATP。 正常生化過程中，常有2 ％ 左右的氧誤入歧途， 變成化學性質極其強烈 的氧自由基。
毒性作用机制课件
5.特异体质反应：(idiosyncratic reaction) 通常是指机体对外源化学物的一种遗传
性异常反应。
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四、损害作用与非损害作用
损害作用的特点：
▪ 影响正常形态学、生理学、生长发育过程， 缩短寿命。
▪ 功能容量降低。 ▪ 外加应激代偿能力降低。 ▪ 某些不利环境影响因素的易感性增高。
不可逆作用(irreversible effect)： 是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存
在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。
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4.过敏性反应(hypersensitivity)： 也称变态反应(a11ergic reaction)，
是机体对外源化学物产生的一种病理性免 疫反应。
特点：1.涉及群体，如一组动物或一群人； 2.一般以百分率或比值来表示。
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效应，又称为量反应(graded response)
通常与表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化。 属于计量资料，有强度和性质的差别，可以某种测量数值 表示。这类效应称为量反应。
反应，质反应 (quantal response)
② 意义不明的生理和生化改变； ③ 亚临床改变； ④ 临床中毒； ⑤ 甚至死亡。
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适应(adaptation)：是机体对一种通常能引起 有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低。
抗性(resistance)：用于一个群体对于应激原 化学物反应的遗传机构改变，以至与未暴露的 群体相比有更多的个体对该化学物不易感性。
是评价外源化学物毒性作用与制订安全限 值的重要依据
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3.最小有作用剂量（minimal effect level,MEL） 指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最 轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为阈剂量 （threshold dose）称观察到损害作用的剂量 （LOAEL，lowest observed adverse effect level)
性异常反应。
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四、损害作用与非损害作用
损害作用的特点：
▪ 影响正常形态学、生理学、生长发育过程， 缩短寿命。
▪ 功能容量降低。 ▪ 外加应激代偿能力降低。 ▪ 某些不利环境影响因素的易感性增高。
不可逆作用(irreversible effect)： 是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存
在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。
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4.过敏性反应(hypersensitivity)： 也称变态反应(a11ergic reaction)，
是机体对外源化学物产生的一种病理性免 疫反应。
特点：1.涉及群体，如一组动物或一群人； 2.一般以百分率或比值来表示。
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效应，又称为量反应(graded response)
通常与表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化。 属于计量资料，有强度和性质的差别，可以某种测量数值 表示。这类效应称为量反应。
反应，质反应 (quantal response)
② 意义不明的生理和生化改变； ③ 亚临床改变； ④ 临床中毒； ⑤ 甚至死亡。
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适应(adaptation)：是机体对一种通常能引起 有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低。
抗性(resistance)：用于一个群体对于应激原 化学物反应的遗传机构改变，以至与未暴露的 群体相比有更多的个体对该化学物不易感性。
是评价外源化学物毒性作用与制订安全限 值的重要依据
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3.最小有作用剂量（minimal effect level,MEL） 指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最 轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为阈剂量 （threshold dose）称观察到损害作用的剂量 （LOAEL，lowest observed adverse effect level)
毒作用机制课件
2024/6/4
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23
外源化学物的氧化还原代谢
许多外源化学物可通过不同途径形成自由基，但其中最 主要的途径是通过氧化还原循环。
氧化还原循环:外源化学物通过加入一个电子而还原为不 稳定的中间代谢产物，随后这个电子转移给分子氧而形 成超氧阴离子自由基，而中间产物则再变成原化学物。
（2）主要的活性氧 ① 超氧阴离子自由基
A、超氧阴离子自由基的基本特点
❖超氧阴离子自由基是一种弱的氧化剂，能氧化某些分
子如维生素C和巯基。但在更多的情况下是一种强的还 原剂，如还原细胞色素C。 B、超氧阴离子自由基的增毒途径
❖一是导致过氧化氢的形成，然后生成羟自由基。 ❖二是产生过氧亚硝基（ONOO-） ，最后生成二氧化氮
脂质等反应，或者严重改变生物学微环境，导致机体结构 和功能改变而表现出毒性的物质。 2、终毒物的来源： 外源性化学物的原形：如CO，重金属等； 外源性化学物的代谢物，即代谢活化：如正已烷、四氯
化碳的活性代谢产物； 活性氧与活性氮： ① 内源性物质的产物：
2024/6/4
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肉毒毒素是一种锌依赖的蛋白酶，能水解胆碱能神经元的 神经递质分泌过程中的一种融合蛋白，阻断神经递质乙酰 胆碱的释放，引起瘫痪。
2024/6/4
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36
三、毒物对靶分子的影响
终毒物与内源性分子反应，主要通过以下四种机制对靶 分子产生影响，引起靶分子的功能失调和结构破坏。
通常由NADPH-细胞色素P450还原酶催化。
2024/6/4
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24
醌类：醌类是数量最多的一类可发生氧化还原循环的化学 物，临床上广泛用于抗肿瘤的药物。如丝裂霉素、阿霉素、 博莱霉素等均能产生ROS。
六-外源化学物的毒作用机制
此外，醛类产物也能与蛋白质中Cys的-SH反应，使蛋白质 失去活性。
.
27
丙二醛与蛋白质分子的交联
O
C-H
H2N
链内交联： CH2
＋ C-H
H2N
P
O
CH - NH
CH
P
CH = N
O C-H
链间交联： CH2
＋ 2 P – NH2 C-H
O
丙二醛
蛋. 白质
CH – NH – P1 CH
CH = N – P2
R1
R2 O
-CO-NH-C-CO-NH- ＋ •
自由基
蛋白A
-CO-NH-C- C-NHH
蛋白B
R1
-CO-NH-C-CO-NH-
R2 O
-CO-NH-C - C -NH•
H
交联物
.
26
对脂质过氧化作用及其损害
② 终产物丙二醛（MDA）可与蛋白质分子中的NH2作用导致 多肽链的链内交联或链间交联。
环内过氧化物自由基
. 丙二醛（MDA） + 短链的酮、羧酸或烃2类4
链启动
LH
＋ 其他产物
O2，水解或热裂
环内过氧自由基
环化作用
LH
链扩展
LOOL
LOOH
+ L·
链终止
脂质（花生. 四烯酸）过氧化的总过程
25
对脂质过氧化作用及其损害
① 脂质过氧化中间产物L·、 LOO·、 LO·可作为引发剂通过抽 氢使蛋白质变成自由基，后者可以引起链式反应，导致蛋白 质聚合，使蛋白质的运动和功能受到限制。
生物膜的化学组成 蛋白质
糖、金属离子、水
.
5
.
.
27
丙二醛与蛋白质分子的交联
O
C-H
H2N
链内交联： CH2
＋ C-H
H2N
P
O
CH - NH
CH
P
CH = N
O C-H
链间交联： CH2
＋ 2 P – NH2 C-H
O
丙二醛
蛋. 白质
CH – NH – P1 CH
CH = N – P2
R1
R2 O
-CO-NH-C-CO-NH- ＋ •
自由基
蛋白A
-CO-NH-C- C-NHH
蛋白B
R1
-CO-NH-C-CO-NH-
R2 O
-CO-NH-C - C -NH•
H
交联物
.
26
对脂质过氧化作用及其损害
② 终产物丙二醛（MDA）可与蛋白质分子中的NH2作用导致 多肽链的链内交联或链间交联。
环内过氧化物自由基
. 丙二醛（MDA） + 短链的酮、羧酸或烃2类4
链启动
LH
＋ 其他产物
O2，水解或热裂
环内过氧自由基
环化作用
LH
链扩展
LOOL
LOOH
+ L·
链终止
脂质（花生. 四烯酸）过氧化的总过程
25
对脂质过氧化作用及其损害
① 脂质过氧化中间产物L·、 LOO·、 LO·可作为引发剂通过抽 氢使蛋白质变成自由基，后者可以引起链式反应，导致蛋白 质聚合，使蛋白质的运动和功能受到限制。
生物膜的化学组成 蛋白质
糖、金属离子、水
.
5
.
毒作用分子机理课件
终毒物在靶位点达到某种浓度，并与靶位点结合，导 致靶位点分子结构和功能的改变，是产生有害生物学 效应的基础。
2024/6/4
《毒作用分子机理》PPT课件
2
靶位点学说
靶位点的位置和结构 – 污染物及其代谢产物与生物体接触的部位 • 许多污染物对皮肤粘膜和呼吸系统的损伤作用， 多发生在与生物体直接接触的部位； – 生物转运和生物转化过程所发生的部位 • 百草枯在肺部代谢活化，诱发活性氧自由基，造 成肺部损伤
2024/6/4
《毒作用分子机理》PPT课件
10
共价结合学说
在生物体内，污染物或其代谢产物可以与生物大分子 发生共价结合，从而改变生物大分子的结构与功能， 引起一些列的有害生物效应。
该学说认为，机体重要的生物大分子，如DNA、RNA、 酶和其他多种生物活性物质，都可与污染物或其代谢 产物发生不可逆的共价结合。
自然界中存在的自由基消除剂 – 维生素A、E、C、胡萝卜素，食品中的丁化羟基甲 苯、没食子丙酸或乙氧基喹等等
2024/6/4
《毒作用分子机理》PPT课件
27
自由基作用学说
生命体内的自由基是与生俱来的，生命本身具有平衡 自由基或者说清除多余自由基的能力。
人类文明活动还在不断破坏着生态环境，制造着更多 的自由基 –化学制剂的大量使用、汽车尾气和工业生产废气的 增加、还有核爆炸……。 –骤然增加的自由基，早已超过了人以及生命所能正 常保持平衡的标准。
2024/6/4
《毒作用分子机理》PPT课件
32
自由基作用学说
自由基与脂质过氧化 细胞的90%以上为膜性结构，细胞膜上含有大量多不
2024/6/4
《毒作用分子机理》PPT课件
6
受体学说
2024/6/4
《毒作用分子机理》PPT课件
2
靶位点学说
靶位点的位置和结构 – 污染物及其代谢产物与生物体接触的部位 • 许多污染物对皮肤粘膜和呼吸系统的损伤作用， 多发生在与生物体直接接触的部位； – 生物转运和生物转化过程所发生的部位 • 百草枯在肺部代谢活化，诱发活性氧自由基，造 成肺部损伤
2024/6/4
《毒作用分子机理》PPT课件
10
共价结合学说
在生物体内，污染物或其代谢产物可以与生物大分子 发生共价结合，从而改变生物大分子的结构与功能， 引起一些列的有害生物效应。
该学说认为，机体重要的生物大分子，如DNA、RNA、 酶和其他多种生物活性物质，都可与污染物或其代谢 产物发生不可逆的共价结合。
自然界中存在的自由基消除剂 – 维生素A、E、C、胡萝卜素，食品中的丁化羟基甲 苯、没食子丙酸或乙氧基喹等等
2024/6/4
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27
自由基作用学说
生命体内的自由基是与生俱来的，生命本身具有平衡 自由基或者说清除多余自由基的能力。
人类文明活动还在不断破坏着生态环境，制造着更多 的自由基 –化学制剂的大量使用、汽车尾气和工业生产废气的 增加、还有核爆炸……。 –骤然增加的自由基，早已超过了人以及生命所能正 常保持平衡的标准。
2024/6/4
《毒作用分子机理》PPT课件
32
自由基作用学说
自由基与脂质过氧化 细胞的90%以上为膜性结构，细胞膜上含有大量多不
2024/6/4
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6
受体学说
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[Ca 2+]=1000μM
离子通 道蛋白
Ca2+，Mg2+-ATP酶
蛋白激酶
CaM酶
Ca2+
肌肉收缩蛋白 腺苷酸环化酶
[Ca 2+]=0.1μM
磷酸酯酶
毒作用机制
细胞
19
“细胞钙稳态”的维持
[Ca 2+]=1000μM
钙泵
钙通道
线粒体
Ca2+
[Ca 2+]=0.1μM
Ca2+
蛋白质、核苷酸、酸性磷脂
• 化学毒物对膜电荷性质和密度的改变可能会影响到细胞的功能。
毒作用机制
17
第三节 毒物对细胞钙稳态的影响
一、Ca2+的第二信使作用与细胞钙稳态
神经 → 神经递质 体液 → 激素
→ 质膜受体 → 胞内中间物质介导
→生理效应
第一信使
第二信使
毒作用机制
18
细胞钙稳态（calcium homeostasis）
毒作用机制
11
（四）生物膜的三大基本功能
能量转换； 物质运送； 信号跨膜转导。
毒作用机制
12
二、毒物对生物膜的损害作用
（一）对生物膜组成成分的影响 • 化学毒物可引起细胞膜成分含量、结构和性质的改变。 • ①CCl4可引起大鼠肝细胞膜磷脂和胆固醇含量的下降； • ②SiO2可与人红细胞膜上的蛋白结合，使其结构中的α-螺旋减少； • ③有机磷农药可抑制突触小体及红细胞膜上乙酰胆碱酯酶的活性。
毒作用机制
21
细胞骨架结构：
细胞骨架
细胞质骨架 细胞核骨架 细胞膜骨架 细胞外基质
毒作用机制
微丝、微管、中 间纤维
22
细胞骨架(Cytoskeleton)
毒作用机制
引自：丁明孝，等《分子细胞生物学》
23
毒作用机制
引自：丁明孝，等《分子细胞生物学》
24
毒作用机制
引自：丁明孝，等《分子细胞生物学》
动
旋转运动 侧向运动
毒作用机制
7
2 膜脂的相变与流动性
脂 质
相变温度
Tc
凝固态
液晶态
毒作用机制
8
（三）生物膜的“流动镶嵌学说”
1. 脂质双层是膜的基本结构，膜脂质分 子在不断运动中；生理条件下，呈流 动的液晶态；脂双层结构既是屏障， 也是膜蛋白表现功能的舞台。
毒作用机制
9
（三）生物膜的“流动镶嵌学说”
氧化磷酸化解偶联，从而造成细胞损伤。
毒作用机制
14
氧化磷酸化作用：
＋＋＋＋ ＋ －－－－ －
当电子流过呼吸链时，质 子通过膜被泵出
Pi+ADP
高[ H+ ]
H+
e－
低[ H+ ]
线粒体
ATP
外膜
线粒体 内膜
ATP酶复合体
膜间腔
线粒体基质
线粒体
毒作用机制
15
（二）对膜生物物理性质的影响
2. 对膜流动性的影响
第四章 毒作用机制
毒作用机制
1
目的和要求
①掌握终毒物、氧化损伤的概念，毒物对生 物膜的损害作用，毒物对生物分子的氧化损 伤；毒物对细胞钙稳态的影响; ②熟悉化学毒物与生物大分子的共价结合； ③了解外源化学物产生损害的途径；生物膜 的化学组成、结构特点及功能、自由基的概 念、性质、类型。
毒作用机制
2
• 流动性是生物膜的基本特征之一。现已发现不少化学毒物可以影 响膜的流动性。
• 例如，①重金属离子，如Pb2+可引起膜流动性下降；②SiO2可引 起巨噬细胞的膜脂流动性升高等。
毒作用机制
16
（二）对膜生物物理性质的影响
3. 对膜电荷的影响
• 膜表面糖脂、糖蛋白形成膜表面极性基团，组成膜表面电荷（如 -OH、-COOH、 -SO3H，以及His、Arg、Lys、Asp、Glu中的带 电基团）。
2. 细胞膜上的蛋白质与膜脂分子之间存 在相互作用，也处于运动之中；部分 膜脂分子对于维持膜蛋白的构象和发 挥功能有直接的影响。
毒作用机制
10
（三）生物膜的“流动镶嵌学说”
3. 膜的脂质、膜蛋白和膜糖在脂双层两 侧的分布是不对称的，膜上的糖基总 是暴露在细胞膜的外表面上。这种不 对称性表明了膜功能的复杂性。
毒作用机制
5
第二节 毒物对生物膜的损害作用
一、生物膜概述 （一）生物膜的化学组成
膜脂（磷脂、少量的糖脂和胆固醇）
生物膜
蛋白质
糖、金属离子、水
脂质双层是所有生物膜的结构基础，而膜蛋白几乎
负责生物膜的所有功能毒。作用机制
6
（二）生物膜的结构特点
• 1 膜的运动性
旋转运动 侧向运动
翻
转 运
分子的摆动
毒作用机制
内质网
细胞
20
二、毒物对细胞钙稳态的影响及其危害
• 现已发现多种化学毒物可引起细胞内Ca 2+浓度不 可控制地升高，从而导致细胞损伤或死亡。
• 细胞钙稳态紊乱的主要危害：
可抑制线粒体内ATP的合成和使氧自由基的生成增加。 可引起微管的解聚，进而损伤细胞的正常形态。 可激活一系列水解酶，导致体内蛋白质、磷脂和核酸等 的水解。
25
钙稳态紊乱的危害—水解损伤：
➢许多膜蛋白是Ca 2+激活的中性蛋白酶或钙蛋白酶的 靶分子。
➢钙蛋白酶介导的肌动蛋白结合蛋白的水解可引起质 膜大疱形成； Ca 2+对磷脂酶的激活引起膜的破坏； Ca2+-Mg2+ 依赖的核酸内切酶的激活引起染色质的 断裂； Ca 2+浓度升高可封闭拓扑异构酶Ⅱ，使已断裂的 DNA无法重新连接。
第一节 概 述
• 毒作用机制的研究内容：
• ① 毒物如何进入机体？ • ② 怎样与靶分子相互作用？ • ③ 怎样表现其有害作用？ • ④ 机体对损害作用的反应等。 毒作用机制的研究是评价化学毒物潜在危害的基础。
毒作用机制
3
终毒物：
• 终毒物：是可与内源性靶分子（如受体蛋白、酶、微纤维蛋白、 DNA及脂质等）相互作用，使机体整体性结构或功能改变，从而 导致毒性损害的物质。
毒作用机制
13
（二）对膜生物物理性质的影响
膜生物物理性质：通透性、流动性、膜电荷和膜 电位等。
1. 对膜通透性的影响
• 许多化学毒物可通过与膜蛋白或膜脂相互作用， 改变膜的通透性来发挥毒作用。
• ①DDT可作用于神经轴索膜，改变Na+和K+的通透 性，从而产生一系列的神经中毒症状。
• ②缬氨霉素可使线粒体膜对K+的通透性增大，使
• 终毒物形式：母体化合物、母体化学物的代谢产物或者是毒物生 物转化期间产生的活性氧，也可能是内源性分子。
毒作用机制
4ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
外源化学物产生损害的途径：
① 最直接途径：化学毒物在机体重要部位出现，而不与靶分子作用。 ② 较为复杂途径：毒物进入机体后，抵达靶部位，与靶分子相互作用，
引起损害。 ③ 最复杂途径： a 毒物先分布到靶部位； b 终毒物与靶分子相互作用，引起细胞和域结构的紊乱； c 启动分子、细胞或组织水平的修复机制，当毒物所致紊乱超过修复能力， 修复功能失调，毒作用发生。