07章 阿片样镇痛药(Opioid Analgesics
治疗疼痛的药物——阿片类镇痛药（1）
治疗疼痛的药物——阿片类镇痛药（1）阿片类镇痛药第一节概述阿片类镇痛药又称麻醉性镇痛药（narcotic analgetics），是一类能消除或减轻疼痛并改变对疼痛情绪反应的药物。
除少数作用弱的药物外，此类药物若使用不当多具有成瘾性，但规范化用于临床时，其止痛导致成瘾极为少见。
研究显示，慢性疼痛和癌痛患者长期使用以控缓释阿片类药物为主的治疗时，成瘾的发生率极为罕见。
阿片类药物的镇痛作用机制是多平面的：与外周神经阿片受体结合；阿片类药物又可与位于脊髓背角胶状质（第二层）感觉神经元上的阿片受体结合，抑制P物质的释放，从而阻止疼痛传入脑内；阿片物质也可作用于大脑和脑干的疼痛中枢，发挥下行性疼痛抑制作用。
至于阿片类药物与受体结合后又如何抑制痛觉的冲动传递仍不清楚。
实验证明，用阿片药后可使神经末梢释放的乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺及P物质等减少，此外阿片类药可抑制腺苷酸环化酶，使神经细胞内cAMP浓度下降，并进一步作用在G蛋白。
阿片类药物抑制疼痛还涉及钠离子、钙离子、钾离子和氯离子传导。
一、阿片类药物的分类阿片类药物有多种分类方法：1.按化学结构分类分为吗啡类和异喹啉类，前者即天然的阿片生物碱（如吗啡、可待因），后者主要是提取的罂粟碱，不作用于阿片受体，有平滑肌松弛作用。
2.按来源分类该类药物又可分为天然阿片类、半合成衍生物（如双氢可待因、二乙酰吗啡）和合成的阿片类镇痛药。
合成药物又分为4类：①苯哌啶类（phenylpiperidine derivatives），如哌替啶、芬太尼等；②吗啡烷类（morphinenans），如左吗喃、左啡诺（levorphanol）；③苯并吗啡烷类（bengmorphans），如喷他佐辛；④二苯甲烷类（diphenylmethanes），如美沙酮（methadone）,右丙氧芬（dextroproxyphene）、镇痛新（pentazocine）。
3.按受体类型分类可分为μ、κ、δ受体激动剂，该3种受体的分子结构已被确定，并被成功克隆。
药物化学7- 镇痛药
12
吗啡的性质
（1） 化学性质
3位有酚羟基，呈弱酸性，易氧化； 6位醇羟基，中性，酸性条件下易脱水 醚桥键，中性，对酸不稳定，易失水 7，8位双键，易还原 17位的叔氮原子呈碱性；
－酸碱两性，临床上常用其盐酸盐
吗啡的性质
（2） 稳定性 3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置 过程中，受光催化易被空气中的氧化变色，生成毒性大的 双吗啡(或称伪吗啡)和N-氧化吗啡。
风湿性关节炎。过量服用导致肝坏死。
325 mg/片
对乙酰氨基酚
250 mg/片
125 mg/片
105 mg/片
200 mg/袋
325 mg/片
成年人一次不能超过10g，婴幼儿不推荐使用复合型感冒药。
水杨酸类
水杨酸
阿司匹林 Pka = 3.5
阿司匹林具有解热镇痛、抗炎、抗风湿作用，是风湿的首选药物 阿司匹林对胃黏膜有刺激，甚至引起胃出血、胃穿孔
-Cl
将水杨酸的羟基替换为氨基 用于治疗风湿性及类风湿性关节炎 胃肠道刺激，粒细胞缺乏症，血小板减少性紫癜，临床上的应用已大大减少
1,2-苯并噻嗪类药物
吡罗昔康
舒多昔康
美洛昔康
❖药物结构中含有烯醇羟基，不含羧基，但具有酸性，pKa 4~6， 较一般非甾体抗炎药，胃肠道刺激小 ❖研究表明，该类药物对COX-2的抑制作用比COX-1强，有一定 的选择性。
贝诺酯
贝诺酯口服对胃无刺激，老年人和儿童使用
二、非甾体抗炎药
非甾体抗炎药：主要用于风湿疾病的治疗
甾体抗炎药
作用机制
磷脂酶 磷脂 非甾体抗炎药
花生四烯酸（AA）
非甾体抗炎药
前列腺素（PGs） 血管扩张，血管通透性增加
第七章镇痛药1
C7-C8之间有双键可被还原 C4-C5之间有一氧桥可断链
N17上一个甲基可被替换。
可修饰部位的改变也改变吗啡的活性。 1）C3位酚羟基烷基化，通常导致镇痛活性降低。
如：可待因（Codeine，7-3） 和乙基吗啡(Ethylmorphine， 7-4)，其镇痛作用是吗啡的 1/10，成瘾性较小，临床主要 用于镇咳。
Pethidine hydrochloride 合成
CN
+ Cl
CH3
N
Cl
NaNH2
N CH3
NC
苯乙腈 双(β-氯乙基)甲胺
1-甲基-4-苯基-4-氰基哌啶
H2SO4 H2O
HO C
N CH3
C2H5OH
O
1-甲基-4-苯基哌啶甲酸(哌替啶酸)
CH3 N
O O
.
CH3
CH3
N
HCl . .HCl
哌替啶与吗啡一样为典型的u受体激动剂，镇痛作用为 吗啡的1/6～1/8，成瘾性比吗啡低。
在哌啶环的3位上引入甲基得到：
阿法罗定（α—Prodine，7-14）——镇痛作用与吗啡相当， 起效快，作用时间短，产物收率高，应用于临床。 倍他罗定（β—Prodine，7-15）——镇痛作用强于吗啡5 倍。
喷他佐辛（Pentazocine,镇痛新，7-34），为u受 体的弱拮抗剂，k受体激动剂，具激动-拮抗双重作 用，成瘾性很小。
同类药物还有：非那左辛和氟痛新。P176
苯吗喃类镇痛药的结构仍然有与吗啡相似的构象。C 环的残基以α键连接，在B环的环平面之下，既保持 了B/D环互成反式，也即乙胺基链凸出整个环平面。
O CH3 O
阿片类镇痛药
（一）药理作用
曲马多
• 曲马多可与阿片受体结合，但其亲和力很
弱。
• 曲马多主要是克制神经元突触对去甲肾上
腺素旳再摄取，并增长神经元外5－羟色胺
浓度，从而影响痛觉传递而产生镇痛作用 。
（一）药理作用
曲马多
• 此药旳镇痛强度约为吗啡旳1／10。大剂量
可引起呼吸频率减慢，但程度较吗啡轻。
• 对心血管系统基本无影响。不引起缩瞳，也
• 目前临床上应用旳阿片受体拮抗药，主要
是纳洛酮，还有纳曲酮和纳美芬。
纳洛酮
• 该药拮抗麻醉性镇痛药旳强度大，拮抗谱广
静脉注射后 2～3min即产生最大效应，作用 连续时间约 45min；肌内注射10min产生最大 效应，作用连续时间约2.5～3h。
• 此药旳亲脂性很强，约为吗啡旳30倍，易于
透过血-脑脊液屏障，静脉注射后脑内药物 浓度可达血浆中浓度旳 4.6倍，而吗啡脑内 浓度仅为血浆中浓度旳 1／10。
吗啡因为对迷走神经旳兴奋作用和 对平滑肌旳直接作用，增长胃肠道平滑肌 和括约肌旳张力，减弱消化道旳推动性蠕 动，从而可引起便秘。吗啡可增长胆道平 滑肌张力，使奥狄括约肌收缩，造成胆道 内压力增长。
药理作用
吗啡
5．对泌尿系统作用
吗啡可增长输尿管平滑肌张力，并使膀胱 括约肌处于收缩状态从而引起尿储留。动 物试验中，吗啡可增长下丘脑一垂体系统 释放抗利尿激素（ADH），使尿量降低。
脉注射后5～10min呼吸频率减慢至最大程度，
连续约10min后逐渐恢复。剂量较大时潮气
量也降低，甚至呼吸停止.
药理作用
芬太尼
• 对心血管系统旳影响：不克制心肌收缩力，
一般不影响血压。芬太尼和舒芬太尼可引起 心动过缓。
阿片类镇痛药
第二节阿片类镇痛药之阳早格格创做一、效率体造阿片类镇痛药又称麻醒性镇痛药（ narcotic analgesics ），是一类能与消或者减少痛痛并改变对于痛痛情绪反应的药物.除少量效率强的药物以中，此类药物若使用不当多具备成瘾性，但是用于调理脚段本去不会戴去太大问题.钻研隐现缓性痛痛患者少暂采与阿片类药物治疗时，成瘾的爆收率极矮.表附录12 阿片受体激动后的效率阿片类药物的镇痛效率体造是多仄里的：中周神经有阿片受体；阿片药物可与位于脊髓背角胶状量（第二层）感觉神经元上的阿片受体分离，压造 P 物量的释搁，进而遏止痛痛传进脑内；阿片物量也可效率于大脑战脑搞的痛痛中枢，收挥下止痛痛压造效率.二、阿片类药物的分类阿片类药物有多种分类要领：1. 按化教结构：分为吗啡类战同喹啉类，前者即天然的阿片死物碱（如吗啡、可待果） , 后者主假如罂粟碱，有仄滑肌紧张效率.表附录13 强阿片类药物简表表附录14 强阿片类药物简表2. 按根源该类药物可分为天然阿片类、半合成衍死物 ( 如单氢可待果，二乙酰吗啡 ) 战合成的阿片类镇痛药.合成药物又分为四类：①苯丙吗啡烷类 (phenylpiperidinederivatives) ，如哌替啶、芬太僧等；②吗啡喃类(morphinenans) ，如左吗喃；③苯同吗啡烷类(bengmorphans) ，如喷他佐辛；④二苯甲烷类(diphenylmethanes) ，如好集酮.3. 按受体典型可分为μ、κ、δ受体，该三种受体的分子结构已被决定，并被乐成克隆.从功能上还大概存留ε战δ受体，并大概进一步分为μ 1 、μ 2 、κ 1 、κ 2 、κ 3 战δ 1 、δ 2 等亚型.表 32 为受体激动后的药理效率.4. 按药理效率分，阿片类镇痛药又可分为激动药 ( 吗啡、芬太僧、哌替啶等 ) ，激动一拮抗药 ( 喷他佐辛、纳布啡等 ) ，部分激动药(丁丙诺啡)战拮抗药 (纳洛酮等) .激动—拮抗药又称部分激动药，主要激动κ受体，对于δ受体也有一定激动效率，而对于μ受体则有分歧程度的拮抗效率.由于对于受体效率分歧，那类药物通过κ受体爆收镇痛战呼吸压造效率，有“天花板”效力，很少爆收依好性；通过σ 受体爆收粗神效率战幻觉.根据激动—拮抗程度分歧，纳布啡战布托啡诺主要用做镇痛药，而另一些药如烯丙吗啡主要用做拮抗药.正在临床应用中，已应用杂激动药治疗的患者不克不迭换用混同激动一拮抗药或者部分激动药，可则大概引导戒断反应，而用混同激动—拮抗药或者部分激动药举止治疗的患者可较仄安天换用杂阿片激动药，不会爆收戒断反应.5. 根据阿片类药的镇痛强度，临床分为强阿片药(表附录13) 战强阿片药(表附录14) .强阿片药如可待果、单氢可待果，强阿片药包罗吗啡、芬太僧、哌替啶、舒芬太僧战雷米芬太僧.强阿片药主要用于沉至中度慢缓性痛痛战癌痛的治疗，强阿片类则用于齐身麻醒诱导战保护的辅帮用药以及术后镇痛战中至沉度癌痛、缓性痛的治疗.表附录15 时常使用阿片类药的效率强度战药代教参数表附录1－6 阿片类药物剂量换算表阿片类药的效率强度战药代教本量分歧 ( 表附录15) .表附录16 为临床时常使用的阿片类药物剂量换算表.三、阿片类药物的临床给药道路战要领阿片类药物是暂时已创造镇痛效率最强的药物，而且不“天花板”效力，镇痛效率随剂量的减少而巩固，果此本去不存留所谓最大或者最好剂量.对于个体患者而止，最好剂量由镇痛效率与可耐受不良反应之间的仄稳决断，若判决患者对于阿片类药物仅部分敏感 ( 如部分神经病理性痛痛 ) ，则不该再减少剂量.果此，正在赢得镇痛效率的共时处理阿片类相闭不良反应具备要害意思.( 一 ) 临床药理脂溶性、离子化程度战蛋黑分离率正在决断起效时间、峰时间战效率时间上起主要效率.脂溶性下、分子量小的药物有较下的死物膜渗透性.非离子化药物的脂溶性比离子化药物大 1000 ~ 10000 倍，故非离子化药物的比率愈下，可被弥集进中枢神经系统的药物愈多，起效愈快.蛋黑分离力效率药物的再分集是果为惟有已被分离的药物可弥集透过死物膜，蛋黑分离率下，可用做补偿血浓度落矮的储备量也较多.( 二 ) 终终半衰期直交随分集容积变更并与扫除率相闭.分集容积大，排除半衰期延少，扫除率减少，则排除半衰期支缩.故芬太僧虽扫除率下，但是分集容积大，半衰期仍少.除雷米芬太僧主要由黑细胞战骨骼肌中的非特同性酯酶代开中，其余阿片类药物的代开主要正在肝净中举止，与肝血流相闭.( 三 ) 给药道路无创给药 ( 心服、经皮等 ) 是治疗缓性痛痛、癌痛的尾选给药办法，对于无创要领给药无效以及脚术战脚术后镇痛的患者则采用持绝或者单次静脉给药、持绝或者单次硬膜中给药，也不妨用持绝皮下给药或者临时性肌注给药.为预防或者缩小中周阿片受体激动引导的不良反应，集结收挥中枢镇痛效率，新的给药道路正正在夸大应用.包罗经心腔粘膜、鼻腔粘膜、眼结膜给药等.1) 经心腔粘膜吸支芬太僧 (oral transmucosal fentanyl) 将枸橼酸芬太僧搞成糖块，患者含服时，芬太僧经心腔战食管粘膜吸支直交加进血液循环，仅小部分随唾液加进胃肠，使与胃肠讲阿片受体分离的药物明隐缩小，也落矮了恶心、呕吐战便秘的爆收率.此种给药办法已乐成用于癌痛的突收性痛痛治疗、小女术前用药战小女诊疗性支配.经鼻粘膜战经眼结膜给药共样有预防肝净尾过效力战缩小阿片受体与胃肠讲阿片受体分离的便宜，暂时主要用芬太僧 ( 滴鼻 ) 战舒芬太僧.2) 经皮给药芬太僧脂溶性下，分子量小，镇痛效率强，无局部刺激战皮肤代开，死物利用度下.芬太僧透皮揭剂( 多瑞凶 ) 揭于皮肤后 12 ~ 24h ，血药浓度渐降至稳态并保护 72h .便秘爆收率近矮于心服给药是其主要便宜.该药已广大用于癌痛 ( 提供前提镇痛 ) 战缓性痛痛治疗.3) 患者自控镇痛 (PCA) PCA 是患者感觉痛痛时按压 PCA 开用键，由镇痛泵背体内自动注射设定剂量药物的要领.其特性是医师树立背荷剂量 ( 尽量达到治疗窗浓度 ) 、持绝给药量 ( 保护前提镇痛 ) 、冲打量 ( 统造突收痛或者动做前提镇痛不脚的补充 ) 战锁定时间 ( 预防冲打量尚已收挥效率，患者反复按压开用键引导药物蓄积 ) ，患者按镇痛所需调控镇痛药的注射时机战剂量，是符合于分歧患者、分歧痛痛时间战强度的个体化给药要领，也是国际上通用的术后镇痛给药要领.PCA 分为静脉 PCA(PCIA) 、硬膜中 PCA(PCEA) 、皮下PCA(PCSA) 战中周神经阻滞 PCA(PCNA) .PCIA 采与的主要镇痛药为阿片类药 ( 吗啡、芬太僧、舒芬太僧、阿芬太僧、瑞芬太僧 ) 或者直马多，为预防阿片类药物的恶心、呕吐等不良反应，常加用胃复安、天塞米紧、 5 — H T 、受体拮抗药或者小剂量氟哌啶 (5mg ／ d 以下 ) ，也可复合非甾体抗炎药以缩小阿片类药物的用量.PCEA 则常采与矮浓度罗哌卡果、布比卡果或者利多卡果等局麻药复合芬太僧、舒芬太僧、吗啡等药物.可加用小剂量可乐定，与局麻药战阿片类药物均有协共效率.( 四 ) 副效率阿片类药的副效率本量是阿片的受体效力.可分为短时间耐受战万古间耐受二大类.镇定、意识朦胧 ( 包罗幻觉 ) 、嗜睡、恶心、呕吐、瘙痒及尿潴留皆是短促反应，数天或者 1 — 2 周后那些症状可消得.最顽固战少期的副效率是便秘，睹于所有强、强阿片类药.耐受性战躯体依好性也是少暂用药后的副效率.阿片耐受性爆收缓缓，各别病人大概果基果突变引导对于吗啡耐受.躯体依好表示为突然停药时出现戒断症状，可通过渐渐减量去预防那种局里.。
药物化学考试复习题解析
阿片样镇痛药（Opioid Analgesics）一、单项选择题▲1．Morphine的化学结构A．是由三个环稠合而成的复杂结构B．是由四个环稠合而成的复杂结构C．是由五个环稠合而成的复杂结构D．是由六个环稠合而成的复杂结构▲2．Morphine的化学结构中A．含有哌啶环B．含有菲环C．含有异喹啉环D．含有萘环3．(-)-Morphine分子结构中的手性碳原子为A．C-5, C-6, C-10, C-13, C-14 B．C-4, C-5, C-8, C-9, C-14C．C-5, C-6, C-9, C-10,C-14 D．C-5, C-6, C-9 , C-13, C-14，4．(-)-Morphine分子结构中B/C环，C/D环，C/E环的构型为A．B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈反式B．B/C环呈反式，C/D环呈反式，C/E环呈反式C．B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式，D．B/C环呈顺式，C/D环呈顺式，C/E环呈顺式▲5．Morphine分子结构中A．3位上有酚羟基、6位上有酚羟基、17位上有甲基取代B．3位上有酚羟基、6位上有醇羟基、17位上有甲基取代C．3位上有醇羟基、6位上有酚羟基、17位上有甲基取代D．3位上有酚羟基、6位上有醇羟基、17位上有乙基取代▲6．下列对Morphine性质的叙述哪项最准确A．Morphine 3位有酚羟基，呈弱酸性B．Morphine 17位有叔氮原子，显碱性C．Morphine 6位有酚羟基，显弱酸性D．Morphine 3位有酚羟基，17位有叔氮原子，呈酸、碱两性▲7．Morphine Hydrochloride 注射剂放置过久颜色变深，发生了以下哪种反应？A．氧化反应，B．水解反应C．还原反应D．重排反应▲8．Morphine Hydrochloride 水溶液易被氧化，是由于结构中含有哪种基团？A．醇羟基B．双键C．酚羟基D．叔氨基9．中国药典规定，Morphine Hydrochloride 水溶液加碳酸氢钠和碘试液，加乙醚振摇后，醚层不得显红色，水层不得显绿色，这是检查以下何种杂质？A．双吗啡B．氢吗啡酮C．羟吗啡酮D．阿扑吗啡，▲10．按化学结构分类，Pethidine 属于哪种类型？A．苯吗喃类B．哌啶类C．氨基酮类（芳基丙胺类）D．吗啡喃类▲11．按化学结构分类，Methadone属于A．生物碱类B．哌啶类C．氨基酮类（芳基丙胺类），D．苯吗喃类▲12．下列药物中属于吗啡喃类的合成镇痛药是A．布托啡诺，B．喷他佐辛C．芬太尼D．哌替啶13．以下镇痛药中以其左旋体供药用的是A．Phethidine B．Morphine，C．Methadone D．Fentanyl14．Naloxone 17位上有以下哪种基团取代？A．甲基B．环丙基甲基C．环丁基甲基D．烯丙基，15．Fentanyl的化学名为A．N-甲基- N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]丙酰胺枸橼酸盐B．N-乙基- N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]丙酰胺枸橼酸盐C．N-丙基- N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]丙酰胺枸橼酸盐D．N-苯基- N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]丙酰胺枸橼酸盐，16．下列哪个与Methadone性质不符？A．分子结构中有一个手性碳原子B．分子结构中有羰基C．可与羰基试剂发生反应，D．为μ-阿片受体激动剂17．下列叙述中与Morphine及合成镇痛药共同结构特点不符的是A．分子中具有一个平坦的芳环结构B．具有一个负离子中心，C．具有一个碱性中心D．含有哌啶环或类似哌啶环的空间结构18．Morphine及合成镇痛药具有镇痛活性，这是因为A．具有相似的疏水性B．具有完全相同的构型 C．具有共同的药效构象，D．化学结构相似19．内源性阿片样肽类结构中第一个氨基酸均为A．酪氨酸，B．甘氨酸C．甲硫氨酸D．亮氨酸20．具有以下化学结构的药物为A．烯丙吗啡B．纳洛酮，C．纳曲酮D．纳布啡二、填空题▲1．阿片样镇痛药是指与体内受体结合，使疼痛减轻或消除的药物，本类多数药物有成瘾性，受国家颁布的管理。
阿片样镇痛药OpioidAnalg
医学ppt
48
第四节 阿片样镇痛药的结构－活性关系
（Structure-Activity Relationships of Opioid Analgesics）
1.Morphine为受体选择性激动剂，是由五个环稠合而成 的刚性立体结构，天然Morphine呈左旋性，(+)Morphine已被合成，但是无活性。Morphine有严格的立 体结构特异性，结构的微小改变，将引起对阿片受体类型 的亲和性及内在活性的变化。
① 具有一个碱性中心，此碱性中心在生理 pH下部分解离后带有正电荷，与受体表面 的负离子部位缔合。
医学ppt
2
1806年 阿片中分离出Morphine 1923年Gulland和 Robinson确定了Morphine的 化学结构1952年Gates 和Tschudi完成了化学全 合成工作
Morphine镇痛作用强，皮下注射5～10 mg，镇 痛作用可维持4～5 h，能显著地减轻或消除疼痛， 同时有镇静和欣快作用。
第七章 阿片样镇痛药 （Opioid Analgesics）
吗啡（Morphine） 1806年 被Sertürner 从阿片中分离出来
H 3C N
HO
O
OH
医学ppt
1
阿片主要内含生物碱、三萜类和甾类等成分
Morphine（约9%～17% ) 可待因（Codeine，约0.3%～4%） 蒂巴因（ Thebaine，0.1%～0.8%） 罂粟碱（Papaverine，0.5%～1%） 那可丁（Nacotine，2%～9%）
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27
环己烷衍生物
H3C N CH3
H3CO
H HCl
OH
盐酸曲马朵(Tramadol)分子中有两个手性中心，()-
第二节 阿片类镇痛药
第二节阿片类镇痛药一、作用机制阿片类镇痛药又称麻醉性镇痛药( narcotic analgesics ),就是一类能消除或减轻疼痛并改变对疼痛情绪反应的药物。
除少数作用弱的药物以外,此类药物若使用不当多具有成瘾性,但用于医疗目的并不会带来太大问题。
研究显示慢性疼痛患者长期采用阿片类药物治疗时,成瘾的发生率极低。
表附录1-2 阿片受体激动后的作用阿片类药物的镇痛作用机制就是多平面的:外周神经有阿片受体;阿片药物可与位于脊髓背角胶状质(第二层)感觉神经元上的阿片受体结合,抑制 P 物质的释放,从而阻止疼痛传入脑内;阿片物质也可作用于大脑与脑干的疼痛中枢,发挥下行疼痛抑制作用。
二、阿片类药物的分类阿片类药物有多种分类方法:1、按化学结构:分为不啡类与异喹啉类,前者即天然的阿片生物碱(如不啡、可待因) , 后者主要就是罂粟碱,有平滑肌松弛作用。
表附录1-3 强阿片类药物简表表附录1-4 弱阿片类药物简表2、按来源该类药物可分为天然阿片类、半合成衍生物 ( 如双氢可待因,二乙酰不啡 ) 与合成的阿片类镇痛药。
合成药物又分为四类:①苯丙不啡烷类 (phenylpiperidine derivatives) ,如哌替啶、芬太尼等;②不啡喃类 (morphinenans) ,如左不喃;③苯异不啡烷类 (bengmorphans) ,如喷她佐辛;④二苯甲烷类 (diphenylmethanes) ,如美散酮。
3、按受体类型可分为μ、κ、δ受体,该三种受体的分子结构已被确定,并被成功克隆。
从功能上还可能存在ε与δ受体,并可能进一步分为μ 1 、μ 2 、κ 1 、κ 2 、κ 3 与δ 1 、δ 2 等亚型。
表 3-2 为受体激动后的药理作用。
4、按药理作用分,阿片类镇痛药又可分为激动药 ( 不啡、芬太尼、哌替啶等 ) ,激动一拮抗药( 喷她佐辛、纳布啡等 ) ,部分激动药(丁丙诺啡)与拮抗药 (纳洛酮等) 。
激动—拮抗药又称部分激动药,主要激动κ受体,对δ受体也有一定激动作用,而对μ受体则有不同程度的拮抗作用。
阿片类镇痛药
神经性痛 (Neuropathic pain）：多由
神经损伤或肿瘤压迫或浸润所致，呈发作性或 持续性，一般镇痛药无效。
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疼痛调控机制学说--闸门学说
脊髓胶质区感觉神经元同时接受外周感觉神经 末梢的感觉信号和中枢下行抑制系统的调节信 号，形成痛觉控制的“闸门”，当感觉信号强 度超过闸门阈值时，即产生痛觉。
第二次世界大战前后合成了哌替定、美沙酮等一系 列具有吗啡样作用的药物，具有强大的镇痛作用。
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罂粟花、果
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镇痛药的使用原则
因为疼痛的性质和部位是很多疾 病的重要表现和诊断依据，在诊断 未明时，不宜轻易使用镇痛药，以 免掩盖病情，贻误诊断和治疗。
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阿片生物碱类镇痛药
镇痛药 Analgesics
三峡大学医学院
赵博
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概述
疼痛是一种因实际或潜在组织损伤而产生的 痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪或心血管和呼 吸方面的变化。
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2
疼痛的分类
躯体痛（Somatic pain）：是由于身体表
面和深层组织的痛觉感受器受到各类伤害性刺 激所致，对机械性、化学性、炎症性、温度性 刺激均敏感。
99年第九届世界疼痛大会首次提出“疼痛不 仅仅是一种症状，也是一种疾病”的概念。 现已把疼痛称为人类第5大生命指标。
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我国目前对重度疼痛仍以注射哌替啶为主，这 与世界发达国家的用药趋势恰好相反。
提倡使用长效制剂如吗啡控释片等。
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镇痛药（Analgesics)是一类在不影
第二节 阿片类镇痛药
第二节阿片类镇痛药一、作用机制ﻫ阿片类镇痛药又称麻醉性镇痛药( ｎａｒcotｉc aｎａlgesｉcs ),就是一类能消除或减轻疼痛并改变对疼痛情绪反应得药物。
除少数作用弱得药物以外,此类药物若使用不当多具有成瘾性,但用于医疗目得并不会带来太大问题。
研究显示慢性疼痛患者长期采用阿片类药物治疗时,成瘾得发生率极低。
表附录１-2 阿片受体激动后得作用阿片类药物得镇痛作用机制就是多平面得:外周神经有阿片受体;阿片药物可与位于脊髓背角胶状质(第二层)感觉神经元上得阿片受体结合,抑制 P 物质得释放,从而阻止疼痛传入脑内;阿片物质也可作用于大脑与脑干得疼痛中枢,发挥下行疼痛抑制作用。
二、阿片类药物得分类1。
按化学结构:分为不啡类与异喹啉类,前者即天然得阿阿片类药物有多种分类方法: ﻫ片生物碱(如不啡、可待因) , 后者主要就是罂粟碱,有平滑肌松弛作用。
表附录１—3 强阿片类药物简表ﻫ表附录1－4 弱阿片类药物简表ﻫ2。
按来源该类药物可分为天然阿片类、半合成衍生物 ( 如双氢可待因,二乙酰不啡) 与合成得阿片类镇痛药。
合成药物又分为四类:①苯丙不啡烷类 (ｐｈｅｎylpiｐerｉdｉnｅderivatiｖｅs) ,如哌替啶、芬太尼等;②不啡喃类 (moｒphiｎenaｎs) ,如左不喃;③苯异不啡烷类 (bengmorphanｓ) ,如3。
按受体类型可分为μ、κ、喷她佐辛;④二苯甲烷类(diphenylmethanｅs) ,如美散酮。
ﻫδ受体,该三种受体得分子结构已被确定,并被成功克隆、从功能上还可能存在ε与δ受体,并可能进一步分为μ 1、μ 2 、κ 1 、κ 2 、κ 3与δ 1 、δ ２等亚型。
表 3－2 为受体激动后得药理作用。
4. 按药理作用分,阿片类镇痛药又可分为激动药 ( 不啡、芬太尼、哌替啶等) ,激动一拮抗药( 喷她佐辛、纳布啡等 ) ,部分激动药(丁丙诺啡)与拮抗药 (纳洛酮等) 。
ﻫ激动—拮抗药又称部分激动药,主要激动κ受体,对δ受体也有一定激动作用,而对μ受体则有不同程度得拮抗作用。
药物化学4 镇痛药
吗啡6位醇羟基
异可待因 R = Me 5倍 6-乙酰吗啡 R = Ac 4倍
吗啡6位醇羟基
其他部位的修饰
将吗啡结构中7、8位双键氢化还原，6位醇羟 基氧化成酮称为氢吗啡酮 （Hydromorphinone），镇痛作用为吗啡 8~10倍；将氢吗啡酮的3位羟基甲基化得到氢 可酮（Hydrocodone）。
COH3H
CH2CH2CH3
HO
O
OMe
H3C N
COH3H
CH2CH2CH3
HO
O
OMe
埃托啡作用比吗啡强1000倍， 常被兽医用作大象、犀牛等大型动物的镇静剂
三、吗啡结构的简化 和合成镇痛药
吗啡喃类化合物
吗啡分子中去掉E环（呋喃环）后的衍 生物
吗啡喃类化合物比吗啡活性更强、作用 时间更长，但也有较高的毒性和一定的 依赖性
甲基化得到可待因 （Codeine)
乙基化得到乙基吗啡 （Ethylmorphine）
可待因 乙基吗啡
R = CH3 R = C2H5
吗啡6位醇羟基
吗啡6位醇羟基醚化或酯化镇痛作用增强，成 瘾性加强。
甲基化后称为异可待因（Heterocodeine，5 倍）镇痛作用增强，但因惊厥和毒性作用强， 无药用价值。
联合国麻醉药品委员会将毒品分为六大类：①吗啡型药物， 包括鸦片、吗啡、可待因、海洛因和罂粟植物等最危险的毒 品；②可卡因和可卡叶；③大麻；④安非他明等人工合成兴 奋剂；⑤安眠镇静剂，包括巴比妥药物和安眠酮；⑥精神药 物，即安定类药物。
2021/10/10
27
即使是一次使用毒品,也会改变脑功能
第三章 镇痛药
吗啡3位酚羟基醚化
可待因 R = CH3， 乙基吗啡 R = C2H5 可待因口服先脱甲基生成吗啡，主要用于中 等疼痛的止痛，呼吸抑制，便秘等，耐受性 19 和成瘾性都比吗啡轻
吗啡6位醇羟基
吗啡6位醇羟基醚 化或酯化镇痛作用 增强，成瘾性加强。 如异可待因、6-乙 酰吗啡。
异可待因 R = Me 5倍 6-乙酰吗啡 R = Ac 4倍
芬太尼(Fentanyl).
44
枸橼酸芬太尼（Fentanyl Citrate）
CH2COOH CH2CH2 N N COC2H5 HO C COOH CH2COOH
化学名为N-苯基-N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基] 丙酰胺枸橼酸盐。
45
枸橼酸芬太尼（Fentanyl Citrate）
24
其他部位的修饰（2）
H 3C N
1 16 9 14 15 6
HO
13
RO 3
O
O
羟吗啡酮, R = H, 镇痛作用强于吗啡，但副 作用也增大； 羟考酮, R = Me
25
其他部位的修饰（3）
在双氢吗啡酮的5位 引入甲基得到米托 邦（Metopon）， 其镇痛作用与成瘾 性分化较为显著， 镇痛作用比吗啡强3 倍，而且成瘾性小。
2
非甾体抗炎药的镇痛作用和吗啡类镇痛药不同，
其作用部位主要是在外周，镇痛范围限于头痛、
牙痛、神经痛、肌肉痛、关节痛和月经痛等慢性
钝痛。
麻醉性镇痛药用于创伤性疼痛、内脏平滑肌痉挛
所致的绞痛和癌症等引起的急性锐痛。所有中枢
神经系统抑制剂都可以减轻疼痛。
3
镇痛药的发展
吗啡的发现 公元前200年古希腊人用罂粟的浆汁（阿 片）来 治疗疾病 1806年，人们从罂粟未成熟的浆果中提取分离得 到纯品吗啡 1923年才阐明吗啡的化学结构 1952年吗啡全合成成功 1968年证明其绝对构型。 1975年，内源性具有吗啡样镇痛活性的脑啡肽被 发现，之后又发现了内啡肽，强啡肽等内源性物 质
《阿片类镇痛药》课件
抑郁症治疗
总结词
阿片类镇痛药在某些情况下也被用于 治疗抑郁症。
详细描述
一些研究表明，阿片类镇痛药中的某 些成分具有抗抑郁作用，可以用于缓 解抑郁症状。但目前该领域的证据尚 不充分，需要进一步研究证实其疗效 和安全性。
PART 03
阿片类镇痛药的副作用
呼吸抑制
呼吸抑制是阿片类镇痛药最常见的副作用之一，是由于药物对呼吸中枢的抑制作用 所致。
药物相互作用
避免与中枢神经系统抑制药合用
01
阿片类镇痛药与中枢神经系统抑制药（如镇静剂、催眠药）合
用可能导致呼吸抑制和嗜睡，甚至昏迷。
避免与抗惊厥药合用
02
阿片类镇痛药与抗惊厥药合用可能导致呼吸抑制和低氧血症。
避免与抗胆碱药合用
03
阿片类镇痛药与抗胆碱药合用可能导致尿潴留和便秘。
药物剂量调整
根据疼痛程度调整剂量
过度镇静
阿片类镇痛药可能导致过度镇静 的症状，使患者出现嗜睡、头晕
、乏力等症状。
过度镇静在老年人和身体虚弱的 患者中更为常见，可能会影响他
们的日常生活和康复。
医生会根据患者的具体情况调整 药物剂量，并告知患者在用药期 间避免从事需要高度集中注意力
或操作的活动。
PART 04
阿片类镇痛药的使用注意 事项
按摩
通过按摩肌肉和穴位来缓 解疼痛，有助于放松身体 和缓解紧张情绪。
物理治疗
如热敷、冷敷、电疗等， 有助于缓解疼痛和促进血 液循环。
药物治疗
非阿片类镇痛药
如对乙酰氨基酚、布洛芬 等，可用于缓解轻度疼痛 。
抗炎药
如糖皮质激素、非甾体抗 炎药等，可用于缓解炎症 和疼痛。
抗抑郁药
某些抗抑郁药具有镇痛作 用，可用于缓解慢性疼痛 。
阿片样镇痛药定义、特点与诊断OpioidAnalgesics
阿片样镇痛药定义、特点和诊断 OpioidAnalgesics
作用于中枢神经系统，能选择性地减轻或缓解疼痛 感觉，又能使因剧烈疼痛而引起的恐惧、紧张、焦虑 不安等情绪得到缓解。注意区别于与非甾类镇痛抗eceptor）的 激动有关，阿片受体被激动可产生镇痛、呼吸抑制、 平滑肌收缩、腺体分泌减少等效应。
P-235
阿片样镇痛药定义、特点和诊断 OpioidAnalgesics
阿片样镇痛药定义、特点和诊断 OpioidAnalgesics
阿片样镇痛药定义、特点和诊断 OpioidAnalgesics
• 成瘾性 • 表现为躯体依赖性和精神依赖性，停药后出现戒
断症状，甚至意识丧失，病人精神出现变态，有 明显强迫性觅药行为等。
催化此反应。
N CH3
H3C N
HO
O
OH
N CH3
O N CH3
+
+ CH3NH2
HO
O
OH HO
O
OH
HO
O
OH
伪吗啡
N-氧化吗啡
P-237
阿片样镇痛药定义、特点和诊断 OpioidAnalgesics
显色鉴别反应：
①盐酸吗啡水溶液与三氯化铁试液反应显蓝色；与甲醛硫酸试液反应呈紫堇 色后变为蓝色；与钼硫酸试液反应呈紫色。
C H 3 N
C H 3 H N
H O
O
H C l o r H 3 P O 4
O H
H O O H
(O ) OO
P-237
阿扑吗啡
阿片样镇痛药定义、特点和诊断 OpioidAnalgesics
《阿片类镇痛药》课件
阿片类镇痛药的合法使用
为了避免滥用和买卖，阿片类镇痛药的合法使用必须严格按照医生的处方和指导进行。同时，还应妥善保管 药物，避免被误用或盗窃，以确保安全和合法使用。
阿片类镇痛药的分类
阿片类镇痛药可以分为全身性麻醉药、局麻药和纯镇痛药。这些不同的分类对于临床使用和治疗选择起着重 要的作用。
阿片类镇痛药的临床应用
阿片类镇痛药被广泛应用于医疗领域，特别是在减轻疼痛、缓解病人的痛苦以及手术和治疗疾病时的麻醉过 程中。它们在临床治疗中发挥着重要的作用。
阿片类镇痛药的风的临床应用意义，但由于其强效性和易成瘾性，合法 使用应严格控制，避免滥用和成瘾的发生。在医疗工作中，我们必须谨慎地 应用这类药物，以确保患者的安全和健康。
《阿片类镇痛药》PPT课 件
阿片类镇痛药是强效的镇痛药，具有重要的临床应用意义。然而，由于易成 瘾和滥用的性质，合法使用应严格控制以避免滥用和药物成瘾的发生。
什么是阿片类镇痛药？
阿片类镇痛药指的是一类强烈的镇痛药，容易引起成瘾和滥用。它们可以帮 助减轻疼痛，缓解病人的痛苦，并在手术和治疗疾病时提供麻醉效果。
阿片类镇痛药
第二节阿片类镇痛药之杨若古兰创作一、感化机制阿片类镇痛药又称麻醉性镇痛药（ narcotic analgesics ），是一类能清除或减轻疼痛并改变对疼痛情绪反应的药物.除少数感化弱的药物之外，此类药物若使用不当多具有成瘾性，但用于医疗目的其实不会带来太大成绩.研讨显示慢性疼痛患者持久采取阿片类药物医治时，成瘾的发生率极低.表附录12 阿片受体激动后的感化阿片类药物的镇痛感化机制是多平面的：外周神经有阿片受体；阿片药物可与位于脊髓背角胶状质（第二层）感觉神经元上的阿片受体结合，按捺 P 物资的释放，从而禁止疼痛传入脑内；阿片物资也可感化于大脑和脑干的疼痛中枢，发挥下行疼痛按捺感化.二、阿片类药物的分类阿片类药物有多种分类方法：1. 按化学结构：分为吗啡类和异喹啉类，前者即天然的阿片生物碱（如吗啡、可待因） , 后者主如果罂粟碱，有平滑肌松弛感化.表附录13 强阿片类药物简表表附录14 弱阿片类药物简表2. 按来源该类药物可分为天然阿片类、半合成衍生物 ( 如双氢可待因，二乙酰吗啡 ) 和合成的阿片类镇痛药.合成药物又分为四类：①苯丙吗啡烷类 (phenylpiperidine derivatives) ，如哌替啶、芬太尼等；②吗啡喃类(morphinenans) ，如左吗喃；③苯异吗啡烷类(bengmorphans) ，如喷他佐辛；④二苯甲烷类(diphenylmethanes) ，如美散酮.3. 按受体类型可分为μ、κ、δ受体，该三种受体的分子结构已被确定，并被成功克隆.从功能上还可能存在ε和δ受体，并可能进一步分为μ 1 、μ 2 、κ 1 、κ 2 、κ 3 和δ 1 、δ 2 等亚型.表 32 为受体激动后的药理感化.4. 按药理感化分，阿片类镇痛药又可分为激动药 ( 吗啡、芬太尼、哌替啶等 ) ，激动一拮抗药 ( 喷他佐辛、纳布啡等 ) ，部分激动药(丁丙诺啡)和拮抗药 (纳洛酮等) .激动—拮抗药又称部分激动药，次要激动κ受体，对δ受体也有必定激动感化，而对μ受体则有分歧程度的拮抗感化.因为对受体感化分歧，这类药物通过κ受体发生镇痛和呼吸按捺感化，有“天花板”效应，很少发生依附性；通过σ 受体发生精神感化和幻觉.根据激动—拮抗程度分歧，纳布啡和布托啡诺次要用作镇痛药，而另一些药如烯丙吗啡次要用作拮抗药.在临床利用中，已利用纯激动药医治的患者不克不及换用混合激动一拮抗药或部分激动药，否则可能导致戒断反应，而用混合激动—拮抗药或部分激动药进行医治的患者可较平安地换用纯阿片激动药，不会发生戒断反应.5. 根据阿片类药的镇痛强度，临床分为强阿片药(表附录13) 和弱阿片药(表附录14) .弱阿片药如可待因、双氢可待因，强阿片药包含吗啡、芬太尼、哌替啶、舒芬太尼和雷米芬太尼.弱阿片药次要用于轻至中度急慢性疼痛和癌痛的医治，强阿片类则用于全身麻醉引诱和保持的辅助用药和术后镇痛和中至重度癌痛、慢性痛的医治.表附录15 经常使用阿片类药的感化强度和药代学参数表附录1－6 阿片类药物剂量换算表阿片类药的感化强度和药代学性质分歧 ( 表附录15) .表附录16 为临床经常使用的阿片类药物剂量换算表.三、阿片类药物的临床给药途径和方法阿片类药物是目前已发现镇痛感化最强的药物，而且没有“天花板”效应，镇痛感化随剂量的添加而加强，是以其实不存在所谓最大或最好剂量.对个体患者而言，最好剂量由镇痛感化与可耐受不良反应之间的平衡决定，若判定患者对阿片类药物仅部分敏感 ( 如部分神经病理性疼痛 ) ，则不该再添加剂量.是以，在获得镇痛感化的同时处理阿片类相干不良反应具有次要意义.( 一 ) 临床药理脂溶性、离子化程度和蛋白结合率在决定起效时间、峰时间和感化时间上起次要感化.脂溶性高、分子量小的药物有较高的生物膜渗透性.非离子化药物的脂溶性比离子化药物大 1000 ~ 10000 倍，故非离子化药物的比率愈高，可被弥散入中枢神经零碎的药物愈多，起效愈快.蛋白结合力影响药物的再分布是因为只要未被结合的药物可弥散透过生物膜，蛋白结合率高，可用作抵偿血浓度降低的储备量也较多.( 二 ) 终末半衰期直接随分布容积变更并与清除率相干.分布容积大，排除半衰期耽误，清除率添加，则排除半衰期缩短.故芬太尼虽清除率高，但分布容积大，半衰期仍长.除雷米芬太尼次要由红细胞和骨骼肌中的非特异性酯酶代谢外，其余阿片类药物的代谢次要在肝脏中进行，与肝血流相干.( 三 ) 给药途径无创给药 ( 口服、经皮等 ) 是医治慢性疼痛、癌痛的首选给药方式，对无创方法给药有效和手术和手术后镇痛的患者则选择持续或单次静脉给药、持续或单次硬膜外给药，也能够用持续皮下给药或临时性肌注给药.为防止或减少外周阿片受体激动导致的不良反应，集中发挥中枢镇痛感化，新的给药途径正在扩大利用.包含经口腔粘膜、鼻腔粘膜、眼结膜给药等.1) 经口腔粘膜接收芬太尼 (oral transmucosal fentanyl) 将枸橼酸芬太尼做成糖块，患者含服时，芬太尼经口腔和食管粘膜接收直接进入血液轮回，仅小部分随唾液进入胃肠，使与胃肠道阿片受体结合的药物明显减少，也降低了恶心、呕吐和便秘的发生率.此种给药方式已成功用于癌痛的突发性疼痛医治、小儿术前用药和小儿诊断性操纵.经鼻粘膜和经眼结膜给药同样有防止肝脏首过效应和减少阿片受体与胃肠道阿片受体结合的长处，目前次要用芬太尼 ( 滴鼻 ) 和舒芬太尼.2) 经皮给药芬太尼脂溶性高，分子量小，镇痛感化强，无局部刺激和皮肤代谢，生物利费用高.芬太尼透皮贴剂( 多瑞吉 ) 贴于皮肤后 12 ~ 24h ，血药浓度渐升至稳态并保持 72h .便秘发生率远低于口服给药是其次要长处.该药已广泛用于癌痛 ( 提供基础镇痛 ) 和慢性疼痛医治.3) 患者自控镇痛 (PCA) PCA 是患者感觉疼痛时按压 PCA 启动键，由镇痛泵向体内主动打针设定剂量药物的方法.其特点是医师设置负荷剂量 ( 尽快达到医治窗浓度 ) 、持续给药量 ( 保持基础镇痛 ) 、冲击量 ( 控制突发痛或作为基础镇痛不足的弥补 ) 和锁定时间 ( 防止冲击量尚未发挥感化，患者反复按压启动键导致药物蓄积 ) ，患者按镇痛所需调控镇痛药的打针时机和剂量，是适合于分歧患者、分歧疼痛时间和强度的个体化给药方法，也是国际上通用的术后镇痛给药方法.PCA 分为静脉 PCA(PCIA) 、硬膜外 PCA(PCEA) 、皮下PCA(PCSA) 和外周神经阻滞 PCA(PCNA) .PCIA 采取的次要镇痛药为阿片类药 ( 吗啡、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼 ) 或曲马多，为防止阿片类药物的恶心、呕吐等不良反应，常加用胃复安、地塞米松、 5 — H T 、受体拮抗药或小剂量氟哌啶 (5mg ／ d 以下 ) ，也可复合非甾体抗炎药以减少阿片类药物的用量.PCEA 则常采取低浓度罗哌卡因、布比卡因或利多卡因等局麻药复合芬太尼、舒芬太尼、吗啡等药物.可加用小剂量可乐定，与局麻药和阿片类药物均有协同感化.( 四 ) 副感化阿片类药的副感化实际是阿片的受体效应.可分为短时间耐受和长时间耐受两大类.沉着、认识模糊 ( 包含幻觉 ) 、嗜睡、恶心、呕吐、瘙痒及尿潴留都是短暂反应，数天或 1 — 2 周后这些症状可消逝.最固执和持久的副感化是便秘，见于所有强、弱阿片类药.耐受性和躯体依附性也是持久用药后的副感化.阿片耐受性发生缓慢，个别病人可能因基因突变导致对吗啡耐受.躯体依附表示为突然停药时出现戒断症状，可通过逐步减量来防止这类景象.。
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葡糖醛酸苷化
HH N+
HO
O
OH
HH N+
HO
O
OH
Normorphine
H3C H N+
O COOH OH
HO
O
O HO
OH
Morphine-6-glucuronide
Morphine的结构修饰
H3C N
3-位羟基 6-位羟基
3-位羟基和 6-位羟基
7，8位双键，6位羟基，14-羟基
HO
O
OH
17位N-烃化
（Morphine and Related Opioid
Agonists）
一、阿片生物碱类
H3C N
HO
O
OH
天然的()-Morphine的结构特点
具有五个环稠合而成的复杂立体结构
B/C环呈顺式；C/D环呈反式；C/E环呈顺 式
含有5个手性中心（5R，6S，9R，13S， 14R）
在质子化状态ine的N-甲基用其它烷基、链烯烃 基或芳烃基取代，其中活性最强的为N-βPhenylethylmorphine（N-β-苯乙基吗 啡），镇痛作用约为Morphine的14倍；
N-甲基若被烯丙基取代，称为烯丙吗啡 （Nalorphine），为受体拮抗剂，
蒂巴因（Thebaine）为原料与甲基乙烯酮进行Diels-Alder 反应,生成化合物，其镇痛活性与Morphine相当.
1806年 阿片中分离出Morphine 1923年Gulland和 Robinson确定了Morphine的 化学结构1952年Gates 和Tschudi完成了化学全 合成工作
Morphine镇痛作用强，皮下注射5～10 mg，镇 痛作用可维持4～5 h，能显著地减轻或消除疼痛， 同时有镇静和欣快作用。
Morphine严重的副作用，主要有呼吸抑制，血 压降低，恶心，呕吐，便秘，排尿困难及嗜睡等 不良反应 而连续使用易产生耐受和成瘾是最严重的不良反 应
吗啡的研究工作 1806年阿片中分离出Morphine 1923年Gulland和 Robinson确定化学结构 1952年Gates 和Tschudi完成了化学全合成工作
NCH3
NCH3
OH CH3
CH3
HO
O
OCH3
HO
OH CH3
CH3
O
OCH3
阿片样拮抗剂Opioid Antagonists
拮抗剂可以逆转阿片样激动剂的药理作用。原因尚不十分清楚，可能 是由于激动剂与阿片受体结合后，阿片受体蛋白与信号转导蛋白（G蛋白）有效的偶联。 Morphine、吗啡喃类、苯吗喃类等具有刚性结构的阿片样镇痛药分 子中的N-甲基，如果被烯丙基（Allyl）、环丙基甲基 （Cyclopropylmethyl，CPM）或环丁基甲基（Cyclobutylmethyl， CBM）取代后，成为拮抗剂
第七章 阿片样镇痛药 （Opioid Analgesics）
吗啡（Morphine） 1806年 被Sertürner 从阿片中分离出来
H3C N
HO
O
OH
阿片主要内含生物碱、三萜类和甾类等成分
Morphine（约9%～17% ) 可待因（Codeine，约0.3%～4%） 蒂巴因（ Thebaine，0.1%～0.8%） 罂粟碱（Papaverine，0.5%～1%） 那可丁（Nacotine，2%～9%）
环A，B和E构成“T”型的垂直部分，环C， D为其水平部分，环D（哌啶环）为椅式构 象，因7，8位为双键相连，环C呈半船式构 象，环A以直立键与哌啶环的4位相连。
Morphine 的化学稳定性
氧化反应
CH3 N
H3C N
H3C O N
HO
O OH OH O
OH HO
O
OH
脱水反应
H3C N
HO
O
OH
H3C N
HO OH
Morphine的体内代谢
H3CO
H3C H N+
O-脱甲基
CYP2D6
O
OH
HO
Codeine
H3C H N+
O
OH
Morphine
N-脱甲基 CYP450
N-脱甲基 CYP450
葡糖醛酸苷化
H3C H N+
HO HO
COOH
O O
O
OH
OH
Morphine-3-glucuronide
Morphine镇痛作用强，皮下注射5～10 mg，镇痛 作用可维持4～5 h，能显著地减轻或消除疼痛， 同时有镇静和欣快作用 Morphine的副作用 呼吸抑制，血压降低，恶心，呕吐，便秘，排尿 困难及嗜睡等不良反应，而连续使用易产生耐受 和成瘾是最严重的不良反应
考虑到Morphine及合成镇痛药为阿片受体 的外源性配体的观点，导致1975年内源性 具有Morphine样镇痛活性的脑啡肽的发现，
Morphine为受体的选择性激动剂，内啡素 可能为受体的内源性配体。脑啡肽和强啡 肽分别为和受体的内源性配体。1994年 第四种阿片样肽受体被鉴定，被称为 N/OFQ受体。阿片受体与其内源性配体相 互作用，除调节疼痛感觉外，还具有重要
的生理功能。这些研究进展为进一步发展 镇痛药提供了新的思路。
第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂
H3CO
NCH3
O H3CO
NCH3
H3CO
O
与不同的Grignard试剂反应，转变为 相应的醇其镇痛作用均大于Morphine， 镇痛作用随着碳链R增大而增大，R为 正丙基时作用最强，为Morphine的59
倍，碳链再增长时作用减弱
H3CO
COCH3 OCH3
NCH3
OH CH3
CH3
O
OCH3
当R为正丙基，R = H时，即为Etorphine。动物实验镇痛 作用为Morphine的2000～10000倍，但是Etorphine治疗 指数低，因其呼吸抑制作用难被阿片样拮抗剂逆转，未能用 于临床，主要用作研究阿片受体的工具药物。Etorphine的 氢化物称为二氢埃托啡Dihydroetorphine，镇痛作用强于 Etorphine，动物实验结果其戒断症状及精神依赖性潜力均 明显轻于Morphine
之后又发现了内啡肽、强啡肽等内源性镇
痛物质。已应用放射性配体结合法，放射
自显影法和免疫组织化学技术证实人类的
脑内和脊髓组织中存在阿片受体，而且在
外周神经系统也存在。体内存在多种阿片 受体，至少可分为（mu）、（kappa）、 （delta）三种，这些受体可分别再细分为 1、2；1、2、3；1、2等亚型。