毒作用机制课件

2. 细胞膜上的蛋白质与膜脂分子之间存 在相互作用，也处于运动之中；部分 膜脂分子对于维持膜蛋白的构象和发 挥功能有直接的影响。
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（三）生物膜的“流动镶嵌学说”
3. 膜的脂质、膜蛋白和膜糖在脂双层两 侧的分布是不对称的，膜上的糖基总 是暴露在细胞膜的外表面上。这种不 对称性表明了膜功能的复杂性。
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细胞骨架结构：
细胞骨架
细胞质骨架 细胞核骨架 细胞膜骨架 细胞外基质
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微丝、微管、中 间纤维
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细胞骨架(Cytoskeleton)
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引自：丁明孝，等《分子细胞生物学》
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毒作用机制
引自：丁明孝，等《分子细胞生物学》
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源自文库 毒作用机制
引自：丁明孝，等《分子细胞生物学》
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第二节 毒物对生物膜的损害作用
一、生物膜概述 （一）生物膜的化学组成
膜脂（磷脂、少量的糖脂和胆固醇）
生物膜
蛋白质
糖、金属离子、水
脂质双层是所有生物膜的结构基础，而膜蛋白几乎
负责生物膜的所有功能毒。作用机制
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（二）生物膜的结构特点
• 1 膜的运动性
旋转运动 侧向运动
翻
转 运
分子的摆动
第四章 毒作用机制
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目的和要求
①掌握终毒物、氧化损伤的概念，毒物对生 物膜的损害作用，毒物对生物分子的氧化损 伤；毒物对细胞钙稳态的影响; ②熟悉化学毒物与生物大分子的共价结合； ③了解外源化学物产生损害的途径；生物膜 的化学组成、结构特点及功能、自由基的概 念、性质、类型。
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• 流动性是生物膜的基本特征之一。现已发现不少化学毒物可以影 响膜的流动性。
• 例如，①重金属离子，如Pb2+可引起膜流动性下降；②SiO2可引 起巨噬细胞的膜脂流动性升高等。
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（二）对膜生物物理性质的影响
3. 对膜电荷的影响
• 膜表面糖脂、糖蛋白形成膜表面极性基团，组成膜表面电荷（如 -OH、-COOH、 -SO3H，以及His、Arg、Lys、Asp、Glu中的带 电基团）。
动
旋转运动 侧向运动
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2 膜脂的相变与流动性
脂 质
相变温度
Tc
凝固态
液晶态
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（三）生物膜的“流动镶嵌学说”
1. 脂质双层是膜的基本结构，膜脂质分 子在不断运动中；生理条件下，呈流 动的液晶态；脂双层结构既是屏障， 也是膜蛋白表现功能的舞台。
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（三）生物膜的“流动镶嵌学说”
氧化磷酸化解偶联，从而造成细胞损伤。
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氧化磷酸化作用：
＋＋＋＋ ＋ －－－－ －
当电子流过呼吸链时，质 子通过膜被泵出
Pi+ADP
高[ H+ ]
H+
e－
低[ H+ ]
线粒体
ATP
外膜
线粒体 内膜
ATP酶复合体
膜间腔
线粒体基质
线粒体
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（二）对膜生物物理性质的影响
2. 对膜流动性的影响
[Ca 2+]=1000μM
离子通 道蛋白
Ca2+，Mg2+-ATP酶
蛋白激酶
CaM酶
Ca2+
肌肉收缩蛋白 腺苷酸环化酶
[Ca 2+]=0.1μM
磷酸酯酶
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细胞
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“细胞钙稳态”的维持
[Ca 2+]=1000μM
钙泵
钙通道
线粒体
Ca2+
[Ca 2+]=0.1μM
Ca2+
蛋白质、核苷酸、酸性磷脂
• 化学毒物对膜电荷性质和密度的改变可能会影响到细胞的功能。
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第三节 毒物对细胞钙稳态的影响
一、Ca2+的第二信使作用与细胞钙稳态
神经 → 神经递质 体液 → 激素
→ 质膜受体 → 胞内中间物质介导
→生理效应
第一信使
第二信使
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细胞钙稳态（calcium homeostasis）
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（二）对膜生物物理性质的影响
膜生物物理性质：通透性、流动性、膜电荷和膜 电位等。
1. 对膜通透性的影响
• 许多化学毒物可通过与膜蛋白或膜脂相互作用， 改变膜的通透性来发挥毒作用。
• ①DDT可作用于神经轴索膜，改变Na+和K+的通透 性，从而产生一系列的神经中毒症状。
• ②缬氨霉素可使线粒体膜对K+的通透性增大，使
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（四）生物膜的三大基本功能
能量转换； 物质运送； 信号跨膜转导。
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二、毒物对生物膜的损害作用
（一）对生物膜组成成分的影响 • 化学毒物可引起细胞膜成分含量、结构和性质的改变。 • ①CCl4可引起大鼠肝细胞膜磷脂和胆固醇含量的下降； • ②SiO2可与人红细胞膜上的蛋白结合，使其结构中的α-螺旋减少； • ③有机磷农药可抑制突触小体及红细胞膜上乙酰胆碱酯酶的活性。
第一节 概 述
• 毒作用机制的研究内容：
• ① 毒物如何进入机体？ • ② 怎样与靶分子相互作用？ • ③ 怎样表现其有害作用？ • ④ 机体对损害作用的反应等。 毒作用机制的研究是评价化学毒物潜在危害的基础。
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终毒物：
• 终毒物：是可与内源性靶分子（如受体蛋白、酶、微纤维蛋白、 DNA及脂质等）相互作用，使机体整体性结构或功能改变，从而 导致毒性损害的物质。
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钙稳态紊乱的危害—水解损伤：
➢许多膜蛋白是Ca 2+激活的中性蛋白酶或钙蛋白酶的 靶分子。
➢钙蛋白酶介导的肌动蛋白结合蛋白的水解可引起质 膜大疱形成； Ca 2+对磷脂酶的激活引起膜的破坏； Ca2+-Mg2+ 依赖的核酸内切酶的激活引起染色质的 断裂； Ca 2+浓度升高可封闭拓扑异构酶Ⅱ，使已断裂的 DNA无法重新连接。
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内质网
细胞
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二、毒物对细胞钙稳态的影响及其危害
• 现已发现多种化学毒物可引起细胞内Ca 2+浓度不 可控制地升高，从而导致细胞损伤或死亡。
• 细胞钙稳态紊乱的主要危害：
可抑制线粒体内ATP的合成和使氧自由基的生成增加。 可引起微管的解聚，进而损伤细胞的正常形态。 可激活一系列水解酶，导致体内蛋白质、磷脂和核酸等 的水解。
• 终毒物形式：母体化合物、母体化学物的代谢产物或者是毒物生 物转化期间产生的活性氧，也可能是内源性分子。
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外源化学物产生损害的途径：
① 最直接途径：化学毒物在机体重要部位出现，而不与靶分子作用。 ② 较为复杂途径：毒物进入机体后，抵达靶部位，与靶分子相互作用，
引起损害。 ③ 最复杂途径： a 毒物先分布到靶部位； b 终毒物与靶分子相互作用，引起细胞和域结构的紊乱； c 启动分子、细胞或组织水平的修复机制，当毒物所致紊乱超过修复能力， 修复功能失调，毒作用发生。