调脂药物的联合应用
调脂药物的基本分类、作用机制与使用原则
调脂药物的基本分类、作用机制与使用原则血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）发生发展最主要的危险因素。
有效控制血脂异常，对ASCVD防控具有重要意义。
一、什么是血脂及血脂异常血脂是血清中脂类的统称，包括甘油三酯（TG）、胆固醇（CH）、磷脂以及游离脂肪等。
血脂中70%~80%由体内合成，20%~30%由食物消化吸收。
由于血浆中TG和CH都是疏水性物质，必须与血液中的特殊蛋白质和磷脂等组成亲水性的球形大分子，才能在血液中被运输，并进入组织细胞。
这种球形大分子复合物称作脂蛋白。
载脂蛋白则通过结合和转运脂质、参与脂蛋白代谢关键酶活性的调节、参与脂蛋白受体的识别的作用，在血浆脂蛋白代谢中起到重要作用。
血脂异常通常指血清中总胆固醇（TC）、TG、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低。
其中LDL-C升高是动脉硬化（AS）的主要危险因素，在ASCVD致病中起着核心作用。
大量研究表明无论以何种干预方式降低LDL-C的水平均可降低ASCVD的发生率和病死率。
提倡以降低血清LDL-C水平来防控ASCVD，也是目前国内外血脂异常防治指南推荐的调脂治疗首要干预靶点。
二、如何应对血脂异常首先采用非药物方式进行干预，如改变饮食方式、适量运动、减轻体重、减少酒精摄入等。
当生活方式改变，LDL-C及非LDL-C水平仍未达标时，则需启动药物干预。
三、临床常用的调脂药物的作用机制及使用原则临床上应用的调脂药物大致分为两类：主要降低TG类药物及主要降低CH类药物。
值得一提的是，对于严重的血脂异常患者多需联合多种调脂药物才能取得理想效果。
1.主要降低CH类药物：包括他汀类药物、CH吸收抑制剂、PCSK9抑制剂、胆酸螯合剂等。
（1）他汀类药物：又称3羟基3甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA ）还原酶抑制剂。
能够抑制CH合成限速酶HMG-COA还原酶合成，从而降低CH的合成，继而上调细胞表面LDL受体，加速血清LDL分解代谢，此外还可以抑制极低密度脂蛋白（VLDL）合成。
中国成人血脂异常防治指导读2016版
如何使用他汀类药物？
ASCVD一级预防：对低、中危者首先进行生活方式干预，3~6个月 后LDL-C未达标者，启动低、中强度他汀治疗；对高危者生活方式干 预的同时应立即启动中等强度他汀治疗。
ASCVD二级预防：建议立即采用中强度他汀，降低LDL-C达到 <1.8mmol/L；LDL-C基线值较高不能达目标值者，LDL-C至少降 低50%；极高危患者LDL-C基线在目标值以内者，LDL-C仍应降低 30%左右。
－C基线在目标值以内者， 02
LDL－C仍应降低30%左右
03
1．临床上应根据个 体ASCVD危险程度， 决定是否启动药物 调脂治疗
01 04
4．调脂治疗需设定目标值： 极高危者LDL－C<1.8 mmol/L，高危者LDL－ C<2.6 mmol/L，中危和低 危者LDL－C<3.4 mmol/L
他汀不耐受或LDL-C水平不达标者应考虑与非他汀类降脂药物联合应用，如依折麦布。
2．胆固醇吸收抑制剂
他汀与胆固醇吸收抑制剂依折麦布联合应用可产生良好的协同作用。联合治疗可使血清LDL-C在他 汀治疗的基础上再下降18%左右，且不增加他汀的不良反应。
调脂药物治疗
3．贝特类药物 常用的贝特类药物有非诺贝特、微粒化非诺贝特和苯扎贝特。贝特类药物的心血管获益主要来自 随机对照研究中高TG伴低HDL-C人群的亚组分析。 4．高纯度鱼油制剂 高纯度鱼油主要成分为n-3脂肪酸，主要用于治疗高TG血症。 5．PCSK9抑制剂 PCSK9抑制剂具有强大的降胆固醇作用，LDL-C可降低50%~70%。依洛优单抗、阿利珠单抗， 在我国已获批治疗纯合子型（HoFH）家族性高胆固醇血症。
肝脏转氨酶升高超过正
常上限 3 倍或出现明显 他汀类药物治疗安全吗
调脂及抗动脉粥样硬化药
第七节调脂及抗动脉粥样硬化药一、概述调脂及抗动脉粥样硬化药主要用于治疗血脂异常。
血脂异常是动脉粥样硬化的主要致病因素,以动脉粥样硬化为基础的冠心病和缺血性脑卒中发病率正在升高,心脑血管病已成为我国城乡人群的第一位死亡原因。
为此，对血脂异常的防治必须及早给予重视。
将血脂长期控制于适当水平，不仅可以预防动脉粥样硬化，而且可以减轻动脉粥样斑块，减少冠心病事件。
因此，在广大人群中进行高脂血症的防治成为动脉粥样硬化防治的重要环节。
合理的饮食与生活调节对防治高脂血症极为重要。
调脂药物能部分地控制饮食治疗所不能控制的高脂血症。
（一）血脂异常的定义血脂异常通常指血浆中胆固醇和（或）甘油三酯升高，俗称高脂血症。
实际上高脂血症也泛指包括低高密度脂蛋白血症在内的各种血脂异常。
（二）血脂异常的分型按临床可分为：高胆固醇血症、高甘油三酯血症、混合型高脂血症和低高密度脂蛋白胆固醇血症，具体见表1。
按病因又可分为：原发性高脂血症和继发性高脂血症。
血脂的基本检测项目为胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。
表1 血脂异常的临床分型（三）血脂异常的检出1、血脂异常的检出（1）建议20岁以上成年人至少每5年测1次空腹血脂，包括TC、LDL－C、HDL-C和TG测定。
（2）建议40岁以上男性和绝经期后女性应每年均进行血脂检查。
（3）对于缺血性心血管病及其高危人群，则应每3～6个月测定1次血脂。
（4）对于因缺血性心血管病住院治疗的患者应在入院时或24h内检测血脂。
2、血脂检查的重点对象:（1）己有冠心病、脑血管病或周围动脉粥样硬化病者。
（2）有高血压、糖尿病、肥胖、吸烟者。
（3）有冠心病或动脉粥样硬化病家族史者，尤其是直系亲属中有早发冠心病或其他动脉粥样硬化性疾病者。
（4）有皮肤黄色瘤者。
（5）有家族性高脂血症者。
二、诊断要点（一）、血脂水平诊断标准具体见表2.（二）病史1.现病史：（1）高脂血症本身的症状：高脂血症患者一般无自觉症状。
调脂药物的合理应用
调脂药物的合理应用作者：丁荣晶来源：《中国社区医师》2011年第08期血脂异常是冠心病的主要危险因素，其发生率日益增加。
调脂治疗已成为冠心病防治的重要一环。
随着医学研究的不断进展，调脂理论不断发展，调脂药物推陈出新，调脂观念不断更新。
如何正确对待降脂药物以及怎样合理使用，是当前临床实践中的棘手问题。
他汀类药物他汀是音译名，化学名为β-羟基β-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，显著降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，轻度升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，是防治冠心病的首选药物，也是目前临床上降脂治疗的首选药物。
主要适用于高胆固醇血症和高LDL血症及血甘油三酯(TG)临床中，他汀类药物应用的具体建议①根据患者的血脂进行危险分层，判定治疗的目标值；②按不同他汀类药物的特点(作用强度)及患者的具体条件(如经济承受能力，药物效价比等)选择合适的他汀类药物，通常以一种他汀类药物的标准剂量作为起始剂量(表1)，因胆固醇的合成在夜间最活跃，他汀类药物宜晚上服用(阿托伐他汀半衰期长，不受服药时间限制)；③如血LDL-C或TC水平较高，可以将降脂药物剂量加量，但为防止剂量过高不良反应增加，选择他汀类药物与其他降脂药物合并治疗为佳。
应用他汀类药物需要监测不良反应临床中建议：①开始服用他汀类药物前，需化验肝功、肌酸激酶(CK)、肾功及甲状腺功能；②如患者有肌肉疼痛、压痛或触痛，伴或不伴肌酸激酶升高，应排除常见的原因如运动和体力劳动；③一些无症状患者治疗期间CK轻度升高3~5倍，可继续应用他汀药物，但应密切随访，每周监测CK水平；④如有肌肉不适和无力，且连续监测CK有进行性升高，应减少他汀类药物剂量或暂时停药；⑤如果CK超过正常上限10倍，伴有肌肉疼痛、触痛或排棕褐色尿液，应立即停用他汀类药物。
用药期间肝功能血清氨基转移酶升高小于正常上限3倍，应继续观察或将他汀类药物减量，可同时加用保肝药物，若升高大于正常上限3倍，应立即停用他汀类药物，加用保肝类物治疗；⑥服药别“见好就收”。
调脂药物的应用
【贝特类】
降脂机制：增加脂蛋白脂酶， 抑制脂肪分解，减少肝VLDL合成/分泌，抑 制胆固醇合成。
通过抑制腺苷酸环化酶，使脂肪细胞内cAMP含量减少，抑制脂肪组织中以
cAMP介导激活的激素敏感酶HTGL的活性, 因而使脂肪组织中的脂解作用速 度减慢, 造成血浆中游离脂肪酸浓度下降, 肝脏合成VLDL减少。
【联合用药】树脂，丙丁酚，(贝特类?)，(烟酸?)
【临床研究】FATS, MARS, CCAIT, PLAC II, PLAC I, MAAS, REGRESS,4S, KAPS, WOSCOPS, CARE, LCAS
【他汀类】
降脂机制：增加脂蛋白脂酶， 抑制脂肪分解，减少肝 VLDL合成/分泌，抑制胆固醇合成。
肾脏和肝 水溶性 脏 水溶性 水溶性 脂溶性 肝脏 肝脏 70％肝脏 30％肾脏
常用他汀类药物对LDL－C的影响
0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 10mg 洛伐他汀 20mg 辛伐他汀 普伐他汀 40mg 氟伐他汀 80mg 阿托伐他汀
常用他汀类药物对TG的影响
0 -5 -10 -15 -20 -25 -30 -35 -40 10mg 洛伐他汀 20mg 氟伐他汀 普伐他汀 40mg 辛伐他汀 80mg 阿托伐他汀
【降脂抗动脉粥样硬化药物的分类】
胆酸螯合剂类(树脂类)
烟酸及其衍生物类
苯氧芳酸类(贝特类)
HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)
脂质抗氧化剂(普罗布考)
多烯脂肪酸类(鱼油类)
天然药物类
【他汀类】
【治疗目标】 LDL-C↓↓↓,TG ↓↓; HDL-C ↑
【适应症】高胆固醇血症（FH, FCH)
【副反应】胃肠道，皮疹，肌痛，疲劳，头痛， CK升高，ALT升高，AST升高 【药物相互作用】环胞菌素，贝特类，烟酸，红 霉素
血脂异常及血脂调节药物合理应用(药学)
血脂异常及血脂调节药物合理应用不合理用药案例分析男，58岁，肥胖2年诊断：单纯肥胖症混合型血脂异常处方：吉非罗齐 0.3gx28片 b.i.d po辛伐他汀片10mgX14片 q.d 晚饭时po前言心血管疾病（C V D），其中最主要的是冠心病（CHD）和缺血性卒中是世界范围内最主要的死亡原因。
在欧盟，直接和间接的心血管疾病（CVD）花费达到1920 亿欧元，而其中主要的临床情况是冠心病、缺血性卒中和外周血管疾病（PAD）。
血脂异常的防治始终是CVD 防治中不可缺少的内容。
已有充分的证据表明，血中的胆固醇、低密度脂蛋白及甘油三酯水平的增高是CVD发病的主要危险因素。
我国队列研究，总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇升高是冠心病和缺血性卒中的独立危险因素。
高脂血症（ Hyperlipidemia ）由于脂肪代谢或运转异常而使血浆中一种或多种脂质水平高于正常范围称为高脂血症。
又称为高脂蛋白血症(Hyperlipoproteinemia )。
一般成年人空腹12-14小时血清TC超过5.7mmol/L；TG超过1.7mmol/L，LDL超过3.64mmol/L，儿童TC超过4.14mmol/L为诊断标准。
脂质异常血症近年来的研究使人们逐渐认识到，血浆中高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低也是一种血脂代谢紊乱。
因而，有人建议采用脂质异常血症(Dyslipidemia)的概念，也称为血脂异常，并认为这一名称能更为全面准确地反映血脂代谢的紊乱状态。
由于高脂血症的概念使用时间长且简明通俗，所以仍然广泛沿用。
血脂异常的常用专业术语名称简称惯称血脂代谢异常血脂异常高脂血症高脂蛋白血症调整血脂代谢的治疗调脂治疗降血脂治疗调整血脂代谢的药物调脂药降血脂药血脂异常的危害血脂异常是动脉粥样硬化性疾病发生、发展的主要因素。
动脉粥样硬化的后果有：●冠状动脉：心绞痛、心肌梗塞、心源性猝死。
●脑动脉：短暂性脑缺血发作（TIA）、脑梗塞、脑出血、脑萎缩等。
临床降脂一般用药原则、起始首选药物、特殊人群用药及不良反应处理
临床降脂一般用药原则、起始首选药物、特殊人群用药及不良反应处理血脂异常是指血浆胆固醵及（或）甘油三酯水平增高或是HDL胆固醇水平降低，促使动脉粥样硬化的形成。
治疗包括饮食改变、运动和降脂药物。
一般用药原则1）首选用药：首选他汀类药物，起始治疗宜采用中等强度（使LDL-C降低30-50%）,根据调脂疗效和患者的耐受情况，适当调整剂量；对于严重高脂血症或超高危患者，常需他汀类与其他调脂药物合用。
2）调整用药：调脂药物疗效不佳或出现明显不良反应，可加用或换用不同机制的调脂药物。
3）联合用药：单药治疗血脂不达标的患者需要联合应用机制不同的药物。
不同血脂谱起始首选药物1）LDL-C升高为主：首选他汀类药物±选择性胆固醇吸收抑制剂（依折麦布），和/或前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂，或加用普罗布考。
2）TG重度升高为主：首选主要降低TG和VLDL-C的贝特类、烟酸类药物，也可考虑加用高纯度鱼油制剂（3-3脂肪酸）。
3）混合型高脂血症：首选他汀类药物+贝特类药物（首选非诺贝特），也可使用他汀类药物+烟酸类，也可考虑加用ω-3脂肪酸。
4）家族性高胆固醇血症（FH）：长期给予大剂量他汀类药物治疗，若LDL-C仍不能达标或不能耐受大剂量他汀类药物，可使用或加用PCSK9抑制剂。
特殊人群的血脂异常用药1）高龄患者：血脂不必严格达标；要注意药物间的相互作用和不良反应；药物剂量需要个体化，从小剂量起始用药，并严密监测肝、肾功能和肌酸激酶。
2）糖尿病患者：对于LDL-CNL8mmol∕L的40-75岁患者,可以直接启动中等强度他汀类药物降脂；有多种ASCVD危险因素或50-75岁的糖尿病患者，可采用高强度降脂。
单用他汀类药物治疗后TG仍>2.3InnIoI/L,可采用他汀类+贝特类或高纯度鱼油；依折麦布和PCSK9抑制剂可作为出现他汀类药物明显副作用，或单药治疗后LDL-C仍超标患者的联合用药。
调脂指南与实践热点讨论
他汀调脂LDL-C达标后 兼顾HDL-C和TG：
血TG理想水平<1.7mmol/L，HDL-C ≥1.04mmol/L。 轻中度TG升高(2.26~5.63mmol/L): 降LDLC为主，降非-HDL-C（ =TC– HDL-C）为辅， 应<LDL-C目标值+ 0.78mmol/L ( 30 mg/dl)； 重度高TG(>5.65mmol /500 mg /dl ) ，为防 急性胰腺炎，先降TG水平。
防治动脉粥样硬化的肯定原则：ABCDE
CHD等危症二级预防
A 阿司匹林、抗凝、ACEI / ARB B β-阻滞剂、控制血压 C 降胆固醇、戒烟 D 控制糖尿病、饮食 E 运动、教育
他汀的超群地位
1、动脉粥样硬化是一个系统性疾病。LDL-C 是斑块形成的始动因子，不稳定斑块的破裂 导致事件。半数冠心病患者，以突发事件致 死、致残。 2、“在动脉粥样硬化疾病的处理方面，他汀 类药物减少主要血管事件，如死亡、心肌梗 死和中风的疗效已超越所有其他类药物”。
LDL-C>4.92 (190)
LDLC<4.14(160)
TC> 6.22 (240) TC<5.18（200）
LDL-C> 4.14 LDL-
(160)
C<3.37(130)
TC> 4.14 (160) TC< 4.14 (160)
LDL-C> 2.59(100)
LDLC<2.59(100)
TC >4.14 (160) TC< 3.11(120)
动脉粥样硬化性疾病（冠心病/缺血性脑卒中） 的发病危险总和。
极高危: DM+CHD/缺血性脑卒中： 高危: CHD及其等危症：DM, 其他动脉粥样硬化 （四肢、腹主动脉、颈动脉等），多种RF与 CHD等危者
脂必泰联合依折麦布与单用普伐他汀在治疗高脂血症中的作用比较
脂必泰联合依折麦布与单用普伐他汀在治疗高脂血症中的作用比较116300辽宁省瓦房店市中心医院心内科2008年3月～2009年3月我院使用脂必泰联合依折麦布与单用普伐他汀治疗高脂血症相比较，取得较好效果，现总结其临床疗效和安全性报告如下。
资料与方法一般资料：80例心内科门诊高脂血症患者，男34例，女46例，平均年龄57±14岁；合并冠心病（CHD）55例、糖尿病（DM）23例、同时合并CHD和DM者18例。
随机分为A组40例，B组40例。
方法：A组同时口服依折麦布10mg，1次/日；脂必泰胶囊0.24g，2次/日。
B组单服普伐他汀20mg，每晚1次。
3个月后观察治疗前后肝功酶学、肌酸激酶、血脂变化及达标比例。
根据2007《中国成人血脂异常防治指南》血脂达标定义为低危TC<6.22mmol/L，LDL-C<4.14mmol/L；中危TC<5.18mmol/L，LDL-C<3.37mmol/L；高危TC<4.14mmol/L，LDL-C<2.59mmol/L；极高危TC<3.11mmol/L，LDL-C<2.07mmol/L为达标【sup】［3］【/sup】。
血脂测定采用贝克曼分析仪。
统计方法：计量数据以（X±S）表示，采用配对t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
结果两组治疗前后主要血脂参数比较：治疗前后两组的TC、TG、LDL-C水平与治疗前比均有明显下降，HDL-C水平明显升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。
不良反应：两组均无严重不良反应或因不良反应而终止治疗者。
治疗前后肝功酶学和肌酶变化：与普伐他汀组比较联合用药组对肝酶和肌酶的影响较小，两者间具有统计学意义。
见表1。
讨论国内目前临床上使用的调脂药物主要为HMG-CoA 还原酶抑制剂（他汀类药物）和贝特类药物。
20世纪90年代中期以后全世界每年都有大量关于他汀类调脂药物的大规模临床试验发表于各种刊物上,这确定了他汀类在心脑血管疾病的一级和二级预防中的基石地位，所以有的学者提出了“降脂才是硬道理”的理论。
血脂异常防治指南
他汀类药物能使LDL-C降低18%～55%， HDL-C升高5%～15%，TG降低7%～30%。当前认 为，使用他汀类药物应使LDL-C至少降低30% ～40%，要达到此幅度所需各他汀类药物剂量
（标准剂量）分别为阿托伐他汀10 mg/d 、洛伐他汀40 mg/d、普伐他汀40 mg/d、辛 伐他汀20～40 mg/d、氟伐他汀40～80 mg/d 、瑞舒伐他汀5～10 mg/d。另外，国产中药 血脂康胶囊含有多种天然他汀成分（主要是 洛伐他汀，常用剂量为0.6 g，2次/天，可使 LDL-C降低28.5%。
28
临床上供选用的调脂药物可分为他汀类 、贝特类、烟酸类、树脂类、胆固醇吸收抑 制剂和其他药物。他汀类能显著降低总胆固 醇（TC）、LDL-C和载脂蛋白B（apoB），也 降低总甘油三酯（TG）水平,轻度升高高密度 脂蛋白胆固醇（HDL-C）。此外，他汀类还可 能具有抗炎、保护血管内皮功能等作用，可 能与冠心病事件减少有关。近二十年来临床 研究显示，他汀类是当前防治高胆固醇血症 和动脉粥样硬化性疾病非常重要的药物。
常的防治工作2
1.血脂检测及临床意义
研究表明，血清总胆固醇（TC）或 低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高是 冠心病和缺血性脑卒中的独立危险因 素之一。血脂异常对健康的损害主要
在心血管系统，会导致冠心病及其他
动脉粥样硬化性疾病。
3
临床上血脂检测项目较多，基本项 目为TC、TG(甘油三酯)、高密度脂蛋 白胆固醇（HDL-C）和LDL-C，对于任 何需要进行心血管危险评价和给予降 脂药物治疗的个体，都应进行此四项 血脂检测。其他血脂项目如apoA 、 apoB、Lp（a）等属于研究项目，不在 临床基本检测项目之列。
20
7.特殊人群的降脂临床试验
调脂药物的联合应用
依折麦布: 与阿托伐他汀或辛伐他汀合用
与治疗前相比的变化率（％）
P<0.001 vs *atorvastatin, †simvastatin
*†
*
†
与基线相比变化的绝对值 PPD (Å)
LDL Peak Particle Diameter
与基线相比变化的％
Week 8
Week 12
Week 16
*†
*
†
HDL 2b Subclass
ERNL 1000/40 mg Atorvastatin 10 mg Simvastatin 20 mg ERNL 2000/40 mg Atorvastatin 40 mg Simvastatin 40 mg
FA100μM
y=-8.909x+25.738
0.066 †
*与辛伐他汀单药治疗时IC50相比,p<0.05;†与辛伐他汀单药治疗时IC50相比,p<0.01
他汀类与贝特类合用的注意事项
为减少骨骼肌病变发生的危险，建议： 使用小剂量他汀和贝特 避免用于肝（酗酒）、肾功能不全者（Cr>2.0mg/dL) 避免再同时合用以下药物 环孢霉素 依曲康唑，酮康唑 红霉素，克拉霉素 蛋白酶抑制剂 胺碘酮、维拉帕米 避免用于>70岁老年人，特别是女性 不与吉非罗齐合用
P<0.001
Backman JT et al. Clin Pharmacol Ther.2000;68:122-129
100
75
50
25
血脂康胶囊联合他汀类药物治疗高脂血症的系统评价
㊃用药评价㊃血脂康胶囊联合他汀类药物治疗高脂血症的系统评价Δ杨㊀萍1∗,舒详兵2,刘㊀华2,白换换3,苟小军2,吴㊀嫣2,王卓媛3#(1.苏州大学附属第二医院营养科,江苏苏州㊀215004;2.上海市宝山区中西医结合医院中心实验室,上海㊀201999;3.陕西中医药大学药学院,陕西咸阳㊀712046)中图分类号㊀R932文献标志码㊀A文章编号㊀1672-2124(2021)03-0319-06DOI㊀10.14009/j.issn.1672-2124.2021.03.015摘㊀要㊀目的:系统评价血脂康胶囊联合他汀类药物治疗高脂血症的临床疗效㊂方法:通过计算机检索PubMed ㊁Cochrane 图书馆㊁中国知网㊁万方数据库和维普数据库,检索建库至2020年12月血脂康胶囊治疗高脂血症相关文献,纳入随机对照试验(randomized controlled trial ,RCT )文献(研究组患者服用血脂康胶囊联合他汀类药物,对照组患者单独服用他汀类药物),采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa scale ,NOS )进行文献质量评价,提取血脂水平甘油三酯(TG )㊁总胆固醇(TC )㊁高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C )及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C )的参数,应用RevMan 5.3软件进行荟萃分析(Meta 分析)㊁敏感性分析及发表偏倚检测㊂结果:共纳入11篇符合标准的RCT 文献,总病例数为1559例,研究组782例,对照组777例;其中6篇文献提及不良反应㊂Meta 分析结果显示,研究组患者的总有效率明显高于对照组(OR =3.60,95%CI =2.56~5.07,Z =7.33,P <0.00001,I 2=0%<50%),TC (MD =-0.58,95%CI =-0.66~-0.50,Z =14.23,P <0.00001,I 2=49%<50%)㊁TG (MD =-0.24,95%CI =-0.28~-0.20,Z =11.39,P <0.00001,I 2=46%<50%)和LDL-C (MD =-0.40,95%CI =-0.45~-0.35,Z =14.54,P <0.00001,I 2=48%<50%)等指标水平明显低于对照组,HDL-C 水平明显高于对照组(MD =0.23,95%CI =0.20~0.26,Z =16.13,P <0.00001,I 2=44%<50%),不良反应发生率明显低于对照组(OR =0.41,95%CI =0.19~0.91,Z =2.19,P <0.03,I 2=5%<50%),上述差异均有统计学意义㊂结论:血脂康胶囊联合他汀类药物治疗高脂血症的综合疗效以及不良反应发生情况优于单独使用他汀类药物,在降低TG ㊁TC ㊁LDL-C 和升高HDL-C 方面的效果明显优于单独使用他汀类药物㊂关键词㊀血脂康胶囊;他汀类药物;高脂血症;Meta 分析Δ基金项目:上海市卫生健康委员会科研课题(No.20204Y0440)∗主管护师㊂研究方向:临床药学与护理㊂E-mail:feyyangping@ #通信作者:药师㊂研究方向:临床药学㊂E-mail:949920078@Systematic Review of Xuezhikang Capsules Combined with Statins in the Treatment of Hyperlipidemia ΔYANG Ping 1,SHU Xiangbing 2,LIU Hua 2,BAI Huanhuan 3,GOU Xiaojun 2,WU Yan 2,WANG Zhuoyuan 3(1.Nutrition Section,the Second Affiliated Hospital of Soochow University,Jiangsu Suzhou 215004,China;2.Central Laboratory,Baoshan District Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine,Shanghai 201999,China;3.School of Pharmacy,Shanxi University of Traditional Chinese Medicine,Shaanxi Xianyang 712046,China)ABSTRACT ㊀OBJECTIVE:To systematically evaluate the clinical efficacy of Xuezhikang capsules combined with statins in the treatment of hyperlipidemia.METHODS:PubMed,the Cochrane Library,CNKI,Wanfang database and VIP database were retrieved to collect the randomized controlled trial (RCT)of Xuezhikang capsules combined with statins in the treatment of hyperlipidemia (the study group was given Xuezhikang capsules combined with statins,while the control group received statins).The retrieval time was from the establishment of the database to Dec.2020.Newcastle-Ottawa scale (NOS)was used to evaluate the quality of the literature.Parameters of triglyceride (TG),total cholesterol (TC),high density lipoprotein cholesterol (HDL-C)and low density lipoprotein cholesterol (LDL-C)were extracted.RevMan5.3software was used for Meta-analysis,sensitivity analysis and publication bias detection.RESULTS:A total of 11literature that met the criteria were included,with a total of 1559cases,including 782cases in the study group and 777cases in the control group.Adverse drug reactions were mentioned in 6literature.Meta-analysis showed that the total effective rate of the study group was significantly higher than that of the control group (OR =3.60,95%CI =2.56-5.07,Z =7.33,P <0.00001,I 2=0%<50%),the levels of TC(MD =-0.58,95%CI =-0.66--0.50,Z =14.23,P <0.00001,I 2=49%<50%),TG(MD =-0.24,95%CI =-0.28--0.20,Z =11.39,P <0.00001,I2=46%<50%)and LDL-C(MD=-0.40,95%CI=-0.45--0.35,Z=14.54,P<0.00001,I2=48%< 50%)and other indicators were significantly lower than those of the control group,the level of HDL-C was significantly higher than that of the control group(MD=0.23,95%CI=0.20-0.26,Z=16.13,P<0.00001,I2=44%< 50%),and the incidence of adverse drug reactions was significantly lower than that of the control group(OR=0.41, 95%CI=0.19-0.91,Z=2.19,P<0.03,I2=5%<50%),with statistically significant differences.CONCLUSIONS: Xuezhikang capsules combined with statins in the treatment of hyperlipidemia has better comprehensive efficacy and lower incidence of adverse drug reactions than statins alone,and its effects in reducing TG,TC,LDL-C and increasing HDL-C are significantly better than that of statins alone.KEYWORDS㊀Xuezhikang capsules;Statins;Hyperlipidemia;Meta-analysis㊀㊀高脂血症是因脂肪代谢或功能异常,血液中脂质或脂蛋白的含量异常升高所引起的[1]㊂高脂血症可诱发动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)㊁脑卒中㊁冠心病等心脑血管疾病[2]㊂由于血液中过多的脂质积聚在动脉壁上,故高脂血症为ASCVD产生的危险因素㊂高脂血症的临床表现为血清总胆固醇(TC)㊁甘油三酯(TG)㊁低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高,血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低[3]㊂目前,人们的生活质量提升,饮食习惯㊁生活习惯与过去有显著差异,高脂血症已成为重要的公共卫生问题㊂有数据表明,中国成年人中高脂血症患者占比高达40.40%,高脂血症的发病率在所有年龄段都有明显的升高趋势,引起了学者的广泛关注㊂临床上多使用他汀类㊁贝特类等药物来达到降脂作用,虽然疗效显著,但是近年来研究结果发现他汀类药物会引发肝损伤㊁糖尿病等一系列疾病[4]㊂血脂康胶囊是目前调节血脂疗效较为满意的一种中成药,主要成分为红曲,其含有天然洛伐他汀及多种调脂成分,可使血清TC㊁LDL-C和TG水平降低,使血清HDL-C水平升高,可全面改善血脂,并可能存在调脂外的保护作用,该药显著提高了脂质控制的成功率[5]㊂本研究对近年来血脂康胶囊联合他汀类药物治疗高脂血症的相关文献进行荟萃分析(Meta分析),以期为临床治疗高脂血症提供循证医学依据㊂1㊀资料与方法1.1㊀纳入与排除标准1.1.1㊀纳入标准:(1)研究类型㊂依据Cochrane协作工作手册提供的标准纳入随机对照试验(randomized controlled trial, RCT);语种限定为中文和英文㊂(2)研究对象㊂符合‘中国成人血脂异常防治指南“[6]中相关诊断标准,确诊为高脂血症的患者㊂(3)干预措施㊂基线数据完整,至少设置两组,研究组干预措施为服用血脂康胶囊联合他汀类药物,对照组为单独服用他汀类药物㊂(4)结局指标㊂以药物治疗总有效率㊁血脂指标(TG㊁TC㊁LDL-C和HDL-C)以及不良反应为主要指标㊂1.1.2㊀排除标准:非RCT研究;样本量<10例或重复发表的文献;不相关的文献或动物实验文献㊂1.2㊀文献检索策略数据库选择:PubMed㊁Cochrane图书馆㊁中国知网㊁万方数据库和维普数据库㊂检索词:中文检索词包括 血脂康胶囊 高脂血症 ;英文检索词包括 Xuezhikang Capsules Hyperlipidemia ㊂检索方式:主题词与自由词结合检索㊂检索入口: 标题 摘要 和 关键词 或者 Title Abstract 和 Keywords ㊂文献发表时间:从建库至2020年12月㊂1.3㊀资料提取与文献质量评价依据上述检索原则,由2名研究人员独自进行文献检索及筛选,使用EndNote软件,并对最终纳入的结果进行质量评价;如有分歧,再加入1名研究人员协商后决定㊂使用Cochrane协作网提供的偏倚风险评价工具进行文献质量评价,包括以下条目:(1)随机分配方案的产生;(2)对患者和医师是否实施盲法;(3)结果评价是否实施盲法;(4)是否隐藏分配方案;(5)是否为选择性报道的研究结果;(6)结果数据完整与否;(7)是否存在其他偏倚㊂同时,采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa scale,NOS)从病例选择㊁可比性㊁结局事件评估及随访完整性方面对纳入文献进行质量评价,评分ȡ6分认为文献质量较好,纳入分析,ȡ7分为高质量文献㊂1.4㊀统计学方法采用RevMan5.3软件进行Meta分析㊂连续性变量数据采用均数差(MD)或标准化均数差(SMD)和95%置信区间(CI)进行描述,二分类变量采用相对优势比(OR)和95%CI表示的效应量大小进行描述㊂采用I2进行异质性分析,若I2< 50%,则认为各研究间的异质性可忽略,使用固定效应模型;若I2>50%,则认为各研究间存在不可忽略的异质性,使用随机效应模型并进行敏感性分析㊂P<0.05表示差异具有统计学意义㊂采用漏斗图来判断发表偏倚㊂2㊀结果2.1㊀文献筛选流程与结果根据上述检索策略,在各数据库中共检索得到918篇文献,删除重复文献358篇,然后根据题目和摘要剔除明显不符合纳入标准的文献544篇;初步纳入16篇文献,全文精读后剔除不合标准的5篇文献,最终有11篇RCT文献纳入Meta分析,见图1㊂2.2㊀纳入文献的基本特征纳入的11篇文献[7-17]均为中文文献,共1559例符合标准的患者,其中研究组患者782例,对照组患者777例;研究组患者采用血脂康胶囊联合他汀类药物治疗,对照组患者单独采用他汀类药物常规治疗㊂纳入文献的基本特征见表1㊂2.3㊀纳入文献的质量评价纳入的11篇文献中,有6篇[7-11,16]使用随机数字表法,有4篇[12-15]仅提及 随机 二字,有1篇[17]未提及随机方法;所有文献均未提及分配隐藏及盲法;所有文献的结果数据完整㊂纳入文献的质量评价见表2㊂图1㊀文献筛选流程与结果Tab 1Literature screening process and results2.4㊀Meta 分析结果2.4.1㊀总有效率:10篇文献[7-15,17]提及总有效率,异质性分析结果显示,各研究间无异质性(I 2=0%<50%),使用固定效应模型合并效应量㊂Meta 分析结果显示,两组患者总有效率的差异有统计学意义(OR =3.60,95%CI =2.56~5.07,Z =7.33,P <0.00001),提示血脂康胶囊与他汀类药物联合治疗高脂血症的总有效率明显高于单独使用他汀类药物,见图2㊂2.4.2㊀TC:11篇文献[7-17]提及TC,异质性分析结果显示,各研究间有较高异质性,探究异质性的来源发现,其来源于文献[12]和文献[13],剔除上述2篇文献后,剩余研究间的异质性明显降低(I 2=49%<50%),使用固定效应模型合并效应量㊂Meta 分析结果显示,2组患者TC 水平的差异有统计学意义(MD =-0.58,95%CI =-0.66~-0.50,Z =14.23,P <0.00001),提示血脂康胶囊与他汀类药物联合治疗高脂血症,在降低TC 方面的效果明显优于单独使用他汀类药物,见图3㊂表1㊀纳入文献的基本特征Tab 1㊀Basic characteristics of included literature文献总病例数研究组病例数(男性/女性)对照组病例数(男性/女性)干预措施研究组对照组疗程/周结局指标施超等(2018年)[7]12462(34/28)62(35/27)口服氟伐他汀钠缓释片+血脂康胶囊口服氟伐他汀钠缓释片8①②③④⑤⑥傅燕君(2017年)[8]15075(36/39)75(38/37)口服阿托伐他汀钙片+血脂康胶囊口服阿托伐他汀钙片12①②③④⑤⑥刘婵娟等(2018年)[9]10452(27/25)52(29/23)口服阿托伐他汀钙片+血脂康胶囊口服阿托伐他汀钙片8①②③④⑤⑥邹敏(2017年)[10]488244(134/110)244(140/104)口服阿托伐他汀钙片+血脂康胶囊口服阿托伐他汀钙片12①②③④⑤⑥胡刚宇(2015年)[11]12060(34/26)60(29/31)口服阿托伐他汀钙片+血脂康胶囊口服阿托伐他汀钙片8①②③⑤⑥姜宠华等(2012年)[12]17085(42/43)85(40/45)口服辛伐他汀片+血脂康胶囊口服辛伐他汀片12①②③④⑤王真珍(2013年)[13]542727口服阿托伐他汀钙片+血脂康胶囊口服阿托伐他汀钙片12①②③④⑤王震(2012年)[14]783939口服阿托伐他汀钙片+血脂康胶囊口服阿托伐他汀钙片12①②③④⑤屈洁等(2020年)[15]7839(22/17)39(25/14)口服匹伐他汀钙片+血脂康胶囊口服匹伐他汀钙片12①②④⑤马麟等(2019年)[16]1507674口服阿托伐他汀钙片+血脂康胶囊口服阿托伐他汀钙片24②③④⑤廖建辉(2013年)[17]432320口服阿托伐他汀钙片+血脂康胶囊口服阿托伐他汀钙片12①②③④⑤㊀㊀注:①总有效率;②TC;③TG;④LDL-C;⑤HDL-C;⑥不良反应Note:①total effective rate;②TC;③TG;④LDL-C;⑤HDL-C;⑥adverse drug reactions 表2㊀纳入文献的质量评价Tab 2㊀Quality evaluation of the included literature文献随机方法分配隐藏盲法结果数据完整性选择性报告研究结果其他偏倚来源NOS 评分/分施超等(2018年)[7]随机数字表法不清楚不清楚完整否有7傅燕君(2017年)[8]随机数字表法不清楚不清楚完整否有7刘婵娟等(2018年)[9]随机数字表法不清楚不清楚完整否有7邹敏(2017年)[10]随机数字表法不清楚不清楚完整否有7胡刚宇(2015年)[11]随机数字表法不清楚不清楚完整否有7姜宠华等(2012年)[12]随机不清楚不清楚完整否有6王真珍(2013年)[13]随机不清楚不清楚完整否有5王震(2012年)[14]随机不清楚不清楚完整否有5屈洁等(2020年)[15]随机不清楚不清楚完整否有6马麟等(2019年)[16]随机数字表法不清楚不清楚完整否有6廖建辉(2013年)[17]不清楚不清楚不清楚完整否有5图2㊀两组患者总有效率比较的Meta 分析森林图Fig 2㊀Meta-analysis of comparison of total effective rate between two groups图3㊀两组患者TC 水平比较的Meta 分析森林图Fig 3㊀Meta-analysis of comparison of level of TC between two groups2.4.3㊀TG:10篇文献[7-14,16-17]提及TG,各研究间有较高异质性,探究异质性的来源发现,其来源于文献[7]㊁文献[9]㊁文献[13]㊁文献[14]和文献[17],剔除上述5篇文献后,剩余研究间的异质性明显降低(I 2=46%<50%),使用固定效应模型合并效应量㊂Meta 分析结果显示,两组患者TG 水平的差异有统计学意义(MD =-0.24,95%CI =-0.28~-0.20,Z =11.39,P <0.00001),提示血脂康胶囊与他汀类药物联合治疗高脂血症,在降低TG 方面的效果明显优于单独使用他汀类药物,见图4㊂图4㊀两组患者TG 水平比较的Meta 分析森林图Fig 4㊀Meta-analysis of comparison of level of TG between two groups2.4.4㊀LDL-C:10篇文献[7-10,12-17]提及LDL-C,各研究间有较高异质性,探究异质性的来源发现,其来源于文献[10],剔除上述文献后,剩余研究间的异质性明显降低(I 2=48%<50%),使用固定效应模型合并效应量㊂Meta 分析结果显示,两组患者LDL-C 水平的差异有统计学意义(MD =-0.40,95%CI =-0.45~-0.35,Z =14.54,P <0.00001),提示血脂康胶囊与他汀类药物联合治疗高脂血症,在降低LDL-C 方面的效果明显优于单独使用他汀类药物,见图5㊂图5㊀两组患者LDL-C 水平比较的Meta 分析森林图Fig 5㊀Meta-analysis of comparison of level of LDL-C between two groups2.4.5㊀HDL-C:11篇文献[7-17]提及HDL-C,各研究间有较高异质性,探究异质性的来源发现,其来源于文献[8]和文献[11],剔除上述文献后,剩余研究间的异质性明显降低(I 2=44%<50%),使用固定效应模型合并效应量㊂Meta 分析结果显示,两组患者HDL-C 水平的差异有统计学意义(MD =0.23,95%CI =0.20~0.26,Z =16.13,P <0.00001),提示血脂康胶囊与他汀类药物联合治疗高脂血症,在升高HDL-C 方面的效果明显优于单独使用他汀类药物,见图6㊂图6㊀两组患者HDL-C 水平比较的Meta 分析森林图Fig 6㊀Meta-analysis of comparison of level of HDL-C between two groups2.4.6㊀不良反应:6篇[7-11,14]报告了不良反应发生情况,各研究间有较高异质性,探究异质性的来源发现,其来源于文献[8]和[10],剔除上述2篇文献后,剩余研究间的异质性明显降低(I 2=5%<50%),使用固定效应模型合并效应量㊂Meta 分析结果显示,两组患者不良反应发生率的差异有统计学意义(OR =0.41,95%CI =0.19~0.91,Z =2.19,P =0.03),提示血脂康胶囊与他汀类药物联合治疗高脂血症的不良反应发生率明显低于单独使用他汀类药物,见图7㊂图7㊀两组患者不良反应发生率比较的Meta 分析森林图Fig 7㊀Meta-analysis of comparison of adverse drug reactions between two groups2.4.7㊀发表偏倚分析:针对总有效率这一结局指标绘制漏斗图进行发表偏倚评估,结果显示,漏斗图不对称,可能存在发表偏倚,见图8㊂图8㊀总有效率的漏斗图Fig 8㊀Funnel plot of total effective rate3㊀讨论高脂血症为一种复杂的疾病,是诱发ASCVD 的因素之一,也可引发冠心病[18]㊂降低TC㊁LDL-C 水平,对减少ASCVD 的发生有重要的作用㊂有研究结果表明,血脂会在心脏中积聚,会引起氧化应激和炎症性心肌纤维化以及自噬不足导致的细胞凋亡和心脏损伤,并改变心肌细胞的线粒体功能,使心肌易受损害并导致心脏功能障碍和电生理变化[19]㊂在临床上,高脂血症患者没有明显的体征或症状,但是心脏结构和功能可能已经开始受损㊂他汀类药物调节血脂的较好疗效使其在临床中使用普遍㊂该类药物为3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A 还原酶抑制剂,其能降低肝细胞和血清载脂蛋白表面低密度脂蛋白(LDL)受体的数量,降低血浆内极低密度脂蛋白㊁TG 水平,增加高密度脂蛋白(HDL)的浓度[20]㊂但有研究结果表明,他汀类药物长期㊁较大量服用会使患者发生较为严重的不良反应,出现横纹肌溶解㊁抑制肌纤维再生等情况,但小剂量使用的疗效不理想㊂目前,血脂康胶囊在临床上使用广泛㊂该药是由红曲发酵制成,红曲味甘㊁性微温,‘本草纲目“记载,红曲 消食活血㊁健脾燥胃 ㊂红曲多被用作改善血液循环和降脂的食物补充剂㊂现代医学研究结果已经证实,红曲中含有天然洛伐他汀以及多种必需氨基酸,红曲的主要成分目前多用于治疗高胆固醇血症,其有效性与其提取物中所含的洛伐他汀有直接关系㊂洛伐他汀可降低血浆LDL-C 水平,增加血清HDL-C 还原酶,且肝细胞上LDL 受体经过调节,其活性增加,可加快LDL 水平的降低[21]㊂血脂康胶囊中的异黄酮㊁植物甾醇成分分别通过增强胆汁酸的清除㊁减少肠道胆固醇的吸收,以互补的方式来发挥作用[22]㊂患者对血脂康胶囊具有良好的耐受性,血脂康胶囊可以为基于他汀类药物治疗的心血管疾病患者提供临床益处,该药与他汀类药物联合应用,可优化他汀类药物的剂量,减少因大剂量使用他汀类药物所致的副作用,保证患者用药的有效性和安全性㊂本研究的不足之处:(1)目前血脂康胶囊主要在我国使用,在国外其他地区的研究数据尚不明确,有待发掘;(2)纳入文献中,有文献未提及不良反应以及随访时间,可能会引起偏倚;(3)有文献未提及随机序列方法以及对受试者以及医师未施盲,可能会对疗效结果产生影响;(4)分析结果表明血脂康胶囊联合他汀类药物在高脂血症临床症状方面的效果良好,但仍存在一定局限性,本次分析纳入的样本量少,可能影响到统计结果,有待丰富样本量进一步得到更为准确的循证医学依据㊂综上所述,血脂康胶囊联合他汀类药物治疗高脂血症,可以提高患者的临床疗效,能够有效降低TG㊁TC 和LDL-C 水平,升高HDL-C 水平,无严重的不良作用,对临床治疗有一定指导意义㊂但是,受到纳入文献质量的影响,上述结果需更多高质量㊁大样本量的研究加以验证㊂参考文献[1]Sudhakaran S,Bottiglieri T,Tecson KM,et al.Alteration of lipidmetabolism in chronic kidney disease,the role of novel antihyper-lipidemic agents,and future directions[J].Rev Cardiovasc Med,2018,19(3):77-88.[2]陈灏珠,林果为,王吉耀.实用内科学:下册[M].14版.北京:人民卫生出版社,2013:2912.[3]王小刚,赵娴,李悦,等.高脂血症发病机制及治疗研究进展[J].辽宁中医药大学学报,2020,22(12):196-200.[4]马利英.他汀类药物的相关不良反应及非心血管作用研究进展[J].中国医药指南,2018,16(4):8-9.[5]血脂康胶囊临床应用中国专家共识组.血脂康胶囊临床应用中国专家共识[J].中国社区医师,2009,25(14):9-10.[6]中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中国成人血脂异常防治指南[J].中华心血管病杂志,2007,35(5):390-419.(下转第328页)虽然本研究通过收集国内外数据,利用系统评价的方法指出了米力农在PPHN治疗中的效果,但米力农的药品说明书中仍未有新生儿肺动脉高压适应证,仍属于超说明书用药,期待临床研究进展能够写入药品说明书,扩大药品说明书适应症,使药物的使用更加合理化㊂参考文献[1]Walsh-Sukys MC,Tyson JE,Wright LL,et al.Persistent pulmonaryhypertension of the newborn in the era before nitric oxide:practicevariation and outcomes[J].Pediatrics,2000,105(1Pt1):14-20.[2]Finer NN,Barrington KJ.Nitric oxide for respiratory failure ininfants born at or near term[J].Cochrane Database Syst Rev,2006,18(4):CD000399.[3]李开为,赵丹.米力农辅助肺通气治疗新生儿持续肺动脉高压的效果及对患儿PASP㊁血清TIMP-1和MMP-2水平的影响[J].中国实用医刊,2019,46(10):85-88.[4]郭天舒,雷宏涛,武海滨.米力农联合高频通气治疗新生儿持续性肺动脉高压临床疗效研究[J].检验医学与临床,2015,12(13):1919-1921.[5]巩德强,许天一.米力农治疗新生儿持续肺动脉高压的临床研究[J].中国实用医药,2018,13(27):92-93.[6]钱爱民,矫凤飞.米力农治疗新生儿持续性肺动脉高压的临床观察[J].中国药房,2016,27(35):4993-4995.[7]李华,李泉泉,刘本玉.米力农对新生儿持续肺动脉高压的疗效[J].中国卫生标准管理,2019,10(10):40-42.[8]刘海英.米力农联合常频通气治疗新生儿持续肺动脉高压疗效观察[J].儿科药学杂志,2014,20(1):14-16.[9]杨雪峰.米力农联合高频通气对持续性肺动脉高压新生儿动脉血气指标及机械通气时间的影响[J].实用临床医药杂志,2018,22(11):33-35,40.[10]㊀林丽聪,许丽萍,张浩,等.米力农联合高频振荡通气治疗新生儿中-重度持续肺动脉高压疗效分析[J].现代医药卫生,2017,33(15):2321-2323.[11]㊀谭静.米力农联合机械通气对新生儿持续肺动脉高压的效果观察[J].按摩与康复医学,2018,9(18):41-43.[12]㊀张琼燕,卢维城,邢雯.米力农联合机械通气治疗新生儿持续肺动脉高压的疗效及护理[J].海南医学,2017,28(1):170-172.[13]㊀杜岚岚,梁树,陈佳,等.米力农在行机械通气的新生儿持续肺动脉高压中的应用效果[J].山东医药,2017,57(45):51-53. [14]㊀McNamara PJ,Shivananda SP,Sahni M,et al.Pharmacology ofmilrinone in neonates with persistent pulmonary hypertension of thenewborn and suboptimal response to inhaled nitric oxide[J].PediatrCrit Care Med,2013,14(1):74-84.[15]㊀陈聪,陈裕臻,李桃.他汀类药物联合西地那非治疗肺动脉高压的Meta分析[J].今日药学,2018,28(3):169-174,189. [16]㊀James AT,Bee C,Corcoran JD,et al.Treatment of premature infantswith pulmonary hypertension and right ventricular dysfunction withmilrinone:a case series[J].J Perinatol,2015,35(4):268-273.[17]㊀Steinhorn RH.Advances in neonatal pulmonary hypertension[J].Neonatology,2016,109(4):334-344.[18]㊀El-Ghandour M,Hammad B,Ghanem M,et al.Efficacy of milrinoneplus sildenafil in the treatment of neonates with persistent pulmonaryhypertension in resource-limited settings:Results of a randomized,double-blind trial[J].Paediatr Drugs,2020,22(6):685-693. [19]㊀El-Khuffash A,McNamara PJ,Breatnach C,et al.The use ofmilrinone in neonates with persistent pulmonary hypertension of thenewborn a randomised controlled trial pilot study(MINT1):study protocol and review of literature[J].Matern Health NeonatolPerinatol,2018,4:24.(收稿日期:2020-06-16)(上接第323页)[7]施超,王星,朱鸿玲.血脂康胶囊联合氟伐他汀钠治疗高脂血症的临床观察[J].世界临床药物,2018,39(1):43-46,后插4. [8]傅燕君.血脂康胶囊联合阿托伐他汀钙治疗高脂血症效果观察[J].中国乡村医药,2017,24(24):52-53.[9]刘婵娟,徐文森,王静.阿托伐他汀钙片与血脂康治疗高脂血症的效果研究[J].中国病案,2018,19(10):92-94. [10]㊀邹敏.血脂康胶囊联合阿托伐他汀治疗高脂血症的疗效及对血脂㊁炎性因子的影响[J].世界中医药,2017,12(8):1824-1827.[11]㊀胡刚宇.血脂康联合阿托伐他汀治疗高脂血症临床疗效观察[J].中国基层医药,2015,22(6):921-923.[12]㊀姜宠华,陈永清.血脂康胶囊联合辛伐他汀治疗高脂血症临床疗效观察[J].海峡药学,2012,24(11):140-141. [13]㊀王真珍.血脂康胶囊联合阿托伐他汀治疗高血脂症的临床疗效观察[J].中国医药指南,2013,11(26):235-236. [14]㊀王震.血脂康联合阿托伐他汀治疗糖尿病高脂血症疗效观察[J].中外医学研究,2012,10(21):16-17.[15]㊀屈洁,任媛媛,张晓英.血脂康胶囊联合匹伐他汀治疗冠心病合并高脂血症的效果及对糖脂代谢水平㊁心功能的影响[J].临床医学研究与实践,2020,5(33):28-30.[16]㊀马麟,邓鑫.血脂康联合阿托伐他汀治疗UA合并TG升高的临床疗效观察[J].中国实用医药,2019,14(35):1-3. [17]㊀廖建辉.血脂康联合瑞舒伐他汀钙治疗糖尿病高脂血症疗效观察[J].亚太传统医药,2013,9(4):162-163.[18]㊀刘晶晶,贾连群,吕美君,等.高脂血症中西医结合研究进展[J].中华中医药学刊,2017,35(4):815-818.[19]㊀Yao YS,Li TD,Zeng ZH.Mechanisms underlying direct actions ofhyperlipidemia on myocardium:an updated review[J].LipidsHealth Dis,2020,19(1):23.[20]㊀赵韡.阿托伐他汀与辛伐他汀在原发性高脂血症治疗中的应用效果观察[J].健康之路,2018,17(8):61-62.[21]㊀钟跃青,吴剑胜,王立军.血脂康治疗冠心病并发高脂血症疗效观察[J].中西医结合心脑血管病杂志,2004,2(8):446-447. [22]㊀Feng D,Sun JG,Sun RB,et al.Isoflavones and phytosterols containedin Xuezhikang capsules modulate cholesterol homeostasis in high-fatdiet mice[J].ActaPharmacol Sin,2015,36(12):1462-1472.(收稿日期:2021-01-11)。
中国成人血脂异常防治指南(2016修订版)
1 血脂与脂蛋白
• 血脂是血清中的胆固醇、甘油三酯（TG） 和类脂 （如磷脂）等的总称，与临床密切相关的血脂主要是 胆固醇和TG • 在人体内胆固醇主要以游离胆固醇及胆固醇酯的形式 存在 • TG 是甘油分子中的 3 个羟基被脂肪酸酯化而形成 • 血脂不溶于水，必须与特殊的蛋白质即载脂蛋白结合 形成脂蛋白才能溶于血液，被运输至组织进行代谢
20-27
胆固醇
B100
胆固醇的主要载体，经 LDL受体介导摄取而被 外周组织利用，与冠心 病直接相关
促进胆固醇从外周组织 移去、转运胆固醇至肝 脏或其他组织再分布， HDL与冠心病负相关 可能与冠心病相关
高密度脂 蛋白 （HDL）
1.063-1.210
8-10
磷脂， 胆固醇
A1、A2、 Cs
主要是肝脏和 小肠合成
• 4.调脂药物的联合应用
• （1）他汀与依折麦布 • （2）他汀与贝特 • （3）他汀与 PCSK9 抑制剂 （4）他汀与 n-3 脂肪酸
10 血脂异常治疗的其他措施
• （1）脂蛋白血浆置换 • • FH 和 HoFH 患者重要的辅助治疗措施 价格昂贵，耗时及存在感染风险
• （2）肝移植和其他手术治疗 • • 可使 LDL-C 水平明显改善，但有多种弊端，极少应用 部分回肠旁路手术和门腔静脉分流术并继发性高脂血症（其他疾病所引起） • 原发性高脂血症（单基因或多基因突变所致） • 家族性高胆固醇血症
临床分类
• • • • 高胆固醇血症 高甘油三酯血症 混合型高脂血症 低高密度脂蛋白血症
5 血脂异常筛查
• 早期检出血脂异常个体，监测其血脂水平变化，是有 效实施 ASCVD 防治措施的重要基础
血脂异常治疗
• 1.调脂治疗靶点【 LDL-C （首要）/ 非-HDL-C （次要）】
调脂药物在非酒精性脂肪性肝病中的应用-修改
调脂药物在非酒精性脂肪性肝病中的应用邓亮徐可树（华中科技大学同济医学院附属协和医院消化内科，武汉430022）[摘要]非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征，而没有过量饮酒史的临床综合征。
目前关于NAFLD的基础治疗仍以饮食控制及运动减重为主, 对于合并高脂血症的NAFLD患者，通过改变生活方式和（或）应用降糖或减肥药物3～6月以上，仍有混合性高脂血症或高脂血症合并2个以上危险因素者，根据我国《非酒精性脂肪肝病诊疗指南》则应加用他汀类、贝特类或普罗布考等调脂药物,以延缓动脉硬化进程及减少心脑血管事件的发生。
本文就调脂药物在NAFLD中的应用作一综述。
[关键词] 非酒精性脂肪性肝病，他汀类调脂药，贝特类调脂药，普罗布考Application of Lipid-Regulating Drugs in nonalcoholic fatty liver diseaseDeng Liang Xu Keshu(Department of Gastroenterology, Union Hospital, Tongji Medical Collage, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430022, China)[Abstract] Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a clinicopathological syndrome characterized by diffuse macrosteatosis from excessive use of alcohol. Presently the major treatment of NAFLD is diet-control and weight loss by exercise. However, the NAFLD patients with hyperlipidemia through the treatment with lifestyle changes and (or) application of dyslipidemia or hypoglycemic drugs for more than 3-6 months, who still have mixed hyperlipidemia or hyperlipidemia with two or more risk factors, need to add Lipid-Regulating Drugs such as fibrates, statins or Probucol should be considered. The application of Lipid-Regulating Drugs in NAFLD will be summarized in this article.[Key words] nonalcoholic fatty liver disease, statins, fibrates, probucol非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征，但没有过量饮酒史的临床综合征，包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）和脂肪性肝硬化三种主要类型。
复方丹参滴丸联合他汀类药物治疗高血压的效果及对患者血管结构的影响
《当代医药论丛》Contemporary Medical Symposium2021年第19卷第11期•中西医结合研究*177府逐瘀片具有以下药理作用［4］:1)可增加毛细血管开放的数量，改善微循环，增加肾脏的血液灌流量，降低红细胞比容和血液的血黏度，改善血液流变学指标。
2)可降低血液中总胆固醇的水平。
3)可调节毛细血管的通透性，减少渗出并促进炎性渗出物的吸收。
本研究的结果显示，治疗后观察组患者的临床疗效、UAER、UACR及血清炎性细胞因子的水平均优于对照组患者，两组患者不良反应的发生率相近。
这与陈茜等［5］的研究结果基本一致相符。
综上所述，在对DNP患者进行基础治疗的同时，为其加用血府逐瘀片能显著改善其UAER、UACR及血清炎性细胞因子的水平，提高其疗效，且用药较为安全。
参考文献［1］孟加宁，姚源璋.高糖环境下糖尿病肾病蛋白尿的发病机制［J］.中国中西医结合肾病杂志,2016,17(12):1121-1123.［2］卢叶，李海明.基于指南之糖尿病肾病的诊疗［J］.上海医药,2013,34(18):6-9.［3］石桂珍，和彩玲，王浩玥,等.中医治疗糖尿病肾病蛋白尿研究进展［J］.中医药临床杂志，2017,29(2):285-288.［4］高大红.血府逐瘀胶囊对糖尿病肾病蛋白尿患者临床疗效与炎症因子水平的影响［J］.陕西中医，2018,39(3):361-364.［5］陈茜,孙伟.中医诊治糖尿病肾病伴蛋白尿的研究进展［J］.西部中医药，2015,25(3):105-109.复方丹参滴丸联合他汀类药物治疗高血压的效果及对患者血管结构的影响沙玛曲卓，王丽娟(凉山州第一人民医院超声科，四川西昌615000)［摘要］目的：探讨并研究用复方丹参滴丸联合他汀类药物治疗高血压的效果及对患者血管结构的影响。
方法：选取凉山州第一人民医院收治的160例高血压患者作为研究对象。
按照治疗方法的不同将其分为观察组与对照组。
调脂药的合理应用
5.短时间内在面部、手部出现较多黑斑(斑块较老 年斑略大，颜色较深)。记忆力及反应力明显减 退也是得了高血脂的症状之一。
编辑版pppt
13
睑黄疣
无自觉症状，发展缓慢，不能自行消退。是含脂 质的组织细胞在皮肤内形成的，有时会伴有血脂 增多、脂蛋白血症、动脉粥样硬化等等
编辑版pppt
40
思考
▪ 辅酶Q10的作用？
编辑版pppt
41
辅酶Q10的作用
①、抗心肌缺血作用；
②、增加心输出量,降低外周阻力,有助于抗心衰作用
③、抗心律失常作用；
④、使外周血管阻力下降；
⑤、提高人体免疫力，增强活力；
⑥、抗氧化,延缓衰老；
⑦、抗肿瘤；
⑧、在缓解牙周炎,治疗十二指肠溃疡及胃溃疡, 缓解
根据血脂异常类型的不同选择药物
▪ 高胆固醇血症：选择他汀类和胆汁螯合剂（如考来烯 胺），也可选择胆固醇吸收抑制剂（如依折麦布）。 此药如与他汀类合用，其降低LDL-C的疗效相当于单 独应用最高剂量他汀类的疗效。
▪ 混合型血脂异常（高胆固醇高甘油三酯）：可选择 他汀类与贝特类合用，但二者联用可导致肝转氨酶升 高和肌痛、肌炎甚至横纹肌溶解，因此开始合用时宜 都用小剂量，并采取早晨服用贝特类，晚上服用他汀 类，并定期检查肝功能及肌酸激酶。
②、主要降低TG、VLDL的药物
“贝特类”调脂药：非诺贝特、吉非贝齐、
苯扎贝特。
“烟酸类”调脂药：盐酸肌醇酯、维生素B3 ③、胆固醇吸收抑制剂：依折麦布
④、其他类：普罗布考
编辑版pppt
27
他汀类
▪ 作用机制：竞争性抑制三羟基三甲基戊二 酰辅酶A还原酶（HMG-COA还原酶），使 肝脏内源性胆固醇合成减少。
贝特类调脂药的合理应用
贝特类调脂药的合理应用作者：陈桂芬王冬梅刘蓉昕孟繁宇李全亮刘晔来源：《中国社区医师》2009年第06期由于该类调脂药中多数药物的译名中含有“贝特”二字，如氯贝特、苯扎贝特、非诺贝特等，故常将此类调脂药物称之为贝特类调脂药。
此类药物1:1服后容易被肠道吸收，服药1～2小时后即可在血液中测得其药物浓度。
它们可通过增强脂蛋白脂酶的活性加速脂蛋白的分解，同时也能减少肝脏中脂蛋白的合成，从而调节血脂。
在临床上，此类药物常用于动脉粥样硬化的预防和治疗。
常用的贝特类调脂药非诺贝特常用剂量为0.1g／次口服，3次／日。
微粒化非诺贝特(立平之)为特殊工艺制成的，常用剂量为0.2g／次口服，1次／日。
吉非贝齐又名诺衡、康利脂，常用剂量为口服0.6g／次，2次／日。
苯扎贝特又名必调脂、阿贝他，常用剂量为口服0.2g／次，3次／日。
此外，还有其长效的缓释制剂必调脂缓释片，又名脂康平，常用剂量为口服0.4g／次，1次／日。
氯贝特又名安妥明、冠心平，是临床上应用最早的一种贝特类调脂药物，因为不良反应较多，现已少用。
贝特类药物调血脂机制贝特类药物主要降低甘油三酯。
其调脂作用可能是通过增加脂蛋白脂酶和肝脂酶活性，使富含甘油三酯的脂蛋白分解，代谢增加，并减少极低密度脂蛋白的分泌而起效的。
其降甘油三酯的作用比降胆固醇作用强。
此类药物与他汀类合用，可能引起或加重不良反应。
非诺贝特的临床特点非诺贝特(立平脂)属于贝特类调脂药。
主要降低甘油三酯，兼降低胆固醇，是高甘油三酯血症的首选药物。
每67mg微粉化剂型的非诺贝特相当于100mg普通剂型非诺贝特，故患者应注意所用剂型及调整剂量。
非诺贝特普通剂型生物利用度个体差异较大，为60％～90％，而微粉化后可提高生物利用度30％，减小个体差异，使药效稳定。
微粉化剂型由于生物利用度稳定，可得到相对恒定的血药浓度，一般在2周左右就可见到最大治疗效应，故采用本品治疗时可选用不同品牌微粉化制剂，且由于微粉化后，每日仅需服药1次，显著地提高了患者依从性。
依折麦布联合非诺贝特治疗混合型高脂血症对血脂水平的影响及其临床疗效
依折麦布联合非诺贝特治疗混合型高脂血症对血脂水平的影响及其临床疗效李建军;李文杰【摘要】目的观察依折麦布联合非诺贝特治疗混合型高脂血症的临床疗效及其对患者血脂水平的影响.方法以2014年3月至2016年1月该院收治的混合型高脂血症患者108例为研究对象,根据随机数字法将其分为对照组和观察组,各54例.对照组患者采用口服非诺贝特治疗,观察组患者采用口服依折麦布联合非诺贝特治疗,比较两组患者的临床疗效,治疗前后血清胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平变化,以及不良反应(头痛、腹胀、全身乏力等)发生率.结果观察组与对照组分别有51、49例完成该试验.观察组患者的治疗总有效率为94.12％,高于对照组的79.59％,差异有统计学意义(P=0.039).治疗前,两组患者血清TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比较,差异均无统计学意义(P＞0.05);治疗后,观察组患者血清TC、TG、LDL-C水平均明显低于对照组,HDL-C水平明显高于对照组(P＜0.01).观察组患者的不良反应发生率为3.92％,明显低于对照组的16.32％,差异有统计学意义(P=0.049).结论采用依折麦布联合非诺贝特治疗混合型高脂血症不仅能够降低血脂水平,还能够有效降低不良反应发生率,有一定的临床疗效.【期刊名称】《重庆医学》【年(卷),期】2017(046)035【总页数】3页(P5004-5006)【关键词】依折麦布;非诺贝特;高脂血症,混合型;治疗结果【作者】李建军;李文杰【作者单位】山东医学高等专科学校医学系,济南250002;山东医学高等专科学校医学系,济南250002【正文语种】中文【中图分类】R589.2高脂血症是血脂主要包括血清胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)代谢异常，引起血清中脂质成分水平升高的一种疾病[1-2]，其临床发病率呈逐年上升趋势[3]。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
≥100mg/dL
(<100mg/dL:考虑选择药物）
中等高危：2+危险因素
（10年危险10%~20%）
<130mg/dL ≥130mg/dL (可选择目标值：<100mg/dL)
≥130mg/dL (100~129mg/dL:考虑选择药物）
中等危险：2+危险因素 （10年危险<10%)
<130mg/dL ≥130mg/dL
≥160mg/dL
低危：0~1危险因素
<160mg/dL ≥160mg/dL
≥190mg/dL (160~189mg/dL:选择降LDL-C药物）
Grundy SM, et al. Circulation, 2004,110:227-239
贝特类联用他汀类
他汀类与贝特类合用
治疗后变化的％
辛伐他汀 + 吉非罗齐
30
16%
20
10
230
332 HDL-C
0
38
-10
-20
LDL-C
TG
-30
-40
–39%
-50
–50%
-60
普伐他汀/辛伐他汀 + 非洛贝特
22%
166 LDL-C
191
HDL-C
34
TG
–28% –41%
Da Col PG et al. Curr Ther Res Clin Exp 1973;53:473-482. | Ellen RL et al. Am J Cardiol 1998;81:60B65B.
非诺贝特在国人健康志愿者对 辛伐他汀药代动力学的影响
非诺贝特 /安慰剂4天
第4日予辛伐他汀
健康志愿者
血清
辛伐他汀 药代动力学
参数
LC/MS—辛伐他汀， HPLC—非诺贝特酸
健康志愿者单次辛伐他汀的药时曲线
Serum Concentration of Simvastatin(ng/ml)
7
6
辛伐他汀+非诺贝特
混合性血脂异常的治疗作用 - 他汀类+贝特类或烟酸
- BAS或ezetimibe+烟酸或贝特类
对NCEP ATP III的LDL-C目标值的修改建议
危险分层
LDL-C目标 开始TLC 开始药物治疗
高危：CHD或CHD等危症 <100mg/dL ≥100mg/dL
（10年危险>20%)
(可选择目标值：<70mg/dL)
氟伐他汀20mg bid
400
100
350
300
75
250
氟伐他汀40mg bid＋ 吉非罗奇600mg bid
10
8
6
n =15
200
50
150
4
100
25
2
50
0
0
0
AUC
Cmax (ng/mL)
tmax
(hr•ng/mL)
(h)
Spence JD et al. Am J Cardiol. 1995;76:80A-83A
– 非诺贝特+小剂量的他汀没有与临床相关的CK增高
1. March 15, 2004 THE AMERICAN JOURNAL OF MEDICINE Volume 116,408-416
吉非罗齐对辛伐他汀酸药代动力学的影响
吉非罗奇对辛伐他汀药动学的影响
辛伐他汀40mg bid
100
15
辛伐他汀40mg bid+ 吉非罗奇600mg bid
10
平均值 SD
75
8
10 6
50
4 5 25
2
0
P<0.001
AUC (hr•ng/mL)
0
0
Cmax (ng/mL)
Backman JT et al. Clin Pharmacol Ther.2000;68:122-129
n =10
tmax (h)
氟伐他汀与吉非罗奇合用的药动学
平均值 SD
骨骼肌细胞 原代培养
辛伐他汀和/或 非诺贝特酸
细胞膜损伤程度 辛伐他汀IC50 细胞超微结构改变
• 新生SD大鼠骨骼肌细胞原代培养： 酶消化法 3－7代细胞进行实验
• 骨骼肌细胞存活率测定 ——MTT法
• 细胞超微结构改变观察 ——透射电镜
药品溶液的配制
FA 0 FA 1μM
SV
SV
0
0.0024μM
辛伐他汀
5
4
3
2
1
0
0
2
4
6
8
10
12
14
Ti m e (h )
12名受试者连续4天服用非诺贝特(200mg/日)或安慰剂
后顿服20mg辛伐他汀后人体内辛伐他汀血药浓度的变化
健康志愿者体内辛伐他汀药代动力学参数
药代动力学参数 非诺贝特组
安慰剂组
AUC0-t（μg·h·L-1） 24.903±4.372 23.003±4.459
调脂药物的联合应用
北京协和医院心内科 严晓伟
联合降脂药物的优点
降低LDL-C的附加作用 - 他汀类+胆酸螯合剂(BAS)
- 他汀类+胆固醇吸收抑制剂(ezetimibe) - 他汀类+胆酸螯合剂 或 ezetimibe+烟酸
降低显著升高的甘油三酯 - 贝特类+烟酸
- 贝特类或烟酸+鱼油 - 贝特类+烟酸+鱼油
ADA 2004年降脂治疗指南
肌病的发生
• 他汀+贝特肌病的发生率较低
– 36 个临床研究的回顾发现共有29例肌毒现象发生，占0.12%1
– 他汀+贝特应避免大剂量使用; – 应避免用于高危患者，如肝肾功能不全、严重感染、手
术、休克
• 与吉非贝齐合用时更易发生相互作用
– 在关于横纹肌溶解和他汀的使用的回顾中发现23例中19例 使用吉非贝齐+他汀
药物引起的骨骼肌细胞超微结构改变-(2)
损伤细胞内织网
损伤细胞膜下空泡
药物引起的骨骼肌细胞线粒体结构改变
正常对照
损伤细胞
药物对于骨骼肌细胞存活率的影响
100
Surviving Myocyte(% of Control)
80
60
40
FA 0uM
FA 1uM
20
FA 10uM FA 100uM
0
0
√ 空白和溶剂
对照
√√
SV 0.024μM
√
√
SV 0.24μM
√
√
பைடு நூலகம்
FA 10μM √
√
√
√
FA 100μM √
√
√
√
SV：辛伐他汀；FA：非诺贝特酸
SV 2.4μM
SV 24μM
√
√
√
√
√
√
√
√
新生SD大鼠骨骼肌细胞
药物引起的骨骼肌细胞损伤
药物引起的骨骼肌细胞超微结构改变-(1)
正常对照
损伤细胞
0.0024
0.024
0.24
2.4
24
Concentration of Simvastatin(uM)
药物对于骨骼肌细胞存活率的影响
Cmax （μg·L-1）
5.106±1.311
4.512±0.941
tmax（h）
2.7±0.5
2.8±0.4
t1/2β（h）
2.598±1.168 2.471±0.887
p p>0.05 p>0.05 p>0.05 p>0.05
体外非诺贝特酸联合辛伐他汀 对骨骼肌细胞毒理的研究
细胞存活率测定 辛伐他汀IC50