新型表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂的设计、合成和构效关系研究
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新型表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂的设计、合成
和构效关系研究
肿瘤是威胁人类生命的常见疾病，许多肿瘤中可见不同酪氨酸激酶受体的过度表达或过度激活，这些受体的过度表达或激活，致使细胞内信号异常激活，导致细胞转化、不断增殖，抵抗凋亡，促进肿瘤的发生、发展。
表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）家族是一类研究较多的酪氨酸蛋白激酶。
临床证明，人类头颈、咽喉、胃、胸、肺、胰腺、结肠、直肠、卵巢及膀胱等部位的肿瘤中均有高表达的EGFR及其配体，它们的表达水平与肿瘤细胞增殖、侵袭、转移、凋亡、血管生成等过程密切相关。
因此，EGFR特异性抑制剂对肿瘤治疗有重要价值。
EGFR抑制剂主要包括两大类：一类是大分子抑制剂，如单克隆抗体、双特异性抗体、单链Fv抗体、免疫毒素轭合物等；另一类是小分子抑制剂，其中AstraZeneca公司的Iressa<sup>TM</sup>和Roche／Genentech公司的Tarceva<sup>TM</sup>已先后于2002年、2004年上市。
本论文在对一系列喹唑啉类EGFR酪氨酸激酶抑制剂构效关系研究的基础上，归纳出抑制剂的药效团模型，根据模型特征，结合文献中利用同源模拟和分子对接方法推测得到的抑制剂-酶结合模式，运用药物化学原理和方法，设计合成了四类化合物：水杨酰胺类化合物及类似物（第Ⅰ类），三嗪类化合物（第Ⅱ类），嘧啶类化合物（第Ⅲ类）和嘌呤类化合物（第Ⅳ类）。
本论文共合成目标化合物96个，其中水杨酰胺类化合物及类似物共76个。
所有化合物全部经<sup>1</sup>HNMR（300MHz，400MHz）和MS（EI、FAB、
ESI）确证结构，其中61个化合物经过HR-MS（EI、FAB）鉴定。
对所有目标化合物进行了EGFR酪氨酸激酶体外抑制活性试验，并对构效关系进行了分析和讨论。
目标物中水杨酰胺类化合物及类似物活性较高，部分化合物显示了与阳性对照接近或相当的抑制活性。
进一步测定了苯甲酰苯胺类化合物对EGFR高表达肿瘤细胞的抑制活性，也获得了较好的结果，其中化合物DW09642-05继续进行了裸鼠异体移植瘤的生长抑制试验、小鼠MTD试验以及体内药物代谢情况的初步研究，结果显示：
DW09642-05能够明显抑制体内肿瘤生长，毒性低，吸收消除较快，全面药效学评价和急性毒性试验仍在进行中。