第17章镇痛药

阿片受体激动剂
来源及构效关系： 来源及构效关系： 阿片类生物碱: 阿片类生物碱: 是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥
物，含有吗啡，可待因等20余种生物碱。 余种生物碱。 含有吗啡，可待因等 余种生物碱 吗啡
按化学结构分为： 按化学结构分为： 菲类：吗啡，可待因－ 菲类：吗啡，可待因－镇痛作用 异喹啉类：罂粟碱－ 异喹啉类：罂粟碱－平滑肌松弛作用 人工合成: 人工合成: 哌替啶
吗啡 Morphine
Morphine是阿片类镇痛药的经典代表药 Morphine是阿片类镇痛药的经典代表药， 是阿片类镇痛药的经典代表药， 镇痛作用强大， 抑制呼吸、 镇痛作用强大 ， 抑制呼吸 、 镇静和欣快 等中枢作用明显， 等中枢作用明显 ， 长期用药易产生耐受 性和依赖性。 性和依赖性。
3. 内脏平滑肌
治疗剂量morphine能兴奋胃肠道平滑肌 。 增加胃窦 能兴奋胃肠道平滑肌。 治疗剂量 能兴奋胃肠道平滑肌 张力、 减慢胃排空速度； 增加小肠张力， 张力 、 减慢胃排空速度 ； 增加小肠张力 ， 使小肠节 律性和节段性收缩幅度增大而推进性蠕动减弱； 律性和节段性收缩幅度增大而推进性蠕动减弱 ； 增 加结肠张力， 使推进性蠕动减弱 ， 延缓肠内容物通 加结肠张力 ， 使推进性蠕动减弱， 过；同时抑制胆汁、胰液和肠液分泌，同时 morphine抑制中枢神经系统的作用使便意迟钝而造 抑制中枢神经系统的作用使便意迟钝而造 成便秘。 也兴奋胆道Oddi括约肌，使胆道 括约肌， 成便秘。Morphine也兴奋胆道 也兴奋胆道 括约肌 和胆囊内压增加，出现上腹不适甚至加重胆绞痛。 和胆囊内压增加，出现上腹不适甚至加重胆绞痛。
阿片类镇痛药
作用于中枢神经系统的镇痛药
阿片生物碱（吗啡、可待因） 阿片生物碱（吗啡、可待因） 人工合成镇痛药（度冷丁） 人工合成镇痛药（度冷丁） 特点:镇静时,意识清醒,其他感觉不受影响；镇痛作 用大，反复应用易于成瘾。
分类（作用机制）： 分类（作用机制）：
1.阿片受体激动剂 阿片受体激动剂 2.阿片受体部分激动剂 阿片受体部分激动剂 3.其他 其他
（4）其他 兴奋支配瞳孔的副交感神经而引起明 显的缩瞳； 显的缩瞳 ； 兴奋延髓催吐化学感受区引起恶 心和呕吐； 心和呕吐 ； 抑制促性腺释放激素和促肾上腺 皮质释放激素的释放而致血中LH（ 皮质释放激素的释放而致血中 （黄体生成 素 ） 、 FSH（ 卵泡刺激素 ） 和 ACTH（ 促肾 （ 卵泡刺激素） （ 上腺皮质激素）水平降低； 上腺皮质激素 ） 水平降低 ； 还可抑制血管升 压素的释放。 压素的释放。
吗啡是阿片生物碱类镇痛药的代表. 吗啡是阿片生物碱类镇痛药的代表.
第1节 阿片生物碱类镇痛药
阿片受体分布与药理作用
阿片受体主要密集于下丘脑、 阿片受体主要密集于下丘脑 、 中脑导水管 周围灰质、蓝斑核和脊髓背角区， 周围灰质、蓝斑核和脊髓背角区，共同参与 对痛觉感受的调节。 Morphine的镇痛作用 对痛觉感受的调节 。 Morphine 的镇痛作用 是通过激动脊髓胶质区、丘脑内侧、 是通过激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及 导水管周围灰质等部位的阿片受体， 导水管周围灰质等部位的阿片受体，主要是 µ 受体 ， 模拟内源性 opioid peptides对痛觉 受体， 模拟内源性opioid peptides 对痛觉 的调制功能而产生镇痛作用的。 的调制功能而产生镇痛作用的。
阿片肽（ peptides） （二）阿片肽（opioid peptides）
甲硫氨酸脑啡肽（met-enkephalin） 甲硫氨酸脑啡肽（met-enkephalin） 亮氨酸脑啡肽（leu-enkephalin） 亮氨酸脑啡肽（leu-enkephalin） β-内啡肽（β-endorphin） 内啡肽（ endorphin） 强啡肽A 强啡肽A和B（dynorphin A and B） 内啡肽Ⅰ endomorphinⅠ 内啡肽Ⅰ和Ⅱ（endomorphinⅠand Ⅱ） 等约20 种与阿片类药物作用相似的肽类 等约 20种与阿片类药物作用相似的肽类 物 质 ， 统 称 为 内 源 性 阿 片 肽 peptides） （endogenous opioid peptides）。
2.心血管系统 2.心血管系统
• Morphine能扩张动脉和静脉，外周血管阻力 能扩张动脉和静脉， 能扩张动脉和静脉 降低， 抑制压力感受器反射， 降低 ， 抑制压力感受器反射 ， 在某些个体可 产生直立性低血压。 产生直立性低血压 。 此作用部分与该药促进 组胺释放有关。 组胺释放有关。 Morphine对呼吸的抑制作用 对呼吸的抑制作用 积聚可使脑血管扩张、 颅内压增高。 致 CO2 积聚可使脑血管扩张 、 颅内压增高 。 Morphine对健康人的心率无明显影响， 治疗 对健康人的心率无明显影响， 对健康人的心率无明显影响 量仅轻度降低心肌耗氧量和左室舒张期末压。 量仅轻度降低心肌耗氧量和左室舒张期末压 。
吗啡结构: 吗啡结构:
A、B、C环构成基 本 骨 架 ， - N- 甲 基 哌啶环与环B稠合， 环A上的酚羟基被 甲基取代， 甲基取代 ， 成为可 待因； 叔胺氮上的 待因 ； 甲基被烯丙基取代 成为拮抗药-纳络 酮
HO
4
3 1
A
12 5 15 8 7 10 14
O C HO
6
B
9 17
N CH3
2.解热痛抗炎药 2.解热痛抗炎药: 解热痛抗炎药:
镇痛作用较弱，同时兼有解热、 抑制体内前列腺素的生物合成 ，镇痛作用较弱，同时兼有解热、抗 炎作用。用于各种钝痛,无成瘾性。 炎作用。用于各种钝痛,无成瘾性。
3.局麻药和抗抑郁药 3.局麻药和 局麻药和抗抑郁药
镇痛药（analgesics）是一类作用于CNS缓解疼痛 镇痛药 （ analgesics） 是一类作用于 CNS缓解疼痛 的药物。 用于各种原因引起的急、 慢性疼痛。 的药物 。 用于各种原因引起的急 、 慢性疼痛 。 最 早使用的镇痛药是来自于罂粟蒴果浆汁的干燥物 阿片（opium） 与解热镇痛药相比， 阿片（opium）。与解热镇痛药相比，长期使用后 易产生耐受性和依赖性， 易导致药物滥用（ 易产生耐受性和依赖性 ， 易导致药物滥用 （ drug abuse）及停药戒断症状（ abuse）及停药戒断症状（withdrawal signs）。因 signs） 此 ， 这类药物又被称为麻醉性镇痛药 （ narcotic 这类药物又被称为麻醉性镇痛药（ analgesics） analgesics ） 。 因目前临床应用的镇痛药主要涉及 阿片类镇痛系统，故也称为阿片类镇痛药（ 阿片类镇痛系统，故也称为阿片类镇痛药（opioid analgesics） analgesics）。
第17章 17章
镇痛药
Analgesics 蒋建敏
中山大学药学院药理与毒理学实验室
概 述
• 疼痛
– 疼痛是一种复杂的主观感觉，是机体受到伤害后 疼痛是一种复杂的主观感觉， 发出的一种保护反应，常伴有不愉快的情绪反应。 发出的一种保护反应，常伴有不愉快的情绪反应。 – 疼痛分类 痛觉冲动发生部位 疼痛分类(痛觉冲动发生部位 痛觉冲动发生部位): 躯体痛:身体表面和深层组织 锐痛、 身体表面和深层组织--锐痛 躯体痛 身体表面和深层组织 锐痛、钝痛 内脏痛 神经痛
表1 阿片受体激动与效应关系
效 应 镇痛 脊髓以上水平 脊髓水平 呼吸抑制 缩瞳 止咳 镇静（欣快） 镇静（欣快） 胃肠活动（抑制） 胃肠活动（抑制） 免疫抑制 受 体
µ +* + + + + + + +
δ + +* + + -
κ + +* ± + +
（焦虑,烦燥不安） 焦虑,烦燥不安）
± -
注：+ 有作用，— 无作用；± 可疑；* 主要部位 有作用， 无作用； 可疑；
躯体疼痛的分类
锐痛或快痛 定位 清楚，尖锐， 清楚，尖锐， 严重创伤，烧伤， 严重创伤，烧伤， 心梗 钝痛或慢痛 不明确，烧灼痛 不明确， 感染性炎症，腹痛， 感染性炎症，腹痛， 牙痛 C 和 f 无髓 高
传导纤维 A 和 σ 有髓 兴奋阈 低
镇痛药物的选择
脏器平滑肌绞痛－抗胆碱药， 脏器平滑肌绞痛－抗胆碱药， 血管痉挛引起的心绞痛－扩张血管药， 血管痉挛引起的心绞痛－扩张血管药， 炎症发烧慢性钝痛－非甾体类抗炎药， 炎症发烧慢性钝痛－非甾体类抗炎药， 剧痛,锐痛－强镇痛药, 剧痛,锐痛－强镇痛药,麻醉性镇痛药 抗抑郁药－ 抗抑郁药－在非抑郁症时有镇痛作用 卡马西平－抗癫痫药，治疗三叉神经痛 卡马西平－抗癫痫药， 麦角胺－治疗偏头痛 麦角胺－
16
【药理作用】 药理作用】 1. 中镇痛作用 Morphine对疼痛有强大镇痛作用。对慢 对疼痛有强大镇痛作用 性持续性钝痛的作用优于急性间断性锐痛， 性持续性钝痛的作用优于急性间断性锐痛，而对意 识和其他感觉无明显影响。皮下注射5~10 mg可显 识和其他感觉无明显影响。皮下注射 可显 著减轻患者对疼痛的感受和改善患者对疼痛的反应， 著减轻患者对疼痛的感受和改善患者对疼痛的反应， 作用大约持续6 ； 在镇痛的同时， 作用大约持续 h；在镇痛的同时 ， 兼有镇静和欣 由此消除患者对疼痛的焦虑和恐惧， 快，由此消除患者对疼痛的焦虑和恐惧，并在外界 环境安静的情况下诱导入睡。其镇痛作用部位在大 环境安静的情况下诱导入睡。其镇痛作用部位在大 脑导水管周围灰质和脊髓胶质区。 脑导水管周围灰质和脊髓胶质区。
二、 阿片受体及阿片肽 （一）阿片受体
阿片受体由µ（ 包括µ1和 ） 阿片受体由 （ 包括 和 µ2） 、 δ（ 包括 和 （ 包括δ1和 δ2） 、 κ(包括 、 κ2和 κ3)三种亚型组成 。 各亚 ） 包括κ1、 和 三种亚型组成 三种亚型组成。 包括 型激动后产生的效应见表1。 型激动后产生的效应见表 。 氨基酸序列分析表 阿片受体均有7个跨膜区 个跨膜区， 明 ， 阿片受体均有 个跨膜区 ， 属 G蛋白偶联受 蛋白偶联受 体家族。 、 和 受体分别由 受体分别由372、 380和 400个 体家族 。 µ、 δ和 κ受体分别由 、 和 个 氨基酸残基组成3种阿片受体 氨基酸残基组成 种阿片受体 。