警惕含钆磁共振造影剂引起的肾源性系统纤维化

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NSF仅发生在肾功能损害的患者身上。 NSF的发病时间为几天到几个星期。皮肤变 化首先是发红或发黑、出现丘疹斑块，随后 皮肤麻木，表皮呈现桔黄色条形纤维状。疾 病诊断根据皮肤活体组织检查的特定组织学 病理特征来确定：胶原束增厚且周围出现裂 缝，粘蛋白沉积，纤维母细胞样细胞和弹性 纤维增生而无发炎症状。
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皮肤损害一般发生在踝关节至大腿之间， 呈对称状。疾病后期，损害部位会扩展到腕 关节和上臂之间。病人感到患部烧灼、瘙痒 或剧烈刺痛，也可能出现手脚浮肿并呈水泡 状。另外，有些患者眼睛或附近出现黄色丘 疹、斑块；也曾有病例在皮肤损害前出现不 明原因血压快速波动的情况。
部。NSF患者与其他患者相比具有更长的血
液透析史，但年龄、性别、用药、潜在肾病、
透析阶段或并存疾病方面未表现出差异。
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一项来自丹麦的大型研究也显示含钆造 影剂与NSF的发生相关。在2005年8月至 2006年5月期间，哥本哈根的肾病中心回顾 分析了所有NSF的病例后发现，所有13例严 重肾病患者（平均年龄50岁）在第一次出现 NSF的症状前均使用过钆双胺，7例发展成 严重残疾（其中1例在使用含钆造影剂后21 个月死亡），其余的6例没有产生严重的影 响。自2006年3月该中心停用钆双胺后，未 再发现NSF病例。
相关研究，同时密切关注我国含钆造影剂的不良反
应发生情况，虽然我国目前尚未发现含钆造影剂诱 发NSF的报告，但是为了广大医护人员和患者及时 了解含钆造影剂可能诱发NSF的风险，保障临床用 药安全，国家药品不良反应监测中心特通报此安全 信息。
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二、产品基本情况
含钆造影剂用以提高图像的对比度，使身体各部分 的异常组织或患处显像。静脉注射后，主要用于头
部、脊髓和身体等一般MRI造影。游离的钆具有高 毒性，在体内分布于骨骼和肝脏，并可迅速导致肝
脏坏死。所有的含钆造影剂都是螯合物，螯合后能 改变其在体内的分布以确保图像对比强度，同时改 善其毒副作用。

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2006年1月，一项奥地利的研究认为含 钆造影剂可能是诱发NSF的因素。9例重症 肾病患者中有5例（平均年龄58岁）在使用 含钆造影剂进行磁共振血管造影后2～4周患 上了NSF。这5例患者开始表现为下肢和足
部皮肤变厚硬结，然后蔓延至躯干和身体上
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许多患者皮肤增厚阻碍了关节的弯曲和伸 展，导致挛缩变形，严重的患者有可能不能 行走，甚至手臂、手部、腿和脚关节不能活 动。患者一般均呈现肌肉虚弱的症状。X射 线检查显示软组织钙化，髋骨、肋骨出现深 部骨痛。
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五、含钆造影剂诱发NSF的机理
含钆造影剂引起NSF的机制目前还在研 究阶段。目前认为：肾损伤是一个重要的因 素，因为NSF只发生在严重肾功能不全的患 者身上，他们需要花费更长的时间排除体内 的造影剂。在肾损害患者中， 三价钆离子 可能从鳌合物中通过机体内离子的金属转移 作用释放出来，游离的钆离子能刺激组织和 器官发生纤维化，从而导致NSF。
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钆在人体组织内沉积已在NSF患者组织中得到
核实。High等人检测了7例发生NSF前使用过含钆
造影剂的患者体内的13个组织，其中有4个组织出
现了钆沉积现象。而且患者在使用含钆造影剂11
个月后仍能在其组织样本中检测到钆，而未发生
NSF的患者组织样本中未检测到钆。Boyd等人也
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一、背景
2006年1月，奥地利一项研究中报道5名NSF患者 可能与使用过含钆造影剂相关。随后丹麦医药管理 局于2006年5月报告了25例使用含钆造影剂后发 生NSF的病例，其中20例发生在丹麦，5例发生在 奥地利。同年6月美国也通告了此信息。随着与含 钆造影剂有关的NSF病例报告逐渐增多，多项相关 研究的陆续发表，美国FDA于2006年12月更新了 含钆造影剂可能会诱发NSF的信息，认为含钆造影 剂与NSF有一定的相关性。英国等欧盟国家于 2007年2月警告了含钆造影剂可能引起NSF的风险， 并修改了含钆造影剂的说明书。
证实了NSF患者体内钆的沉积现象，发现沉积的发
生一般有区域性限制，且该区域内也出现磷酸钙的
沉积。钆在组织中沉积可以通过多种机制诱发NSF，
如循环成纤维细胞和转化生长因子的介入等。
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六、建议
鉴于含钆造影剂具有可能诱发NSF的风 险，建议广大医护人员严格按照适应症使用， 不要超剂量使用，并在使用前应注意患者肾 功能情况，并且应在体内的造影剂清除后， 才可再次使用。严重肾功能不全的患者使用 含钆造影剂后，应及时进行血液透析，以帮 助患者尽快排出体内的钆，减少钆在患者体 内停留的时间。
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大约有5%的患者呈现出快速进展的严 重发病过程。NSF引起的身体器官纤维化 （损伤机体正常生理功能）可能会导致死亡， 呼吸抑制或行动障碍（易引起意外摔伤，而 导致骨折）所致并发症使病情进一步恶化。
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目前，对NSF尚无有效的治疗方法。物 理治疗或局部、系统类固醇药物疗法都具有 不确定的疗效。免疫抑制疗法是无效的。血 浆去除法、光量子疗法和镇静剂对某些患者 的症状有些改善。有些患者在自然条件或在 肾移植恢复正常肾功能后症状得到改善。
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自2006年报道含钆造影剂可能诱发NSF以来，国 家药品不良反应监测中心一直对含钆造影剂引起 NSF的风险保持高度关注，及时跟踪国外最新的安 全性信息，并在中心网站（）和 《中国药物警戒》杂志等载体中刊载了相关信息及
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Broome等人的研究结果表明肾透析患 者使用钆双胺后有发生NSF的风险。研究中 使用过钆双胺的301例肾透析患者中有12例 已确诊患有NSF，而未使用过钆双胺的258 例中未发现NSF病例，使用钆双胺后发生 NSF的比数比为22.3[95%，CI 1.3～ 378.9]。另外，研究还表明当钆双胺使用 剂量为推荐剂量的2倍时，其风险度将明显 增加。
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三、肾源性纤维化皮肤病/肾源性系统纤 维化(NFD/NSF)
1997年，肾源性纤维化皮肤病 （Nephrogenic Fibrosing Dermopa－ thy, NFD）首次在美国被发现，于2000年 首次在杂志上公开发表。NFD作为一种特发 性皮肤病，其主要特征为：四肢皮肤变厚变 硬，有时会发生在躯干部，同时伴有皮肤纤 维母细胞样细胞的增生、胶原质重组及粘蛋 白沉积。
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NFD较NSF具有更明显和可见的皮肤病变 特征，NSF涉及到肺、肝、肌肉和心脏等器 官[3]。国际肾源性纤维化皮肤病研究中心 （）认为，NSF这 一术语比NFD更确切，它能更准确地反应目 前人们对此疾病的理解。因此，在本通报中 用NSF来表示NFD和NSF。
性。因此，近年来对严重肾损伤或曾对含碘造影剂
严重过敏的患者，推荐使用含钆造影剂来替代传统
的放射成像用造影剂。
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在我国，含钆造影剂钆喷酸葡胺注射液 （商品名：马根维显）首先于1988年获得 进口批准，目前我国上市的含钆类造影剂有 钆贝葡胺注射液（商品名：莫迪司）、钆双 胺注射液（商品名：欧乃影）、钆喷酸葡胺 注射液和钆特酸葡胺注射液（商品名：多它 灵）。
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四、含钆造影剂引起NSF/NFD的风险分 析
钆双胺（商品名：欧乃影）是第一个报 道与NSF有关的含钆造影剂。目前全球有关 含钆造影剂引起NSF病例报告有200多例， 其中欧乃影：180例；马根维显：78例；钆 氟塞胺（optiMARK）：2例；莫迪斯：1例 （该患者也使用过欧乃影）（英国2007年6 月和美国2007年3月公布数据），其他含钆 造影剂还未收到类似的报告。
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在另一项研究中，254例肾功能不全的 患者在使用含钆造影剂后有7例发生了NSF， 发生率为3%。在Broome的研究中，透析 患者使用含钆造影剂后NSF的发生率为4％。 接受过肝移植手术的患者也报道存在NSF发 生的风险。
综上所述，含钆造影剂存在诱发 NSF/NFD的风险。