肿瘤侵润和转移

肿瘤侵润和转移重庆医科大学病理教研室叶秀峰概念：肿瘤转移是指恶性肿瘤细胞脱离原发肿瘤，通过各种转移方式，到达继发组织或器官得以继续增殖生长，形成与原发肿瘤相同性质的继发肿瘤的全过程。

临床实践观察各种肿瘤转移的客观现象，认识到肿瘤转移主要是通过淋巴道、血道和种植等途径转移。

但某些肿瘤转移的特异性和某些器官对转移癌的“易感”性，不能完全用解剖学的观点解释。

历史：1889年Peget就提出了“种子—土壤”学说,认为肿瘤的转移是特殊的肿瘤细胞(种子)在适宜的环境(土壤)中生长发展的结果。

1929年Ewing就以器官的血液、淋巴的引流方向来解释转移的发生。

1952年Luclee注射鳞癌细胞于兔的股静脉或肝静脉内，相同情况下，在肝内的转移灶总比肺内多。

许多学者也作了大量研究，提出了相似的结论，这一“特殊亲和”现象已为人们所认识，但其机制至今仍在探讨之中。

肿瘤转移包括原发肿瘤扩展浸润、肿瘤细胞脱离、转送和继发性生长等环节。

肿瘤浸润和肿瘤转移是互有关系的不同病理过程。

肿瘤浸润是肿瘤转移的前提，但并不意味着有浸润就必然发生转移，然而肿瘤转移必定有浸润。

肿瘤浸润是肿瘤细胞粘连、酶降解、移动、基质内增殖等一系列过程的表现。

肿瘤转移步骤为：肿瘤细胞脱离原发瘤群体→浸润并在周围间质中生长→突人脉管系统或腔道(如浆膜腔)并被转运到达靶组织→穿透毛细血管或毛细淋巴管壁并在基质中不断增生→形成新的继发瘤第一节肿瘤转移的基本过程一、肿瘤多步骤转移机制各种肿瘤转移的基本过程是相似的，它们包括以下步骤：(一)早期原发癌生长在原发肿瘤生长早期，肿瘤细胞生长所需的养料是通过邻近组织器官微环境渗透提供。

(二)肿瘤血管形成当肿瘤直径达到或超过1～2mm时，经微环境渗透提供的营养物质已不能保证肿瘤细胞的生长。

此时，向肿瘤提供养料的血管逐步形成。

(三)肿瘤细胞脱落并侵入基质部分肿瘤细胞能分泌一种物质，使粘附因子的表达受到抑制，从而增加肿瘤细胞运动能力，使其从原发肿瘤病灶上脱离形成游离细胞。

这些脱落细胞通过分泌各种蛋白溶解酶如纤维蛋白溶解酶、丝氨酸蛋白酶等，破坏细胞外基质，导致肿瘤细胞突破结缔组织构成的屏障。

(四) 进入脉管系统肿瘤诱导形成的毛细血管网不仅与原发肿瘤生长有关，而且也为侵入基质的游离肿瘤细胞进入循环系统提供了基本条件。

新生毛细血管基底膜本身存在缺损，薄壁小静脉的壁也有缝隙，加上微小淋巴管道等脉管结构为肿瘤细胞提供进入循环系统的便利条件。

(五)癌栓形成进入血循环的肿瘤细胞在运送过程中大多数都被杀死破坏。

只有极少数转移倾向极高的细胞相互聚集形成微小癌栓并在循环系统中存活下来。

(六) 继发组织器官定位生长在循环中幸存的癌细胞到达特定的继发组织或器官时，通过粘附作用特异性地锚定在毛细血管壁上，并穿透管壁逸出血管进入周围组织。

这些肿瘤细胞逃避宿主的局部非特异免疫杀伤作用，在各类生长因子的作用下增殖生长，最终形成转移肿瘤灶。

(七)转移癌继续扩散当转移癌灶直径超过1～2mm时，新生毛细血管形成并与肿瘤连通。

肿瘤细胞通过上述相同机制，可以形成新的转移癌灶。

二、肿瘤侵袭－－－肿瘤细胞从原发瘤进入循环系统侵袭和转移是恶性肿瘤重要的生物学特征，尤其转移在临床上为绝大多数肿瘤的致死因素。

侵袭和转移是恶性肿瘤生长发展中密不可分的相关阶段。

侵袭指癌细胞侵犯和破坏周围正常组织，进人循环系统的过程，同时癌细胞在继发组织器官中定位生长也包含侵袭。

转移指侵袭过程中癌细胞迁移到特定组织器官并发展成为继发性癌灶的过程。

侵袭和转移是同一过程中的不同阶段，侵袭贯穿转移的全过程，侵袭是转移的前奏，转移是侵袭的结果。

侵袭作为肿瘤转移的起始阶段主要包括以下几个过程：(一)肿瘤细胞的增殖和扩展肿瘤细胞的不断增殖是肿瘤侵袭的前提。

增殖活性是肿瘤侵袭、转移的基础，但侵袭与转移的实现还取决于肿瘤细胞对正常组织的破坏能力，肿瘤细胞的运动能力以及对侵袭转移中所遭遇环境的适应性等因素。

(二)肿瘤细胞的分离脱落恶性肿瘤细胞的侵袭过程，首先是从瘤母体分离，然后再向周围组织侵袭。

肿瘤细胞的分离倾向与细胞结构的变化和粘附力下降密切相关。

从分子角度分析，肿瘤细胞间存在一族调控细胞与细胞之间的粘附作用的分子称为钙粘连素。

它们是钙依赖性跨膜粘附因子，具有同种分子亲和性。

在肿瘤发生、发展的各个阶段，钙粘连素对维持多细胞结构起到至关重要的作用。

有人观察到，多数分化程度较好的肿瘤可具有E-钙粘连素高表达水平，而分化程度低的癌肿则表达水平低。

当肿瘤细胞E-钙粘连素基因发生突变时，可使非侵袭性肿瘤变为高侵袭性肿瘤。

若将E-钙粘连素cDNA转染进入高侵袭性肿瘤细胞中，这些细胞的侵袭性和运动性受到极大限制。

当肿瘤细胞从原发肿瘤分离脱落后，必须穿透原发肿瘤周边结缔组织才能进入脉管系统。

这些结构即细胞外基质(ECM)主要由胶原蛋白、弹性蛋白、糖蛋白和蛋白多糖四种组成分子组成。

这些结构的降解有利于肿瘤细胞的侵袭转移。

肿瘤细胞本身可产生多种分解酶，包括尿激酶型纤溶酶、组织型纤溶酶、组织蛋白酶、透明质酸酶、Ⅳ型胶原酶等。

这些有机成分可分解细胞外基质和基底膜。

(三)恶性肿瘤细胞的运动性和趋化性在侵袭过程中，各种溶解酶破坏肿瘤细胞外基质的同时，肿瘤细胞必须移动进入基质。

肿瘤细胞具有阿米巴运动，现已被国内外研究者所证实。

肿瘤细胞的运动能力与转移倾向呈正比关系。

肿瘤细胞的运动较类似白细胞的运动方式。

运动过程包括细胞运动前缘与基质的粘附和细胞后缘的去粘附。

许多因子可促使肿瘤细胞运动，包括：①刺激肿瘤细胞运动和侵袭的因子：如自分泌运动因子(AMF)。

②刺激肿瘤细胞生长和运动的因子：如表皮生长因子(EGF)、类胰岛素生长因子Ⅲ、肝细胞生长因子以及多种细胞素包括IL一1、IL一3和IL-6③刺激肿瘤细胞运动但抑制其生长的因子：如转化生长因子(TGF)、干扰素等。

这个过程至少包括：①肿瘤细胞受体与周围基质配子的结合。

②配子一受体结合使调控信号进入细胞内。

③细胞支架移动使细胞伪足样伸展起动。

(四)血管形成与肿瘤侵袭新生毛细血管的形成对原发肿瘤细胞本身的增殖和生长是必不可少的，同时也是肿瘤侵袭转移的必须条件。

多数研究结果表明肿瘤血管形成参数可作为判断肿瘤患者预后的较好指标。

肿瘤细胞和宿主的内皮细胞、上皮细胞、间皮细胞及白细胞均可分泌释放多种活性因子，诱导肿瘤血管形成。

这些活性因子包括纤维母细胞生长因子--(FGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、血管生成素、血管营养素、血小板衍生内皮细胞生长因子(PD-ECGF)、胰岛素样生长因子(IGFs)、肿瘤坏死因子(TNF—a)、EGF、TGF—a、TGF—J3和白细胞介素8(IL一8)。

PD-ECGF：对绝大多数细胞有极强的促分裂作用VEGF：仅对内皮细胞有特异性靶效应。

调节VEGF的分泌释放是目前较集中开展的工作，目的在于通过阻断肿瘤分泌VEGF来达到抑制肿瘤转移．并且已有乐观的报道。

通过抑制肿瘤血管形成，可望成为阻断肿瘤侵袭转移的重要手段之一。

三、肿瘤转移---肿瘤细胞从循环系统进人继发器官通过侵袭方式进入机体循环系统的肿瘤细胞绝大多数在短期死亡。

肿瘤细胞死亡的原因：肿瘤本身的因素,可以是细胞自身缺乏变形性以至不能顺利通过循环管道系统；也可能是细胞缺乏形成癌栓的能力，或是肿瘤细胞表面缺乏粘附因子。

宿主因素则是多方面的，机体的免疫系统在清除肿瘤细胞过程中扮演了重要角色，如自然杀伤细胞(NK)、巨噬细胞及血小板等．只有具有高度转移潜能的肿瘤细胞才能摆脱上述种种易损因素，通过循环系统到达继发脏器，锚定粘附，逸出血管，最终在继发脏器增殖生长形成转移癌灶。

(一)肿瘤细胞锚定粘附大多数进入循环系统的肿瘤细胞在转运过程中被杀灭。

惟有少数高度活力高转移潜能的肿瘤细胞存活下来，并相互聚集形成微小肿瘤栓簇。

当到达特定继发脏器时，肿瘤必须牢固地附着在脉管内皮层，这是为以后逸出血管进入继发脏器基质增殖生长的先期准备和必要条件。

在通常情况下，毛细血管内皮细胞周期性频繁脱落更新。

因此磨损或撕裂的内皮可以形成暂时的裂隙，使基底膜暴露在外。

这种内皮的损伤和基底膜的暴露为肿瘤细胞的成功附着提供了基础。

肿瘤细胞在循环系统转运过程中与血小板相互作用并绞结成簇，当脉管内皮损伤时有助于血小板的粘附，内皮细胞修复早期形成的纤维蛋白原可增强血小板的粘附能力。

肿瘤细胞-血小板簇可通过血小板与损伤内皮的粘附锚定在内皮表面，这是肿瘤细胞在继发器官定位附着的关键环节。

另一种肿瘤细胞锚定附着的方式可能是一些较大的癌栓被微小脉管截获。

由此可认为高转移潜能肿瘤细胞容易在循环系统中形成较大癌栓，进而有较大机会在继发脏器着床存活，最终形成转移。

(二)肿瘤细胞逸出循环系统逸出循环系统涉及到脉管基底膜的降解和穿透以及肿瘤细胞穿过脉管后在结缔组织中的移动。

局部脉管基底膜的缺损通常伴随癌肿转移，而良性病变则无此改变。

当肿瘤细胞与脉管内皮粘附后，可诱导内皮细胞回缩，从而暴露细胞外基质。

肿瘤细胞可以与细胞外基质的有机成分结合，这些有机成分包括纤维结合素、层粘素和血小板反应素，它们可促进肿瘤转移定位在特异的脏器。

在肿瘤逸出血管进入脏器基质的过程中可分泌释放多种蛋白溶解酶。

不同组织器官基质的有形成分因自身特有性质而不同，如骨结构，胶原结构等，使它们对不同的蛋白溶解酶反应不同，从而决定了各种脏器发生转移瘤灶有不同的易感性。

(三)肿瘤细胞定位生长当肿瘤转移细胞与继发脏器细胞接触时，可反应性通过自分泌、旁分泌或内分泌方式产生多种信号因子，这些因子可以单独或联合调控肿瘤细胞的增殖生长。

此类因子包含有正调节信号和负调节信号并处于一种动态平衡状态。

1.肺衍生生长因子(LDGF一1):可促进前列腺癌的生长。

它对多种肺转移瘤细胞均有刺激作用，而对无转移能力肿瘤细胞无刺激作用。

2.单核／巨噬细胞集落刺激因子(GM—CSF)：由转移肿瘤细胞产生，认为与肺的淋巴结转移瘤灶形成密切相关。

3. 1(IL一1) 和(IL一6)：由肝转移肿瘤细胞分泌，能刺激转移肿瘤细胞的生长。

通过注射抗IL一1和抗IL一6抗体可抑制肝转移癌灶的生长，注射抗GM—CSF 抗体同样也能抑制肺转移瘤的生长繁殖。

负调节因子包括TGF—β，乳腺稳定蛋白及安飞调节蛋白，它们属于组织特异性生长抑制因子，在特定的器官发挥作用。

(四)转移的休眠临床观察到经成功切除原发肿瘤多年后患者发生远处器官转移，如眼黑色素瘤切除后患者可在术后20年发生肝转移而死于转移疾患。

这些存活的癌细胞如何保持休眠状态，并在远期产生恶性效应的机制目前尚不清楚。

这些细胞可以单个或簇状种植和贴附在结缔组织并停留在细胞周期G0期，这样逃避了机体的杀伤作用。

也有可能这些细胞参加正常细胞周期循环，肿瘤细胞分裂和死亡处于一种动态平衡，使得肿瘤细胞数目和体积保持稳定不变。