子宫内膜增生

子宫内膜增生子宫内膜增生具有一定的癌变倾向，故被列为癌前病变。

但根据长期观察，绝大多数子宫内膜增生是一种可逆性病变，或保持一种持续性良性状态。

仅有少数病例在较长的时间间隔以后可能发展为癌。

子宫内膜增生有单纯增生、复杂增生及不典型增生3种类型。

以下对非典型增生作为重点内容进行讨论。

1流行病学 2病因 3发病机制4临床表现 5并发症 6实验室检查7其他辅助检查8诊断 9鉴别诊断 10检查化验 11治疗12预后13诊断检查流行病学子宫内膜增生常见于35岁以上中年妇女。

根据一组294例内膜增生的分析，其中36例(12%)小于40岁。

子宫内膜癌是老年人疾病，92%＞50岁；仅有1%～3%＜40岁。

病因1.内源性雌激素(1)不排卵：在青春期女孩、围绝经妇女、下丘脑-垂体-卵巢轴的某个环节失调、多囊卵巢综合征等，都可有不排卵现象，使子宫内膜较长期地持续性受雌激素作用，无孕激素对抗，缺少周期性分泌期的转化，长期处于增生的状态。

北京协和医院41例40岁以下子宫内膜不典型增生患者中，其内膜除了有灶性不典型增生以外，其他内膜80%以上无分泌期；基础体温测定结果70%为单相型。

故大多数患者无排卵。

(2)肥胖：在肥胖妇女，肾上腺分泌的雄烯二酮，经脂肪组织内芳香化酶作用而转化为雌酮；脂肪组织越多，转化能力越强，血浆中雌酮水平越高，因而造成持续性雌激素的影响。

(3)内分泌功能性肿瘤：内分泌功能性肿瘤是罕见的肿瘤，但在北京协和医院的研究统计中属内分泌功能性肿瘤的占7.5%。

垂体腺的促性腺功能不正常，卵巢颗粒细胞瘤也是持续性分泌雌激素的肿瘤。

2.外源性雌激素(1)雌激素替代疗法(estrogen replacement therapy ert)：围绝经期或绝经后，由于雌激素缺乏而有更年期综合征，同时尚可能有骨质疏松、血脂代谢异常、心血管变化、甚至脑细胞活动的改变等。

因而ert逐渐被广泛应用，并已取得很好的效果。

但是，ert单有雌激素，会刺激子宫内膜增生。

单用雌激素一年，即可有20%妇女子宫内膜增生(woodruff 1994)，而ert的应用，常常是经年不断，甚至直到终生，长期如此，如若不同时联合应用孕激素，将有严重内膜增生，甚或子宫内膜癌的发生。

(2)他莫昔芬的应用：他莫昔芬(tam oxifen tam)有抗雌激素的作用，故被用于绝经后晚期乳腺癌患者。

在雌激素低的条件下，tam又有微弱的类似雌激素的作用，故长期服用tam，也可使子宫内膜增生。

cohen(1996)报道164例绝经后服用tam 者，有20.7%发生内膜病变，内膜病变发生率与服用tam的期限有关。

服用时间＞48个月者，30.8%有内膜病变，其中包括内膜单纯性增生及复杂增生，并有个别内膜癌，因而，绝经后乳腺癌患者在服用tam期间，应对此倍加注意。

cohen(1996)组12例乳腺癌在服用tam期间，同时用孕激素，全部病例内膜间质有蜕膜变。

发病机制1.组织学分类以往一般将子宫内膜增生分类为囊性增生、腺瘤样增生及不典型增生。

1986年norris等结合组织学诊断标准的可重复性及其与临床预后的关系，提出了以增生性病变中有无腺上皮细胞异型性作为病变的分类基础，即单纯增生和复杂增生均无细胞异型性，而具有细胞异型性的子宫内膜增生为不典型增生。

腺体结构的形态改变也不相同，单纯增生同时伴有间质成分的增生，复杂增生及不典型增生的腺体增生更明显，较少间质增生。

这一分类见表1,已于1987年被国际妇科病理协会(international society of gynecological pathology，isgp/who)所采纳(silverberg，1988)。

在名称用语上，旧的分类也不是十分确切。

例如“囊性增生”，其组织学变化不仅限于内膜的腺体成分，而且病变的腺体也不一定总是表现为囊性扩张，因而这一术语的表达并不十分恰当。

“腺瘤样增生”，不仅在概念上及词义上相互矛盾，组织学诊断标准也一直不太明确，易于在病理诊断中造成肿瘤和增生二者之间的混淆。

“非典型增生”的分类名称虽然与新的分类相同，但在组织学的诊断标准上仍有差异，新的分类是进一步明确为细胞核的异型性改变。

2.病理特点(1)子宫内膜单纯增生：病变的子宫稍大，内膜明显增厚，有时呈弥漫息肉状。

刮宫物量较大，可混有红色光滑的息肉状组织。

镜下病变呈弥漫性，累及内膜的功能层与基底层，由于间质与腺体同时增生而不表现出腺体拥挤。

腺体大小不一，轮廓较平滑见图1。

腺上皮细胞的形态与正常的晚增殖期相似，不具有异型性。

(2)子宫内膜复杂增生：复杂增生的病因与单纯增生大致相似，但由于病灶呈局灶性，可能还与组织中激素受体的分布有关。

少数复杂增生可以发展为不典型增生，从而影响预后。

有1993年报道的21例40岁以下妇女的子宫内膜增生中，4例为复杂增生，均在短期药物治疗后，病变退缩并先后受孕，足月分娩。

其中3例产后2～3年病变复发仍为复杂增生。

随诊9～38年尚未见癌变。

病变的子宫内膜可以增厚或很薄，也可以呈息肉状。

与单纯增生不同的是，病变为腺体成分的局灶性增生而不累及间质。

刮宫物量可多可少，常混有正常、萎缩或其他类型增生的子宫内膜。

病变区腺体拥挤，可以“背靠背”，间质明显减少。

腺体的轮廓不规则，或弯曲呈锯齿状，或形成腺腔内乳头。

但无腺上皮细胞的异型性(图2)。

(3)子宫内膜不典型增生：不典型增生的发生与复杂增生相似，但部分病例可以缓慢发展为癌。

在重度不典型增生中，其癌变率可达30%～50%。

此型增生限于子宫内膜腺体，腺上皮细胞的异型性是诊断的关键。

病变呈局灶性或多灶性分布，其间亦可见正常、萎缩或其他类型增生的腺体。

病变区腺体增多，间质减少。

增生的腺体不但轮廓不规则，同时具有腺上皮细胞的异型性，即细胞排列的极向紊乱或消失，细胞核增大变圆、不规则，核仁明显，胞浆丰富嗜酸性。

按病变的程度，不典型增生可分为轻，中，重三度。

轻度：腺体轮廓稍不规则，腺上皮细胞异型性轻微。

重度：腺体轮廓明显不规则分支状，有腺腔内出芽和乳头状结构，腺上皮细胞异型性明显见图3。

中度：病变介于二者之间。

重度不典型增生需与分化好的子宫内膜癌鉴别。

有无间质的浸润是极其重要的鉴别依据，其形态学特征为：腺体“融合”、“背靠背”、“复杂分支的乳头”、“筛状”或腺体内“搭桥”，而间质消失；间质纤维化，以及间质坏死，此外，对孕激素治疗的反应以及病人的年龄也有助于二者的鉴别。

不典型增生伴有间质肌纤维化生时，可以呈息肉样突入宫腔，被称作不典型性子宫内膜腺肌瘤样息肉或息肉样腺肌瘤，刮宫诊断时很容易误诊为癌的肌层浸润。

鉴别的要点是化生的肌纤维母细胞较子宫壁的平滑肌排列紊乱，细胞核较大且胞浆丰富。

对年轻妇女的刮宫材料诊断腺癌要慎重，镜下要有明确的间质浸润和分化不良，单凭刮宫材料最好不作肌层浸润的诊断。

临床表现1.年龄子宫内膜增生可发生在任何年龄，青春期、生殖期、围绝经期或绝经后期均可发生。

这种年龄特点对于诊断及治疗都有重要的参考意义。

对于＜40岁患者诊断癌时要慎重，而对于老年重度增生患者要警惕癌变的可能。

2.症状月经失调是本病的突出症状之一，常表现为阴道不规则出血，月经稀发，闭经或闭经一段后出血不止。

一般称之为无排卵功血。

生殖期无排卵功血患者除阴道流血以外，不育亦为其主要症状。

并发症：感染、因出血不止而发生休克。

实验室检查宫腔镜检，利用宫腔镜不但可以从宫内膜的外观看到内膜情况，且可在直视下进行刮宫术或负压吸引，其检查诊断更为细致全面。

其他辅助检查1.x线或CT检查垂体蝶鞍及眼底视野的检查，以便除外脑垂体瘤。

2.血清激素测定 b超检查或腹腔镜检查，以了解有无多囊卵巢。

3.基础体温测定可以了解有无排卵，即或体温为双相型也可根据体温上升的弧度以及上升后维持时间的长短了解黄体的功能是否健全。

诊断根据临床表现，结合组织学检查，可做出诊断。

组织学诊断取材的方法有子宫内膜组织刮取活检、扩宫刮宫术及负压吸宫术。

由于子宫内膜不典型增生有时表现为散在及单个灶性病变，有时又与子宫内膜腺癌并存，刮宫或取内膜诊断内膜不典型增生而行子宫切除者，发现35%～50%患者，其子宫内尚有子宫内膜腺癌(hunter，1994；widra，1995；吕卫国，2001)。

所以必须取得整个宫腔表面的内膜组织进行诊断。

刮宫术与内膜活检比较，所刮取的组织更为全面；但刮齿未到之处仍有可能遗漏某些部位，特别是双宫角及宫底处。

负压吸引有负压吸引作用使内膜脱落较完全，诊断将更全面可靠。

因此，三种诊断方法中以负压吸宫的准确率最高。

也可结合患者具体情况作具体选择。

鉴别诊断子宫内膜不典型增生与其他两类单纯性增生、复杂性增生须予以鉴别。

同时尚需注意与早期子宫内膜腺癌相鉴别。

1.病理形态的鉴别自从isgp(国际妇科病理协会)对内膜增生的分类标准被广泛采纳后，原来内膜增生与癌的诊断中存在的混乱现象有了不少改进。

但是，内膜增生及其癌变被过分诊断的情况仍时有报道。

虽然都是经过病理专家诊断，原来诊断癌者，经复核诊断，其中有一些病例并非癌，而是各种类型的增生性病变。

不符合率少者8.8%，多者50%，多属于过分诊断。

不同专家阅片，其诊断结果互不相同，重复性差。

甚至同一个人在不同的时间阅片，其结果也可能有出入，不符合率10%～50%(表2，3)。

从表2及表3的数字可以看出根据刮宫所取子宫内膜诊断子宫内膜增生或癌变确存在一定困难，故而妇科病理专家silverberg(2000)指出子宫内膜标本增生性病变是外检病理诊断中最常被过分诊断的一种病变。

易于混淆诊断者多在以下几点：①对于细胞异型性的诊断各作者所取标准不一致。

②用以鉴别不典型增生与高分化腺癌的间质浸润不易确定。

③内膜间质肌纤维母细胞或平滑肌的化生易误诊为癌的肌层浸润。

④息肉样腺肌瘤(polypoid adenomyoma)也易误诊为间质浸润。

诊断的困难可通过不断探索研究、对诊断标准的继续完善、再加上分子生物学基因方面的发展，使诊断准确性提高。

作为临床医师应对内膜增生性病变诊断及鉴别诊断所面临的困难要有足够的认识和重视，遇到诊断问题，应与病理医师密切配合，供给详细的有关临床资料，作为诊断的参考。

必要时，与病理医师协同商讨诊断问题。

现在，有不少医院已形成常规，即接受任何转院会诊治疗的患者，其刮宫内膜的诊断必须经过复核审定，以避免误诊，特别要防止过分诊断，过分处理。

2.临床特点的鉴别当组织学鉴别诊断遇到困难时，可结合临床特点综合考虑。

根据北京协和医院的临床资料与病理材料相结合的分析，对于子宫内膜不典型增生与内膜腺癌的鉴别，以下两点有参考价值。

(1)年龄：年龄有重要的鉴别意义。

内膜腺癌患者中年龄小于40岁者非常少见。

挪威癌瘤登记中心收集的1566例子宫内膜样癌中，平均年龄62岁(36～91岁)，其中0.6%＜40岁，8.4%＜50岁。