注射用培美曲塞二钠说明书--力比泰

注射用培美曲塞二钠说明书【药品名称】通用名称：注射用培美曲塞二钠商品名称：力比泰英文名称：Pemetrexed disodium for Injection汉语拼音：Zhusheyong Peimeiqusai Erna【成份】化学名称：L谷氨酸，N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-烷基)乙基]苯甲酰基]-，二钠盐，七水合物化学结构式：·7H2O分子式：C20H19N5Na2O6·7H2O分子量：597.49辅料包括：甘露醇、盐酸、氢氧化钠【性状】本品为白色至淡黄色或绿黄色冷冻干燥固体。

【适应症】本品联合顺铂用于治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤。

【规格】500mg【用法用量】本品应该在有抗肿瘤化疗应用经验的合格医师的指导下使用。

本品只能用于静脉滴注，其溶液的配制必须按照“静脉滴注准备”的说明进行。

恶性胸膜间皮瘤：本品联合顺铂用于治疗恶性胸膜间皮瘤的推荐剂量为每21天500 mg/m2滴注本品超过10分钟，顺铂的推荐剂量为75 mg/m2滴注超过2小时，应在本品给药结束30分钟后再给予顺铂滴注。

接受顺铂治疗要有水化方案，具体可参见顺铂说明书。

预服药物：皮质类固醇- 未预服皮质类固醇药物的患者，应用本品皮疹发生率较高。

预服地塞米松(或相似药物) 可以降低皮肤反应的发生率及其严重程度。

给药方法：地塞米松4 mg，每日2次口服，本品给药前1天、给药当天和给药后1天连服3天。

维生素补充-为了减少毒性反应，本品治疗必须同时服用低剂量叶酸或其他含有叶酸的复合维生素制剂。

服用时间：第1次给予本品治疗开始前7天至少服用5次日剂量的叶酸，一直服用整个治疗周期，在最后1次本品给药后21天可停服。

患者还需在第1次本品给药前7天内肌肉注射维生素B12一次，以后每3个周期肌注1次，以后的维生素B12给药可与本品用药在同一天进行。

叶酸给药剂量：350-1000 ug，常用剂量是400 ug ；维生素B12剂量1000 ug。

(参见【警告】)。

实验室检查监测和推荐的剂量调整方法：监测- 所有准备接受本品治疗的患者，用药前需完成包括血小板计数在内的血细胞检查，给药后需监测血细胞最低点及恢复情况，临床研究时每周期的开始、第8天和第15天需检查上述项目。

患者必须在中性粒细胞≥1500/mm3，血小板≥10万/mm3、肌酐清除率≥45 mL/min时，才能开始本品治疗。

每周期治疗需进行肝功能和肾功能的生化检查。

推荐剂量调整方法- 根据既往周期血细胞最低计数和最严重的非血液学毒性进行剂量调整。

患者如果21天周期仍未从不良反应中恢复，治疗应延迟进行。

等待患者恢复后，按照肾功能减低的患者：本品主要通过尿路以原药形式排除体外。

如果患者肌酐清除率≥45 mL/min，本品无需剂量调整。

对于肌酐清除率<45 mL/min的患者，无足够患者的研究资料来给予推荐剂量。

因此，对于肌酐清除率<45 mL/min的患者，不应给予本品治疗。

(参见【用法用量】"推荐剂量调整方法")。

临床研究中，曾有1位严重肾功能不全（肌酐清除率为19 mL/min）的患者，未接受叶酸和维生素B12补充治疗，接受单药本品治疗后，死于药物相关毒性。

骨髓抑制：本品可以引起骨髓抑制，包括中性粒细胞、血小板减少、贫血，或各类血细胞减少（参见不良反应）。

骨髓抑制是常见的剂量限制性毒性。

应根据既往治疗周期中出现的最低中性粒细胞、血小板值和最严重非血液学毒性来进行剂量调整。

(参见【用法用量】"推荐剂量调整方法")。

叶酸及维生素B12的补充治疗：接受本品治疗同时应接受叶酸和维生素B12的补充治疗，可以预防或减少治疗相关的血液学或胃肠道不良反应。

(参加【用法用量】)。

临床研究显示，给予叶酸和维生素B12补充治疗的患者，接受本品治疗时总的不良反应发生率降低，包括3/4度的血液学毒性以及非血液学毒性，例如中性粒细胞减少、粒细胞减少性发热和3/4度粒细胞减少性感染。

注意事项:一般注意事项：本品应在有抗肿瘤药物应用经验的合格医师指导下使用。

应在有足够诊断与治疗技术的医疗机构进行本品治疗，这也可以保证并发症的及时处理。

临床研究中看到的治疗相关不良反应均是可以恢复的。

给药前未给予类皮质激素预处理的患者易出现皮疹。

地塞米松（或相似药物）预处理可以降低皮肤反应的发生率及严重程度。

(参见【用法用量】)本品是否导致体液潴留例如胸水或腹水还不清楚。

对于临床有明显症状的体液潴留患者，可以考虑本品用药前进行体腔积液引流。

实验室检查：所有准备接受本品治疗的患者，用药前需完成包括血小板计数在内的血细胞检查和血生化检查，给药后需监测血细胞最低点及恢复情况，临床研究时每周期的开始、第8天和第15天需检查上述项目。

患者需在中性粒细胞≥1500/mm3，血小板≥10万/mm3、肌酐清除率≥45 mL/min时，才能开始本品治疗。

肝功能不全的患者：胆红素>1.5倍正常上限的患者不纳入本品临床研究；无肝转移的患者，如果转氨酶>3.0倍正常上限，不纳入本品临床研究；有肝转移的患者，如果转氨酶在3.0-5.0倍正常上限之间，纳入本品临床研究。

肝功能不全患者的剂量调整见非血液学毒性所致本品(单药或联合用药)和顺铂的剂量调整。

(参见【药代动力学】中的“特殊人群”部分)。

肾功能不全患者：本品主要通过肾脏排泄。

与肾功能正常患者相比，肾功能不全患者的总体清除率下降，AUC增加。

有中度肾功能不全患者，顺铂与本品联合用药的安全性尚未确定(参见【药代动力学】中的"特殊人群"部分)。

药物与实验室检查的相互作用：尚未确定。

尚没有研究证明服用本品是否对患者驾驶和操作机器造成影响，然而研究证明本品可能导致疲劳，如果有这种情况发生，患者应被告知小心驾驶和操作机器。

【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠：妊娠妇女接受本品治疗可能对胎儿有害。

妊娠6-15天的小鼠，静脉予以0.2 mg/kg (0.6 mg/m2) 或5 mg/kg (15 mg/m2)培美曲塞，有胎儿毒性并能致畸。

给予小鼠0.2 mg/kg 剂量(大约为人类推荐剂量的1/833)培美曲塞即可引起胎儿畸形(距骨和头颅骨的不完全骨化)，5 mg/kg时可导致腭裂(相当于人类推荐剂量的1/33)。

胚胎毒性主要表现于胚胎死亡率增加，同时胚胎发育迟缓。

没有有关妊娠妇女接受本品治疗的研究，因为建议患者避孕。

如果在妊娠期间使用了本品或患者在使用本品期间怀孕，应告之可能对胎儿的潜在危险。

哺乳：本品或其代谢产物是否能从乳汁中分泌尚未确定。

但是本品可能对吃奶的婴儿有潜在严重危害，接受本品治疗的母亲应停止哺乳。

【儿童用药】本品不推荐儿童使用，儿童用药的安全性和有效性尚未确定。

【老年用药】按照所有患者的剂量调整方法进行，无需特殊方案(参见【药代动力学】中特殊人群部分)。

【药物相互作用】化疗药物-顺铂不改变培美曲塞的药代动力学，培美曲塞也对所有铂类药物的药代动力学无影响。

维生素-同时给予口服叶酸和肌注维生素B12不改变培美曲塞的药代动力学。

细胞色素P450酶对药物代谢-体外肝脏微球蛋白预测研究结果显示，培美曲塞未导致通过CYP3A酶，CYP 2D6酶，CYP 2C9酶和CYP 1A2酶代谢的药物清除率降低。

没有进行研究观察培美曲塞对细胞色素P450同工酶的影响。

因为，如果按照推荐的给药日程（每21天1次），本品对任何酶均无明显诱导作用。

阿司匹林-给予低到中等剂量(每6小时325 mg )的阿司匹林，未影响培美曲塞的药代动力学。

高剂量的阿司匹林对培美曲塞药代动力学影响目前还不清楚。

布洛芬- 肾功能正常患者，布洛芬每日剂量为400 mg，4次/日时，可使培美曲塞的清除率降低20%（AUC增加20%）。

更高剂量的布洛芬对培美曲塞药代动力学影响目前还不清楚。

本品主要通过肾小球的过滤和肾小管的排泄作用，以原药形式从尿路排出体外。

同时给予对肾脏有危害的药物会延迟本品的清除，同时给予增加肾小管负担的其他药物（例如丙磺舒）也可能延迟本品的清除。

对于肾脏功能正常（肌酐清除率的患者≥80 mL/min）的患者，本品可以和布洛芬同时用药(400 mg，4次/日)，但是对于有轻到中度肾功能不全（肌酐清除率在45 -79 mL/min之间）的患者，本品与布洛芬同时使用要小心。

有轻到中度肾功能不全的患者，在应用本品治疗前2天、用药当天和用药后2天，不要使用半衰期短的非甾体类抗炎药。

长半衰期的非甾体类抗炎药与本品潜在相互作用，目前还不确定。

但在应用本品治疗前5天、用药当天和用药后2天，也要中断非甾体类抗炎药的治疗。

如果一定要应用非甾体类抗炎药，一定要密切监测毒性反应，特别是骨髓抑制、肾脏及胃肠道的毒性。

【药物过量】仅有几例本品药物过量的报告。

报告的主要不良反应为中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、粘膜炎和皮疹。

可预料到的药物过量并发症主要有骨髓抑制，表现为中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。

另外，也可能出现伴随或不伴随发热的的感染、腹泻和粘膜炎。

一旦发生药物过量，应立即在医生指导下采取合适医疗措施。

临床研究中，如果出现3天以上4度白细胞减少或3天以上4度中性粒细胞减少，可以使用甲酰四氢叶酸，如果出现4度血小板减少或3度血小板减少相关的出血或3/4度粘膜炎，应立即使用甲酰四氢叶酸。

甲酰四氢叶酸的推荐使用剂量和方法是：静脉给药，第1次剂量100mg/㎡，以后50mg/㎡，每6小时1次，连用8天。

通过透析解除本品过量的作用尚未确定。

【临床试验】恶性胸膜间皮瘤-本品联合顺铂一线治疗恶性胸膜间皮瘤的疗效及安全性随机临床研究：一项单盲、随机、多中心的临床研究，比较本品联合顺铂与单药顺铂治疗恶性胸膜间皮瘤的生存期。

总计448例患者入组，本品500mg/㎡，10分钟静脉给药，本品给药30分钟后给于顺铂75mg/㎡，输注至少2小时。

两药均在每周期第一天给药，每21天1周期。

117例患者入组后，出现白细胞及胃肠道不良反应，遂改变方案，同时给于全部患者叶酸和维生素B12的补充治疗。

所有随机并且接受了治疗的患者纳入主要研究终点的分析，同时还分析整个研究过程中接受了叶酸和维生素B12补充治疗（补充治疗是推荐方案，见用法及用量部分）的患者。

所有患者与那些接受了全量补充治疗患者的研究结果相似。

全部患者的一般情况见下表。

表2显示了所有随机并接受了治疗患者以及从入组即接受维生素补充治疗患者的生存结果。

总计303例患者经组织学证实为恶性胸膜间皮瘤，结果分析与上述相似。

65岁以上年龄组与65岁以下组，一般情况分析无明显差别。

由于入组的非白人患者很少，研究中无法看到种族差异。

女性患者联合用药组与单药组中位生存期差别（15.7月vs. 7.5月）较男性患者大（11月联合用药组vs.9.4月单药组）。