西尼地平的合成工艺总结

N H

H 3C

CH 3

NO 2

O O

O O

Cilnidipine

R 1=CH 3OCH 2CH 2R 3=PhCH=CHCH 2

O 2N

R 2=

1.硝基苯甲醛法

H 3C

O O OR 3

H 3C

NH 2O OR 1R 2CHO

TM

H 3C

O

O 1

H 3C NH 2O

3

R 2CHO

TM

2.硝基苯乙烯基法

H 3C

O CHR 2

O OR 3

H 3C

NH 2O OR 1TM

H 3C

O

CHR 2

O OR 1

H 3C NH 2O

OR 3

TM

3.氨法

H 3C

O O OR 3

H 3C

O O OR 1

TM

CHR 2

3

H 3C

O

O OR 1

H 3C O

O 3

TM

CHR 2NH 3

4.酯化法

TM

R 3

OH

N H

R 2

R 1OOC

H 3C

COOH CH 3

TM

R 1OH

N H

R 2

HOOC

H 3C

COOR 3

CH 3

C CH 2

O C

O

H 2C O

O

O O O

O

O

Ph

NO 2

3

O

O O NO 2

O

O

NH 2TM

1

2

3

4

5

乙酰乙酸2-甲氧基乙酯(4)

在装有搅拌器、回流冷凝管、恒压滴液漏斗和温度计的500 mL 三颈烧瓶中加入乙二醇单甲醚(79 mL ，1 mol)和乙胺(0．5 mL)，搅拌，加热至75-80℃，滴加双烯酮(84 g ，1 mol)，保温反应3 h ，减压蒸馏收集110-117℃/1.87 kPa 馏分，得无色透明液体乙酰乙酸2-甲氧基乙酯(4)(152 g ，95.0%)。1

将乙二醇单甲醚150 mL(1.91 mo1)，三乙胺0.6 mL(0.045mo1)投入反应瓶，缓慢升温至70-75℃，滴加双乙烯酮147 mL(1.91 mo1)，滴毕，继续保温搅拌反应3 h ，减压蒸馏，收集120-140℃/15 mmHg 之馏份，得无色透明液体255 mL(267.8g 、1.68mo1)，收率87.7%。2

乙酰乙酸肉桂酯(5)

在与上述相同的装置中加入肉桂醇(134 g ，1 mo1)和乙胺(1 mL)，如上操作至保温反应3 h ，TLC 跟踪反应[展开剂：甲苯-乙酸乙酯(10：1)]。减压蒸除低沸点物，得乙酰乙酸肉桂酯(5)(209.4 g ，95.6%)。直接投入下步反应。1

将肉桂醇75 mL(0.5 mo1)和三乙胺0.3 mL 投入反应瓶中，搅拌下升温至70-75℃，滴加双乙烯酮46.8 mL(0.6 mo1)，滴毕，继续保温反应3h ，TLC 法监测反应终点，反应毕减压蒸除低沸物，得棕黄色油状物约120 mL ，收率为89.6%，HPLC 确证产品纯度为99.5%。2

2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸2-甲氧基乙酯(2)

在装有电动搅拌器的250 mL 反应瓶中加入乙酰乙酸2-甲氧基乙酯(4) (80 g ，0.5 mo1)，冰盐浴冷却，搅拌下缓慢加入硫酸(1 mL)，混匀后加入间硝基苯甲醛(75.5 g ，0.5 mo1)，室温搅拌反应6 h ，析出晶体，放置过夜。抽滤，滤饼用95%乙醇重结晶，得2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸2-甲氧基乙酯(2)(113.7 g ，77.6%)，mp ：66-67℃(文献：66-68℃)。1

向反应瓶中投入乙酰乙酸甲氧基乙基酯210 mL(0.5 mo1)，搅拌下冰水浴降温至0-5℃，保持此温度滴加浓硫酸11.2 mL ，滴毕，加入间硝基苯甲醛105 g (0.7 mo1)，搅拌至溶解，撤去冰浴，并加入无水乙醇，搅匀后，过滤，干燥后得白色磷片状固体121 g(0.4 mo1)，HPLC 确证产品纯度为99.5%，收率58.6%，mp ：64-66℃。2

3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯(3)

在装有电动搅拌器、温度计的烧瓶中加入乙酰乙酸肉桂酯(5) (43.6 g，0.2 mo1)，于5℃以下搅拌通氨气，控制内温不超过10℃，反应6 h，加入适量无水乙醇，搅拌至溶，于冰箱中冷却析晶，抽滤，滤饼真空干燥，淡黄色针状晶体3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯(3)(36.5g，84%)，mp：34-36℃。1

将乙酰乙酸肉桂醇酯150 mL，投入反应瓶中，搅拌下降温至0-5℃并通入干燥氨气，TLC 监测反应终点，反应毕，向反应混合物中加入无水乙醇150 mL，充分搅拌，微升温使固体溶解，冷却析晶，低温过滤，干燥，得3-氨基巴豆酸肉桂醇酯159.4 g(0.73 mo1)，mp：33-35℃，HPLC确证产品纯度为99.5%，收率73%。2

乙酰乙酸肉桂酯(100 g,0.458 mol)溶于无水乙醇(50 mL)中，搅拌下降温至0-5℃并通入干燥氨气3 h，保温(0-5℃)6 h，减压抽除未反应的氨气，冷却过夜，过滤得得3-氨基巴豆酸肉桂醇酯78.6 g，收率78.9%。5

乙酰乙酸肉桂酯(100 g,0.458 mol)溶于无水甲醇(80 mL)中，搅拌下降温至0-5℃并通入干燥氨气3 h，保温(0-5℃)6 h，减压抽除未反应的氨气，冷却过夜，过滤得得3-氨基巴豆酸肉桂醇酯82.5 g，收率82.8%。5

乙酰乙酸肉桂酯(100 g,0.458 mol)溶于无水正丙醇(45 mL)中，搅拌下降温至0-5℃并通入干燥氨气3 h，保温(0-5℃)6 h，减压抽除未反应的氨气，冷却过夜，过滤得得3-氨基巴豆酸肉桂醇酯75.2 g，收率75.5%。5

西尼地平(1)

在装有搅拌器、温度计、回流冷凝管的三颈烧瓶中加入2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸2-甲氧基乙酯(2) (58.6 g，0.2 mo1)和3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯(3) (43.4 g，0.2 mo1)，于110-120℃搅拌反应3 h，加入无水乙醇(50 mL)、活性炭(0.5 g)，加热回流20 min，趁热过滤，于冰箱中冷却析晶。抽滤，滤饼干燥得西尼地平(1)(83.7 g，85%)，mp：106-108℃。1将3-氨基巴豆酸肉桂醇酯70 g(0.343 mo1)和2-(3-硝基亚苄基)-乙酰乙酸甲氧基乙基酯100 g(0.342 mo1)投入反应瓶，搅拌下缓慢升温至120℃反应3 h，停止反应，向反应瓶中加入无水乙醇200 mL，活性炭2 g，加热回流15 min，趁热过滤，滤液冷却析晶，过滤，干燥得粗品102 g，收率60.6%，HPLC确证产品纯度为98.5%，mp：105-108℃。 2 将上述粗品102 g，无水乙醇250 mL，投入圆底烧瓶中，升温至回流，待固体全部溶解后，降温冷却析晶，过滤，干燥得西尼地平原料药之成品81.7 g，HPLC确证产品纯度为99.5%，