07章 阿片样镇痛药(Opioid Analgesics

1806年 阿片中分离出Morphine 1923年Gulland和 Robinson确定了Morphine的 化学结构1952年Gates 和Tschudi完成了化学全 合成工作
Morphine镇痛作用强，皮下注射5～10 mg，镇 痛作用可维持4～5 h，能显著地减轻或消除疼痛， 同时有镇静和欣快作用。
第七章 阿片样镇痛药 （Opioid Analgesics）
吗啡（Morphine） 1806年 被Sertürner 从阿片中分离出来
H3C N
HO
O
OH
阿片主要内含生物碱、三萜类和甾类等成分
Morphine（约9%～17% ) 可待因（Codeine，约0.3%～4%） 蒂巴因（ Thebaine，0.1%～0.8%） 罂粟碱（Papaverine，0.5%～1%） 那可丁（Nacotine，2%～9%）
葡糖醛酸苷化
HH N+
HO
O
OH
HH N+
HO
O
OH
Normorphine
H3C H N+
O COOH OH
HO
O
OΒιβλιοθήκη BaiduHO
OH
Morphine-6-glucuronide
Morphine的结构修饰
H3C N
3-位羟基 6-位羟基
3-位羟基和 6-位羟基
7，8位双键，6位羟基，14-羟基
HO
O
OH
17位N-烃化
将Morphine的N-甲基用其它烷基、链烯烃 基或芳烃基取代，其中活性最强的为N-βPhenylethylmorphine（N-β-苯乙基吗 啡），镇痛作用约为Morphine的14倍；
N-甲基若被烯丙基取代，称为烯丙吗啡 （Nalorphine），为受体拮抗剂，
蒂巴因（Thebaine）为原料与甲基乙烯酮进行Diels-Alder 反应,生成化合物，其镇痛活性与Morphine相当.
OH
H3C N
HO OH
Morphine的体内代谢
H3CO
H3C H N+
O-脱甲基
CYP2D6
O
OH
HO
Codeine
H3C H N+
O
OH
Morphine
N-脱甲基 CYP450
N-脱甲基 CYP450
葡糖醛酸苷化
H3C H N+
HO HO
COOH
O O
O
OH
OH
Morphine-3-glucuronide
Morphine严重的副作用，主要有呼吸抑制，血 压降低，恶心，呕吐，便秘，排尿困难及嗜睡等 不良反应 而连续使用易产生耐受和成瘾是最严重的不良反 应
吗啡的研究工作 1806年阿片中分离出Morphine 1923年Gulland和 Robinson确定化学结构 1952年Gates 和Tschudi完成了化学全合成工作
环A，B和E构成“T”型的垂直部分，环C， D为其水平部分，环D（哌啶环）为椅式构 象，因7，8位为双键相连，环C呈半船式构 象，环A以直立键与哌啶环的4位相连。
Morphine 的化学稳定性
氧化反应
CH3 N
H3C N
H3C O N
HO
O OH OH O
OH HO
O
OH
脱水反应
H3C N
HO
O
NCH3
NCH3
OH CH3
CH3
HO
O
OCH3
HO
OH CH3
CH3
O
OCH3
阿片样拮抗剂Opioid Antagonists
拮抗剂可以逆转阿片样激动剂的药理作用。原因尚不十分清楚，可能 是由于激动剂与阿片受体结合后，阿片受体蛋白与信号转导蛋白（G蛋白）有效的偶联。 Morphine、吗啡喃类、苯吗喃类等具有刚性结构的阿片样镇痛药分 子中的N-甲基，如果被烯丙基（Allyl）、环丙基甲基 （Cyclopropylmethyl，CPM）或环丁基甲基（Cyclobutylmethyl， CBM）取代后，成为拮抗剂
（Morphine and Related Opioid
Agonists）
一、阿片生物碱类
H3C N
HO
O
OH
天然的()-Morphine的结构特点
具有五个环稠合而成的复杂立体结构
B/C环呈顺式；C/D环呈反式；C/E环呈顺 式
含有5个手性中心（5R，6S，9R，13S， 14R）
在质子化状态时的构象呈三维的“T”型
H3CO
NCH3
O H3CO
NCH3
H3CO
O
与不同的Grignard试剂反应，转变为 相应的醇其镇痛作用均大于Morphine， 镇痛作用随着碳链R增大而增大，R为 正丙基时作用最强，为Morphine的59
倍，碳链再增长时作用减弱
H3CO
COCH3 OCH3
NCH3
OH CH3
CH3
O
OCH3
当R为正丙基，R = H时，即为Etorphine。动物实验镇痛 作用为Morphine的2000～10000倍，但是Etorphine治疗 指数低，因其呼吸抑制作用难被阿片样拮抗剂逆转，未能用 于临床，主要用作研究阿片受体的工具药物。Etorphine的 氢化物称为二氢埃托啡Dihydroetorphine，镇痛作用强于 Etorphine，动物实验结果其戒断症状及精神依赖性潜力均 明显轻于Morphine
Morphine镇痛作用强，皮下注射5～10 mg，镇痛 作用可维持4～5 h，能显著地减轻或消除疼痛， 同时有镇静和欣快作用 Morphine的副作用 呼吸抑制，血压降低，恶心，呕吐，便秘，排尿 困难及嗜睡等不良反应，而连续使用易产生耐受 和成瘾是最严重的不良反应
考虑到Morphine及合成镇痛药为阿片受体 的外源性配体的观点，导致1975年内源性 具有Morphine样镇痛活性的脑啡肽的发现，
Morphine为受体的选择性激动剂，内啡素 可能为受体的内源性配体。脑啡肽和强啡 肽分别为和受体的内源性配体。1994年 第四种阿片样肽受体被鉴定，被称为 N/OFQ受体。阿片受体与其内源性配体相 互作用，除调节疼痛感觉外，还具有重要
的生理功能。这些研究进展为进一步发展 镇痛药提供了新的思路。
第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂
烯丙吗啡（Nalorphine）、纳洛酮（Naloxone）、纳曲 酮（Naltrexone）等为阿片样拮抗剂，临床上用于解救 Morphine等中毒引起的呼吸抑制，也用作研究鉴定阿片 类药物药理作用的工具药物
之后又发现了内啡肽、强啡肽等内源性镇
痛物质。已应用放射性配体结合法，放射
自显影法和免疫组织化学技术证实人类的
脑内和脊髓组织中存在阿片受体，而且在
外周神经系统也存在。体内存在多种阿片 受体，至少可分为（mu）、（kappa）、 （delta）三种，这些受体可分别再细分为 1、2；1、2、3；1、2等亚型。