头孢克肟活性酯的合成
头孢克肟合成工艺探讨
头孢克肟合成工艺探讨摘要：头孢克肟是当下临床治疗中较为常见的一种抗生素类药物，具有抗菌谱广、半衰期长的特点，仅需少量的药剂便可发挥良好的疗效，但我国的头孢克肟无论是产量还是质量均难以满足市场需求。
对此，笔者重点就头孢克肟的合成工艺作了分析，希望对改善现状有所启示。
关键词：头孢克肟；合成工艺；叔丁基头孢克肟凭借适应症广、不良反应小、疗效显著等优势，逐渐成为目前发展最快的抗感染药物之一。
虽然头孢克肟在不断升级，但需求量也在随之增长，而国内的生产工艺较为滞后，因此探索头孢克肟合成工艺，进一步提高其生产效率与质量非常必要。
一、头孢克肟概述头孢克肟分子式为，是第三代口服头孢菌素抗生素药物，可结合青霉素PBP，对细菌细胞壁肽聚糖层的合成进行抑制，最终破坏细菌的分裂繁殖[1]。
头孢克肟之所以被广泛用于临床，是因为具有较强的抗菌作用，如对于-内酰胺酶这一容易使细菌产生耐药性的物质，头孢克肟对其稳定，可有效克服上述缺点，保证自身的抗菌活性；具有较广的抗菌谱和适应症，像革兰氏阴性菌中的大肠杆菌、淋球菌、肺炎杆菌，阳性菌中的链球菌、肺炎球菌等，均有着良好的抗菌作用，故适用于胆道感染、呼吸道感染、泌尿感染等病症，同时较之其他头孢菌素类药物，头孢克肟用药量最小，且在口服4h左右后血药便可达到最高浓度。
受此影响，头孢克肟在国内供不应求，除了研发新品种外，更应对其合成工艺加以研究和优化，以期进一步提升头孢克肟的应用价值。
二、头孢克肟的合成工艺对于头孢克肟的合成，目前主要有两种选择，即分别以叔丁基和甲基为侧链的酸羧基保护基合成与制备头孢克肟，但两者无论是酰胺化反应时间，还是后处理操作、水解条件以及产品收率和纯度等均有所差异，各有利弊。
在此笔者基于叔丁基为侧链酸羧基保护基为例就头孢克肟的合成工艺与改进方法加以研究和探讨。
1.试剂与仪器选择原料与试剂：在叔丁基保护的侧链酸活性硫酯的制备环节，采用的是自制纯度为98.7%的头孢克肟侧链酸，分析纯三乙胺和乙腈，以及专业厂家生产的优级品2’2-二巯基苯并噻唑和亚磷酸三乙酯；在酰胺化反应环节，采用的是纯度为98.1%的7-AVCA，分析纯三乙胺、乙酸乙酯和异丙醚，以及自制纯度为98.6%的头孢克肟侧链酸活性脂；在水解环节采用的是自制纯度为97.1%的头孢克肟叔丁酯，分析纯三乙胺、甲磺酸、甲基叔丁基醚以及含量为88%的甲酸。
一种头孢克肟的合成方法
一种头孢克肟的合成方法头孢克肟（Cefotaxime）是一种第三代头孢菌素类抗生素，具有广谱的抗菌活性，特别适用于治疗多种细菌感染。
本文将介绍一种合成头孢克肟的方法。
头孢克肟的合成主要包括以下几个步骤：底物选择、酰化反应、环化反应、脱保护反应和纯化步骤。
选择适合的底物进行合成。
一种常用的底物是7-氨基硫代醋酸羟乙基酯（7-Aminocephalosporanic acid hydroxyethyl ester，简称7-ACA HE）。
这是一种头孢菌素的前体，能够通过化学反应转化为头孢克肟。
接下来是酰化反应。
将7-ACA HE与氨基甲酸酯（aminoformate ester）反应，生成7-氨基甲酸酯基化合物。
这一步骤通常在碱性条件下进行，以促进反应的进行。
然后是环化反应。
将7-氨基甲酸酯基化合物与环化剂反应，生成头孢克肟的β-内酰胺结构。
这一步骤通常在酸性条件下进行，并通过控制温度和反应时间来提高产率。
脱保护反应是为了去除保护基。
在头孢克肟的合成中，常用的是N-酰基保护基。
通过选择合适的酸性或碱性条件，可以使保护基与头孢克肟分子解离，从而得到纯净的头孢克肟产物。
最后是纯化步骤。
通过结晶、溶剂挥发、析出等方法，可以得到纯度较高的头孢克肟晶体。
晶体经过干燥和粉碎处理后，即可得到头孢克肟的终产物。
在头孢克肟的合成过程中，需要注意控制反应条件和反应时间，以提高产率和纯度。
此外，还需要进行反应中间体的分离和纯化，以确保合成过程的顺利进行。
头孢克肟的合成是一个多步骤的过程，需要合适的底物选择和精确的反应条件控制。
通过合理设计合成路线和反应条件，可以高效地合成出头孢克肟这一重要的抗生素。
头孢克肟的合成方法为医药领域提供了重要的支持，也为广大患者提供了更好的治疗选择。
头孢克肟合成工艺的研究
头孢克肟合成工艺的研究一、本文概述Overview of this article头孢克肟，作为一种重要的β-内酰胺类抗生素，自问世以来就在全球范围内广泛应用于临床治疗各种由革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌引起的感染疾病。
其独特的抗菌机制和良好的治疗效果使得头孢克肟在医药市场上占据重要地位。
然而，随着全球抗生素耐药性的日益严重，头孢克肟的合成工艺研究和优化显得尤为重要。
Cefotaxime, as an important β- Since its inception, lactam antibiotics have been widely used globally in the clinical treatment of various infectious diseases caused by Gram positive and Gram negative bacteria. Its unique antibacterial mechanism and good therapeutic effect make cefixime occupy an important position in the pharmaceutical market. However, with the increasingly severe global antibiotic resistance, research and optimization of the synthesis process of cefuroxime have become particularly important.本文旨在深入探讨头孢克肟的合成工艺，从原料选择、反应条件优化、副产物处理以及工艺经济性等多个方面进行全面分析。
通过对现有合成工艺的综述，提出改进策略和创新思路，以期降低生产成本，提高产品质量，同时满足环境保护和可持续发展的需求。
头孢克肟工艺流程图资料讲解
头孢克肟工艺流程图
1. 头孢克肟工艺流程图
1.1头孢克肟甲酯合成工艺流程
1.2头孢克肟工艺流程图
2. 化学反应过程：
2.1头孢克肟酯合成
O
OCH 3
H 2+
N
S
2
N C N
OCH S
N
SH
+
7-AVCA
克肟活性酯
头孢克肟酯
巯基苯并噻唑
2.2 头孢克肟酯水解
S
N
O
OCH 3
NH 2
O
S
N
N H
N O
OH
NH 2
O
+
CH 3OH
头孢克肟酯
头孢克肟
甲醇
3. 生产原理
将7-AVCA、二氯甲烷、甲醇、三乙胺、AE活性酯缩合后，加氯化钠、乙酸乙酯静置分相得水相，水相中加入活性炭，加盐酸结晶，得头孢克肟甲酯结晶析出。
在克肟甲酯中加入片碱溶液，碳酸氢钠溶液水解后加入活性炭，脱色，经三级过滤加盐酸结晶、离心、干燥、磨粉、分装、包装得成品头孢克肟。
头孢克肟活性酯_mica酯_的合成
实 验 28
实 验 33
实验 9
实验 9 、 28 和 33 干燥时间与产品质量的关系
25
研发前沿
由 图 5 可 见 ， 当 产 品 干 燥 到 14h 后 ， 产 品 质 量 的 曲 线 趋 于平缓 ， 产品质量不再减少 ， 说明已达到干燥程度 。
参考文献
（6 ） 溶剂的套用情况 -3℃ 下采用回收乙腈 200mL 使用方案一 ， 试验结果如表 4
记录发展新进程 ， 荟萃粉体新技术
大型史料年刊
《 中国粉体工业通鉴 》（ 第五卷 /2009 版 ）
结 论
编 撰 启 动
本书创刊于 2004 年 ， 由粉体界 100 余位热心粉体事业 的 两 院院士、 专家、 学者和企业家分别组成院士指导委会员和编辑 委 员 会 共 同 编 撰 完 成 ， 已 出 版 发 行 了 2005 版 、 2006 版 、 2007 版和 2008 版四个卷本 ， 深受国内外业内人士的青睐 。 本书传播 面广， 针对性强， 读者专一。 被众多科研机构、 图书馆、 档案 室、 企业产品技术和市场开发部门、 管理部门订阅、 收藏， 时 时查阅， 反复参考， 本书已 成 为 业 界 企 事 业 单 位 的 “采 购 指 南 ”， 科研院所的 “ 商贸平台 ”。 树立企业形象 ， 提高知名度 ， 吸引注意力 ， 扩大市场份额 ， 请入编 《中国粉体工业通鉴 》！ 2009 《中国粉体工业通鉴 》 （第五 卷） 广告正在火热征集中， 很多企业已捷足先登， 请千万不要错过 良机！ 版位有限， 先到先得。 截止时间： 2009 年 9 月 16 日。 特别提醒 ： 2009 版开辟了特殊版位 ， 封二 、 封三 、 封底可 作广告 ， 敬请垂询 ！ 主编专线 ： 0571-88785188 ； 13735823588 传 真 ： 0571-5651 5188 投稿邮箱 ： fttj@
头孢克肟合成工艺探讨
头孢克肟合成工艺探讨
头孢克肟是一种广谱的第三代头孢菌素类抗生素，广泛应用于治疗呼
吸道、泌尿道、皮肤软组织等感染症。
本文将探讨头孢克肟的合成工艺，
包括原料选择、反应条件、反应步骤等方面。
头孢克肟的合成一般采用核心结构的插入和侧链的引入两步反应。
首先，选择适当的原料进行核心结构的插入反应。
一种常用的方法是采用头
孢菌素C的衍生物作为原料，通过氢氧化钠等碱性条件进行裂环反应得到
α-酮酸中间体，再通过酰化反应引入侧链，形成头孢克肟的前体。
在酰化反应中，选择合适的酸酐和酰化剂是关键。
常用的酸酐有3-
氧代-4-丁酸酐和季戊四酰亚胺，常用的酰化剂有二乙基二硫代氨基甲酸
酯等。
反应条件可根据具体情况进行调整，通常在适宜的温度和pH值下
进行。
头孢克肟的合成过程中还需要特别注意反应条件的控制。
首先，裂环
反应需要严格控制反应温度和时间，以避免产生副产物和降低产率。
其次，在酰化反应中，需要控制酰化剂的用量和反应时间，以提高产物的纯度和
产率。
此外，对于使用的催化剂和溶剂，也需要仔细选择和控制，以确保
反应的顺利进行。
总结起来，头孢克肟的合成工艺包括核心结构的插入和侧链的引入两
步反应。
在具体操作中，需要选择合适的原料、酸酐和酰化剂，严格控制
反应条件，以提高产物的纯度和产率。
此外，还需注意水解反应的条件和
控制，以确保合成过程的顺利进行。
一种头孢克肟的合成方法
一种头孢克肟的合成方法
头孢克肟（Cefotaxime）是一种第三代头孢菌素类抗生素，以
下是一种常见的头孢克肟的合成方法：
步骤1：合成头孢克肟的关键中间体7-氨基-3-(acetoxymethyl)-
3-cephem-4-carboxylic acid（ACTA）。
- 首先，将3-溴代丙酸与丙酰氯在碱性条件下反应，生成3-溴
代丙酰氯（步骤1.1）。
- 然后，3-溴代丙酰氯与7-氨基-3-cephem-4-carboxylic acid在
碱性条件下经Sn2反应结合，生成ACTA（步骤1.2）。
步骤2：将ACTA与三氟乙酸缩合（步骤2.1），然后用三氟
乙酸酐进行酯化反应（步骤2.2），得到7-氨基-3-(acetoxymethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid 1,1-dioxide（步骤
2.3）。
步骤3：将7-氨基-3-(acetoxymethyl)-3-cephem-4-carboxylic
acid 1,1-dioxide与丙酰氯在碱性条件下进行酰化反应（步骤
3.1），然后用二乙基氨基氰化亚铜（梯度法）和三甲基乙烯
腈进行底催化反应（步骤3.2），得到头孢克肟（步骤3.3）。
需要注意的是，以上合成方法仅供参考，实际合成过程可能会有所不同。
合成头孢克肟是一项复杂的有机合成工艺，涉及多步反应和中间体的纯化和分离等步骤，需要在严格的实验条件下进行。
在工业生产中，还需要考虑成本、效率和环境等因素。
因此，合成头孢克肟需要专业的有机合成技术和设备支持。
头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法[发明专利]
![头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/1018bd2d2cc58bd63086bd5f.png)
专利名称：头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法专利类型：发明专利
发明人：张强,孟令栋,王君伟,刘建国,周忠玉申请号：CN201610747307.7
申请日：20160829
公开号：CN106380467A
公开日：
20170208
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及一种头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法，属于医药中间体制备技术领域。
所述的头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法，是以乙酰乙酸叔丁酯作为起始原料，经肟化、烃化后得到2‑甲氧基甲酰甲氧基亚氨基‑3‑氧代丁酸叔丁酯，采用酰卤作为活化剂，2‑甲氧基甲酰甲氧基亚氨基‑3‑氧代丁酸叔丁酯经成环反应得到中间体(Z)‑2‑(2‑氨基噻唑‑4‑基)‑2‑甲氧基羰基甲氧亚氨基乙酸，然后将该中间体进行酯化反应，得到头孢克肟侧链酸活性酯。
本发明解决了目前工艺中存在的流程长、产品收率低、生产成本高、三废污染高的问题，采用酰基化合物作为活化剂，去掉了收率低、杂质多的卤代过程，缩短了工艺，简化了操作，同时降低了生产成本，减少了三废污染，具有极高的工业应用价值。
申请人：山东金城柯瑞化学有限公司
地址：255074 山东省淄博市高新区四宝山办事处东张村
国籍：CN
代理机构：青岛发思特专利商标代理有限公司
代理人：马俊荣
更多信息请下载全文后查看。
肟菌酯合成工艺
肟菌酯合成工艺
肟菌酯是一种广泛应用于植物保护领域的农药，其化学结构中含有肟基和酯基。
肟菌酯的合成工艺是通过将肟基和酯基进行缩合反应而得到的。
首先，将肟基与酯基进行缩合反应，得到中间体。
这一步反应一般需要在惰性气氛下进行，以避免反应中间体的氧化或水解。
然后，通过加入酸催化剂，将中间体进行加成反应，得到目标产物——肟菌酯。
反应过程中需要控制反应温度和反应时间，以确保产物的纯度和收率。
肟菌酯合成工艺的优化，可以通过改变反应条件、催化剂的选择和添加剂的使用等手段来实现。
同时，在工业化生产中，还需要考虑成本和环境因素，以实现可持续的生产。
总之，肟菌酯的合成工艺需要严格控制反应条件和化学制剂的选择，以保证产物的质量和环保性。
- 1 -。
活性酯法合成一种新型头孢菌素及抗菌活性研究
活性酯法合成一种新型头孢菌素及抗菌活性研究陈昆南，傅红燕，王长军*(广州白云山天心制药股份有限公司，广州 510300)摘要：目的 利用具有环保优势的活性酯法工艺合成新的头孢菌素。
方法 以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为起始原料，与2-巯基苯并噻唑(M)反应得到三位取代中间体(1)，再与(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨基硫代乙酸 (S)-2-苯并噻唑酯(MICA ester)在水和乙腈的溶剂中用Na 2CO 3做催化剂经亲核取代反应得到一种新的头孢菌素钠盐(2)，最后在0.01mol/L 盐酸的乙腈-水的溶剂体系下得到一种新型头孢菌素(3)。
通过琼脂扩散法初步筛选该化合物对肺炎球菌、化脓性链球菌和金黄色葡萄球菌3种常见菌株的抗菌活性，并通过微量稀释法进一步测定它们的最小抑菌浓度(MIC 值)。
结果 合成了1个新的头孢菌素类化合物(3)，其结构经1H-NMR 、13C-NMR 、MS 和HRMS 确证。
该化合物具有一定的抑菌能力，其MIC 测试结果表明，化合物(3)对所测菌株的MIC 值在22~50μg/mL 范围内，抑菌活性与对照药物头孢丙烯相当。
结论 活性酯法工艺合成新的头孢菌素在头孢菌素类抗生素制药工业中具有积极现实意义。
关键词：活性酯；7-ACA ；头孢菌素；合成中图分类号：R978.1 文献标志码：A 文章编号：1001-8751(2020)06-0486-05Synthesis and Antimicrobial Study of a New Type of Cephalosporinby an Active Ester MethodChen Kun-nan, Fu Hong-yan, Wang Chang-jun( Guangzhou Baiyunshan Tianxin Pharmaceutical Co., LTD, Guangdong 510300)Abstract ：Objective To synthesize a new type of cephalosporin by utilizing the active ester method with environmental advantages. Methods The reaction was carried out, starting materials, 7-Amino cephalosporin acid (7-ACA) reacted with 2-mercaptobenzothiazole (M) to get 3-substituted intermediates, which underwent nucleophilic substitution with MICA ester in water and THF in the presence of Na 2CO 3 as catalyst to get a new cephalosporin sodium salt (2) . Finally, a new type of cephalosporin (3) was obtained under the acetonitrile-water solvent system of 0.01mol/L hydrochloric acid. The antimicrobial activity against Pneumococcus, Streptococcus pyogenes and Staphylococcus aureus were determined by the microdilution method. Results 1H-NMR, 13C-NMR, MS and HRMS spectra data of the compounds indicated that the new cephalosporin compound (3) was structurally correct. The MIC values of the above compound was further tested, and the results showed that compound (3) of MIC value were in the range of 22~96μg/mL, and the antibacterial activity was comparable to that of the control drug Cefprozil. Conclusion the synthesis of new cephalosporins by active ester method has practical significance in the pharmaceutical industry of cephalosporins antibiotics.Keywords ：active ester; 7-ACA; cephalosporins; synthesis收稿日期：2020-08-10作者简介：陈昆南，副高级工程师，主要从事药品质量与药品合成研究工作。
头孢克肟工艺流程图
1. 头孢克肟工艺流程图 1.1头孢克肟甲酯合成工艺流程
1.2头孢克肟工艺流程图
2. 化学反应过程：
2.1头孢克肟酯合成
O
OCH 3
H 2+
N
S
2
N C N
OCH S
N
SH
+
7-AVCA
克肟活性酯
头孢克肟酯
巯基苯并噻唑
2.2 头孢克肟酯水解
S
N
O
OCH 3
NH 2
O
S
N
N H
O
OH
NH 2
O
O
+
CH 3OH
头孢克肟酯
头孢克肟
甲醇
3. 生产原理
将7-A VCA 、二氯甲烷、甲醇、三乙胺、AE 活性酯缩合后，加氯化钠、乙酸乙酯静置分相得水相，水相中加入活性炭，加盐酸结晶，得头孢克肟甲酯结晶析出。
在克肟甲酯中加入片碱溶液，碳酸氢钠溶液水解后加入活性炭，脱色，经三级过滤加盐酸结晶、离心、干燥、磨粉、分装、包装得成品头孢克肟。
头孢克肟的合成研究
头孢克肟的合成研究陈玉峰【期刊名称】《科技风》【年(卷),期】2013(000)011【摘要】Cefiximeactiveesterwassynthesized fromcefixime activemethylesterand7- amino-3-vinyl- the cephalosporanicacidbythe acylatedreaction,andthetriethylaminewascatalyst.Underalkalineconditions,Thecefixi mecefiximeestergeneratedcefiximebyhydrolysisandacidificationre-action.Thepaperalsousedacetic etherasareaction solventto substitute for tethahydrofuran and acetone,which is cheap and easy to recovery, and ob-tainedagoodexperimentalresultswith93%yield.% 采用头孢克肟活性甲酯和7-氨基-3-乙烯基-头孢烷酸（7-AVCA）在三乙胺催化下经酰化反应得到了头孢克肟酯，同时在碱性条件下经水解酸化得到头孢克肟。
文章利用了价格更为便宜、且易于回收的乙酸乙酯代替了四氢呋喃、丙酮等充当反应溶剂，取得了良好的实验效果，其收率高于93%。
【总页数】2页(P64-64,68)【作者】陈玉峰【作者单位】石家庄职业技术学院化学工程系，河北石家庄 050081【正文语种】中文【相关文献】1.头孢克肟侧链的合成研究 [J], 傅雪晶;冯亚青2.口服头孢克肟治疗早期显性梅毒疗效评价 [J], 裴晓燕;杨永华;赵伟;张园;李珍;温晶;田洪青3.头孢克肟联合阿奇霉素治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的效果研究 [J], 彭梦哲;袁炳林4.头孢克肟联合甲硝唑对慢性牙周炎患者牙周指标及龈沟液IL-1β和TNF-α水平的影响 [J], 曾宇5.头孢曲松钠与头孢克肟序贯治疗下呼吸道感染患儿的效果 [J], 李岩因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
头孢克肟活性酯的合成
李维;鞠楠
【摘要】本文对头孢克肟活性酯的合成进行研究。
最佳工艺为实验温度为-4℃;反应时间为4.5小时;乙腈使用量为150ml;干燥时间为13小时。
【期刊名称】《黑龙江科技信息》
【年(卷),期】2012(000)006
【总页数】1页(P1-1)
【关键词】活性酯;合成;研究
【作者】李维;鞠楠
【作者单位】哈药集团制药总厂,黑龙江哈尔滨150000;哈药集团制药总厂,黑龙江哈尔滨150000
【正文语种】中文
【中图分类】TQ465.1
头孢克肟是第三代口服头孢菌素，为白色至淡黄色结晶性粉末，易溶于甲醇，几不溶于水。
头孢克肟对化脓性链球菌、肺炎球菌、摩拉卡他菌、肺炎杆菌等具有良好抗菌活性，但对李斯忒菌、多数葡萄球菌、肠杆菌属等无作用。
头孢克肟适用于猩红热、中耳炎、鼻窦炎、肾盂肾炎、尿道炎、胆囊炎、胆管炎等疾病。
本文对头孢克肟活性酯的合成进行研究。
1 实验仪器和试剂
1.1 实验仪器
SHW110J实验室搅拌机（上海盛海威电气仪表有限公司）、真空泵、布氏漏斗、过滤瓶、2XZ型旋片式真空泵（沈阳万通源泵业制造有限责任公司）、DZF-6210210升立式真空干燥箱（上海和呈仪器制造有限公司）、BILON－5中型冷
冻干燥机（北京比朗实验设备有限公司）、WRS-1B数字熔点仪（东莞市全科化
玻仪器有限公司）、电子分析天平(德国塞多利斯)；PHS一3TC(0.01级)精密数显酸度计(上海天达仪器有限公司)。
1.2 试剂
头孢克肟侧链酸（上海泛柯自动化设备有限公司）、二硫化二苯骈噻唑（濮阳蔚林化工股份有限公司）、二氯甲烷（天津市精强化工有限公司）、三乙胺（天津市精强化工有限公司）、亚磷酸三乙酯（天津市精强化工有限公司）、乙腈（天津市精强化工有限公司）。
2 实验方法
2.1 实验方案
头孢克肟传统合成方法有以下两种：一种以脱乙酰头孢菌素C为原料，经过酰化、氯化等反应制得；另一种以7一ACA为原料，与水杨醛缩合后经过酯化、氯化等反应制得。
这两种合成方法因技术路线长、成本高及废污染问题影响了该产品的扩大生产口头孢克肟新的合成工艺[1]，存合成头孢三嗪的基础上，以MICA酸的活
性硫酯(MICA酯)嘲头孢烯部分进行酰胺化，再经水解等反应制得头孢克肟[2-3]，该工艺优于传统方式。
反应式中母核合成报道很多[4-7]，关于头孢侧链的合成报
道很少。
通过参考文献获得二硫化二苯骈噻唑：头孢克肟侧链酸：乙胺：亚磷酸三乙酯=1：0.83：048：1.13[8-11]。
头孢克肟侧链酸与二氯甲烷(乙腈)混合搅拌均匀后，二硫化二苯骈噻唑后搅拌均匀；缓缓滴加三乙胺30min后，滴加亚磷酸三
乙酯和二氯甲烷混合液；继续反应10h。
抽滤，用冷冻的二氯甲烷洗涤，真空45℃
干燥，称重，计算产率，测定熔点。
使用二氯甲烷或乙腈均能获得浅黄色粉末状固体，但相同条件下使用乙腈获得的收率高，所以选择使用乙腈。
2.2 实验温度考察
按上述实验方法实验分别将实验温度设置为-10～-5℃、-5～-0℃、0～5℃、5～10℃、10～15℃、15～20℃.在 15～20℃反应时获得橙黄色粉末状晶体,熔点为110-113℃，收率为38.01%。
在10～15℃反应时获得橙黄色粉末状晶体,熔点为109-112℃，收率为42.06%。
在5～10℃反应时获得橙黄色粉末状晶体,熔点为110-112℃，收率为59.63%。
在0～5℃反应时获得橙黄色粉末状晶体,熔点为
110-112℃，收率为69.86%。
在-5～-0℃反应时获得橙黄色粉末状晶体,熔点为111-113℃，收率为72.31%。
在-10～-5℃反应时获得橙黄色粉末状晶体,熔点为110-113℃，收率为68.23%。
从实验结果可以看出-5～-0℃时收率最高。
将实验温度设为-5℃、-4℃、-3℃、-2℃、-1℃、0℃进行试验，发现-4℃时收率最高，所以将实验温度设为-4℃。
2.3 试验时间考察
将实验温度设为-4℃进行试验，分别将试验温度设为1小时、2小时、3小时、4
小时、5小时。
在反应时间为1小时的实验中获得橙黄色粉末状晶体,熔点为110-112℃，收率为19.01%。
在反应时间为2小时的实验中获得橙黄色粉末状晶体,熔点为110-112℃，收率为30.01%。
在反应时间为3小时的实验中获得橙黄色粉
末状晶体,熔点为110-112℃，收率为67.32%。
在反应时间为4小时的实验中获
得橙黄色粉末状晶体,熔点为111-113℃，收率为73.51%。
在反应时间为5小时
的实验中获得橙黄色粉末状晶体,熔点为111-113℃，收率为73.50%。
实验结果
表明实验反应在4小时内全部反应，为确保实验反应完全设反应时间为4.5小时。
2.4 乙腈使用量的考察
将实验温度设为-4℃、实验时间设为4.5小时，分别将乙腈使用量设为 100ml、
150ml、200ml、250ml、300ml、350ml. 在反应乙腈使用量为100ml的实验中获得橙黄色粉末状晶体,收率为67.32%。
在反应乙腈使用量为100ml的实验中获
得橙黄色粉末状晶体,收率为72.6%。
在反应乙腈使用量为150ml的实验中获得橙黄色粉末状晶体,收率为75.3%。
在反应乙腈使用量为200ml的实验中获得橙黄色粉末状晶体,收率为73.6%。
在反应乙腈使用量为250ml的实验中获得橙黄色粉末状晶体,收率为69.56%。
在反应乙腈
使用量为300ml的实验中获得橙黄色粉末状晶体,收率为68.32%。
在反应乙腈使
用量为350ml的实验中获得橙黄色粉末状晶体,收率为67.31%。
在反应乙腈使用
量为400ml的实验中获得橙黄色粉末状晶体,收率为65.1%。
从实验结果可以看出乙腈使用量为150ml时收率最高。
2.5 干燥时间考察
分别将干燥时间设为4小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时。
对不同干燥时间的干燥物称重，发现12小时后，干燥物重量不在发生变化，表明12时已经干燥完全。
为确保干燥完全将干燥时间设为13小时。
3 结论
头抱克厉（Cefixime）系日本藤泽药品工杀菌作用.业公司于1980年开发,并于1987年投人市[12]。
头孢克肟应用较广泛，但对其合成报道较少。
从上述实验获
得最佳工艺为实验温度为-4℃；反应时间为4.5小时；乙腈使用量为150ml；干
燥时间为13小时。
参考文献
[1]傅雪晶.头孢克肟侧链的合成研究[J].合成化学，2004，12：348-351.
[2]胡艾希，袁帅，宋又群等.头孢克肟的合成[J].中国医药工业杂志，2004，35(1)：3-4.
[3]Bateson JH，Burton G，Fell S.Preparation of 3 一(oxotetra·hydrofuryl、
ceph--3--em--4--carboxylates as antibaeterials[P].EP395219，1990-10-
31(CA 1991，114：81424)
[4]Martin gomezpatriclo，Alpeglani marco，Cabri walter，
01ivafrancesco.A process for the Preparation of Cefixime via M ky-loraryl-Sulfonates[P].WO 03040148，2003.
[5]Picornell dardes carlos，Marcham rrading，Investment1.Processfor the Preparation of Trihydrated Cefixime[P].WO 9533753，1995.
[6]Ascher Gerd.Process for the Producing Cephalosporin Antibi-otics，and Novel Intermediates for Use in Such Process and Their Production(P].US 5003073，1991.
[7]刘小平，胡艾希.头孢三嗪聚乙二醇催化合成研究[J].湖南大学学报，1999，26(2)：20-23.
[8]Sandoz GmbH .Process for Purification of a Cephalosporin Derivative[P].US 4652651，1987-03-24.
[9]Rosenblum barnettb，Khan shaheer，Menchen
stevenm.Propargylethoxyamino Nucleotides[P].WO 9806732，1998. [10]Decristoforo martin.Process for Purification of a Cephalospo-rin Derivative[P].WO 9951067，1999.
[11]Lee M K，Lee Y S，Yoo S W，eta1.ProcessforPreparing Cephalosporin Antibiotics Using New Thi.
[12]段冀江.头孢克肟的药理与临床应用[J]广东药学，1995,4.。