头孢克肟活性酯的合成

头孢克肟活性酯的合成

李维;鞠楠

【摘要】本文对头孢克肟活性酯的合成进行研究。最佳工艺为实验温度为-4℃;反应时间为4.5小时;乙腈使用量为150ml;干燥时间为13小时。

【期刊名称】《黑龙江科技信息》

【年(卷),期】2012(000)006

【总页数】1页(P1-1)

【关键词】活性酯;合成;研究

【作者】李维;鞠楠

【作者单位】哈药集团制药总厂,黑龙江哈尔滨150000;哈药集团制药总厂,黑龙江哈尔滨150000

【正文语种】中文

【中图分类】TQ465.1

头孢克肟是第三代口服头孢菌素，为白色至淡黄色结晶性粉末，易溶于甲醇，几不溶于水。头孢克肟对化脓性链球菌、肺炎球菌、摩拉卡他菌、肺炎杆菌等具有良好抗菌活性，但对李斯忒菌、多数葡萄球菌、肠杆菌属等无作用。头孢克肟适用于猩红热、中耳炎、鼻窦炎、肾盂肾炎、尿道炎、胆囊炎、胆管炎等疾病。本文对头孢克肟活性酯的合成进行研究。

1 实验仪器和试剂

1.1 实验仪器

SHW110J实验室搅拌机（上海盛海威电气仪表有限公司）、真空泵、布氏漏斗、过滤瓶、2XZ型旋片式真空泵（沈阳万通源泵业制造有限责任公司）、DZF-6210210升立式真空干燥箱（上海和呈仪器制造有限公司）、BILON－5中型冷

冻干燥机（北京比朗实验设备有限公司）、WRS-1B数字熔点仪（东莞市全科化

玻仪器有限公司）、电子分析天平(德国塞多利斯)；PHS一3TC(0.01级)精密数显酸度计(上海天达仪器有限公司)。

1.2 试剂

头孢克肟侧链酸（上海泛柯自动化设备有限公司）、二硫化二苯骈噻唑（濮阳蔚林化工股份有限公司）、二氯甲烷（天津市精强化工有限公司）、三乙胺（天津市精强化工有限公司）、亚磷酸三乙酯（天津市精强化工有限公司）、乙腈（天津市精强化工有限公司）。

2 实验方法

2.1 实验方案

头孢克肟传统合成方法有以下两种：一种以脱乙酰头孢菌素C为原料，经过酰化、氯化等反应制得；另一种以7一ACA为原料，与水杨醛缩合后经过酯化、氯化等反应制得。这两种合成方法因技术路线长、成本高及废污染问题影响了该产品的扩大生产口头孢克肟新的合成工艺[1]，存合成头孢三嗪的基础上，以MICA酸的活

性硫酯(MICA酯)嘲头孢烯部分进行酰胺化，再经水解等反应制得头孢克肟[2-3]，该工艺优于传统方式。反应式中母核合成报道很多[4-7]，关于头孢侧链的合成报

道很少。通过参考文献获得二硫化二苯骈噻唑：头孢克肟侧链酸：乙胺：亚磷酸三乙酯=1：0.83：048：1.13[8-11]。头孢克肟侧链酸与二氯甲烷(乙腈)混合搅拌均匀后，二硫化二苯骈噻唑后搅拌均匀；缓缓滴加三乙胺30min后，滴加亚磷酸三

乙酯和二氯甲烷混合液；继续反应10h。抽滤，用冷冻的二氯甲烷洗涤，真空45℃

干燥，称重，计算产率，测定熔点。使用二氯甲烷或乙腈均能获得浅黄色粉末状固体，但相同条件下使用乙腈获得的收率高，所以选择使用乙腈。

2.2 实验温度考察

按上述实验方法实验分别将实验温度设置为-10～-5℃、-5～-0℃、0～5℃、5～10℃、10～15℃、15～20℃.在 15～20℃反应时获得橙黄色粉末状晶体,熔点为110-113℃，收率为38.01%。在10～15℃反应时获得橙黄色粉末状晶体,熔点为109-112℃，收率为42.06%。在5～10℃反应时获得橙黄色粉末状晶体,熔点为110-112℃，收率为59.63%。在0～5℃反应时获得橙黄色粉末状晶体,熔点为

110-112℃，收率为69.86%。在-5～-0℃反应时获得橙黄色粉末状晶体,熔点为111-113℃，收率为72.31%。在-10～-5℃反应时获得橙黄色粉末状晶体,熔点为110-113℃，收率为68.23%。从实验结果可以看出-5～-0℃时收率最高。将实验温度设为-5℃、-4℃、-3℃、-2℃、-1℃、0℃进行试验，发现-4℃时收率最高，所以将实验温度设为-4℃。

2.3 试验时间考察

将实验温度设为-4℃进行试验，分别将试验温度设为1小时、2小时、3小时、4

小时、5小时。在反应时间为1小时的实验中获得橙黄色粉末状晶体,熔点为110-112℃，收率为19.01%。在反应时间为2小时的实验中获得橙黄色粉末状晶体,熔点为110-112℃，收率为30.01%。在反应时间为3小时的实验中获得橙黄色粉

末状晶体,熔点为110-112℃，收率为67.32%。在反应时间为4小时的实验中获

得橙黄色粉末状晶体,熔点为111-113℃，收率为73.51%。在反应时间为5小时

的实验中获得橙黄色粉末状晶体,熔点为111-113℃，收率为73.50%。实验结果

表明实验反应在4小时内全部反应，为确保实验反应完全设反应时间为4.5小时。

2.4 乙腈使用量的考察

将实验温度设为-4℃、实验时间设为4.5小时，分别将乙腈使用量设为 100ml、

150ml、200ml、250ml、300ml、350ml. 在反应乙腈使用量为100ml的实验中获得橙黄色粉末状晶体,收率为67.32%。在反应乙腈使用量为100ml的实验中获

得橙黄色粉末状晶体,收率为72.6%。

在反应乙腈使用量为150ml的实验中获得橙黄色粉末状晶体,收率为75.3%。在反应乙腈使用量为200ml的实验中获得橙黄色粉末状晶体,收率为73.6%。在反应乙腈使用量为250ml的实验中获得橙黄色粉末状晶体,收率为69.56%。在反应乙腈

使用量为300ml的实验中获得橙黄色粉末状晶体,收率为68.32%。在反应乙腈使

用量为350ml的实验中获得橙黄色粉末状晶体,收率为67.31%。在反应乙腈使用

量为400ml的实验中获得橙黄色粉末状晶体,收率为65.1%。从实验结果可以看出乙腈使用量为150ml时收率最高。

2.5 干燥时间考察

分别将干燥时间设为4小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时。对不同干燥时间的干燥物称重，发现12小时后，干燥物重量不在发生变化，表明12时已经干燥完全。为确保干燥完全将干燥时间设为13小时。

3 结论

头抱克厉（Cefixime）系日本藤泽药品工杀菌作用.业公司于1980年开发,并于1987年投人市[12]。头孢克肟应用较广泛，但对其合成报道较少。从上述实验获

得最佳工艺为实验温度为-4℃；反应时间为4.5小时；乙腈使用量为150ml；干

燥时间为13小时。

参考文献

[1]傅雪晶.头孢克肟侧链的合成研究[J].合成化学，2004，12：348-351.

[2]胡艾希，袁帅，宋又群等.头孢克肟的合成[J].中国医药工业杂志，2004，35(1)：3-4.

[3]Bateson JH，Burton G，Fell S.Preparation of 3 一(oxotetra·hydrofuryl、