第十九章--镇痛药
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• 1992年，阿片受体分子首次克隆成功 ，阿片类药物通过受体产生药效获得 充分证据
2.有关研究现状
现已发现体内存在多种内源性的可与阿片 受体结合而发挥镇痛作用的肽类物质, 统称 为内源性阿片肽. 甲硫氨酸脑啡肽(Met-enkephalin) 亮氨酸脑啡肽（Leu-enkephalin） β-内啡肽(β-endorphin) 强啡肽A、B（Dynorphin A、B） 内吗啡肽 I、II（Endomorphin I、II) 阿片肽在CNS和外周均有分布 在脑内，阿片肽分布与阿片受体的分布比较一致
长期使用依赖性药物将使机体产 生一种适应状态，这时必须有足够 量的药物，才能维持机体的正常功 能状态，若突然断药，生理功能就 会发生紊乱，出现戒断症状
精神依赖性
药物与机体的相互作用所造成 的一种精神状态，有时也包括身 体状态，它表现出一种强迫要连 续或定期用该药的行为和其它反 应，为的是要去感受它的精神效 应，或是为了避免由于断药所引 起的不舒适
它是机体的一种保护性机制，但是剧烈 疼痛不仅给患者带来痛苦和紧张不安等 情绪反应，还可引起机体生理功能紊乱， 甚至诱发休克
痛觉生理
由于伤害性刺激引起组织释放一些致痛物质(如K+、 H+、5-HT、组胺、缓激肽、前列腺素等），这些物质作 用于神经末梢，产生痛觉传入冲动而致疼痛
疼痛有两种：即快痛(锐痛)及慢痛(钝痛)
目的和要求：
1、掌握吗啡、哌替啶的作用、作用机制、 用途、不良反应和禁忌证。
2、熟悉可待因、芬太尼、美沙酮、喷他佐 辛、二氢埃托啡和纳洛酮的作用特点。
概述
疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损 伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的 情绪甚或心血管和呼吸方面的变化
任何形式的刺激，只要达到一定强度成 为伤害性刺激时，均可引起痛觉
⑵镇咳：直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射 减轻或消失
⑶抑制呼吸：治疗量吗啡可降低呼吸中枢 对血液CO2张力的敏感性和抑制脑桥呼吸 调整中枢，使呼吸频率减慢，潮气量降 低；剂量增大，抑制作用增强。急性中 毒时呼吸频率可减至3-4次/分，最后呼 吸停止，这是吗啡急性中毒致死的主要 原因
1 9 7 3年 ， Terenius、Snyder 和 Simon分 别 证实体内阿片受体的存在
• 1975年陆续在人和动物体内找到了内源性
吗啡样物质-脑啡肽（enkephalin）等， 他们具有吗啡样镇痛作用，且可被吗 啡拮抗药所阻断，这些内源性吗啡样 物质的发现，为吗啡的受体学说奠定 了基础
吗啡镇痛作用机制
通过激动脑内的阿片受体，模拟 内源性阿片肽（脑啡肽）对痛觉的 调制功能，而产生镇痛作用。
四 耐受性和依赖性
耐受性：是指长期用药后中枢神经系 统对其敏感性降低，需要增加剂量才 能达到原来的效应。剂量越大，给药 间隔越短，耐受发生越快越强
依赖性：包括身体依赖性和精神依赖性
身体依赖性
（2）分型 现有资料表明:脑内主要存在3类阿片受体,
即μ、κ、δ
（3）镇痛机制
阿片受体-阿片肽组成机体的抗痛系统
内源性的脑啡肽作用于突触前膜上的 阿片受体，导致Ca2+内流减少，阻碍前 膜去极化，神经元兴奋性降低，使突触 前膜神经递质释放减少；
脑啡肽作用于突触后膜上的阿片受 体，导致K+外流增加，使突触后膜超极 化，抑制痛觉冲动传人中枢，减弱或阻 断痛觉信息的传递，而产生镇痛作用。
• 镇痛药按其作用机制、缓解疼痛的 强度和临床用途可以分为两大类
• 中枢性镇痛药：主要作用于中枢神经系 统、缓解疼痛的作用较强，用于剧痛的 药物，在镇痛时，意识清醒，其它感觉 不受影响，但能成瘾，这类镇痛药称为 麻醉性镇痛药, 属本章叙述范围
• 外周镇痛药：是作用部位不在中枢，缓 解疼痛作用较弱，多用于钝痛（如头痛、 牙痛等），同时具有解热、抗炎作用解热、镇痛、抗炎药，属第二十章内容
许多物质参与了痛觉信号的传递和调控过 程，包括：
神经肽类:P物质（SP）
神经激肽（NKA、NKB)
经典递质类：Glu、GABA、5-HT、NA、腺嘌呤 阿片肽类（opioid peptides）亮氨酸脑啡肽、
甲硫氨酸脑啡肽、β-内啡肽、强啡肽、内 吗啡肽等
• 镇痛药（Analgesics)是一类在不 影响意识和其它感觉的情况下，能 选择性地缓解或消除疼痛及伴有的 不愉快情绪（恐惧、紧张、不安等）
三 阿片受体
（1）分布
①丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质密度较 高---这些结构与痛觉的感受和整合有关
②边缘系统及蓝斑核密度最高---与情绪、精 神活动有关
③中脑盖前核与缩瞳有关 ④延脑的孤束核与镇咳、呼吸抑制、中枢交感 张力降低有关 ⑤脑干极后区与恶心呕吐有关 ⑥迷走神经背核、肠肌也有阿片受体存在
中枢性镇痛药：
（1）阿片类生物碱 （2）人工合成镇痛药 （3）具有镇痛作用的其他药
第一节 阿片生物碱类镇痛药
一、wk.baidu.com源及构效关系
阿片（opium)是樱粟 未成熟朔果浆汁的干燥 物，含有20多种生物碱， 其中包括吗啡、可待因 和罂粟碱
吗啡（Morphine)
【构效关系】
二 阿片肽
1.研究简史 1962年，我国学者邹刚等在脑室内注射微 量10g）吗啡，确定吗啡的镇痛部位在丘 脑第三脑室周围及导水管周围灰质
传递快痛的纤维主要是有髓鞘的Aδ纤维，其兴奋阈 较低；由新脊髓丘脑束经内囊投射到大脑皮层中央后回的 第一感觉区
传递慢痛的纤维主要是有髓鞘的C纤维，其兴奋阈较 高，由脊髓丘脑束经直接通路或网状结构的多突触通路、 中脑中央灰质，上行到丘脑的髓板内核群，投射到大脑的 边缘叶和第二感觉区域
与疼痛传导有关的神经递质和调质
耐受性和依赖性产生机制
• 受体下调 • 受体磷酸化 • 受体内陷 • G蛋白脱偶联 • 腺苷酸环化酶活性上调
药品滥用（drug abuse)
是患者为获得欣快与避免停药时 戒断症状而强迫性的追求用药
五 吗啡
【药理作用】
1.CNS系统 • ⑴ 镇痛镇静 • 吗啡选择性激活脊髓胶质区、丘脑内侧、脑
室及导水管周围灰质的阿片受体，产生强大 的镇痛作用 • 吗啡也能激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体， 改善疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪 反应， 并可伴有欣快感 • 对多种疼痛有效（对钝痛的作用>锐痛）
2.有关研究现状
现已发现体内存在多种内源性的可与阿片 受体结合而发挥镇痛作用的肽类物质, 统称 为内源性阿片肽. 甲硫氨酸脑啡肽(Met-enkephalin) 亮氨酸脑啡肽（Leu-enkephalin） β-内啡肽(β-endorphin) 强啡肽A、B（Dynorphin A、B） 内吗啡肽 I、II（Endomorphin I、II) 阿片肽在CNS和外周均有分布 在脑内，阿片肽分布与阿片受体的分布比较一致
长期使用依赖性药物将使机体产 生一种适应状态，这时必须有足够 量的药物，才能维持机体的正常功 能状态，若突然断药，生理功能就 会发生紊乱，出现戒断症状
精神依赖性
药物与机体的相互作用所造成 的一种精神状态，有时也包括身 体状态，它表现出一种强迫要连 续或定期用该药的行为和其它反 应，为的是要去感受它的精神效 应，或是为了避免由于断药所引 起的不舒适
它是机体的一种保护性机制，但是剧烈 疼痛不仅给患者带来痛苦和紧张不安等 情绪反应，还可引起机体生理功能紊乱， 甚至诱发休克
痛觉生理
由于伤害性刺激引起组织释放一些致痛物质(如K+、 H+、5-HT、组胺、缓激肽、前列腺素等），这些物质作 用于神经末梢，产生痛觉传入冲动而致疼痛
疼痛有两种：即快痛(锐痛)及慢痛(钝痛)
目的和要求：
1、掌握吗啡、哌替啶的作用、作用机制、 用途、不良反应和禁忌证。
2、熟悉可待因、芬太尼、美沙酮、喷他佐 辛、二氢埃托啡和纳洛酮的作用特点。
概述
疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损 伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的 情绪甚或心血管和呼吸方面的变化
任何形式的刺激，只要达到一定强度成 为伤害性刺激时，均可引起痛觉
⑵镇咳：直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射 减轻或消失
⑶抑制呼吸：治疗量吗啡可降低呼吸中枢 对血液CO2张力的敏感性和抑制脑桥呼吸 调整中枢，使呼吸频率减慢，潮气量降 低；剂量增大，抑制作用增强。急性中 毒时呼吸频率可减至3-4次/分，最后呼 吸停止，这是吗啡急性中毒致死的主要 原因
1 9 7 3年 ， Terenius、Snyder 和 Simon分 别 证实体内阿片受体的存在
• 1975年陆续在人和动物体内找到了内源性
吗啡样物质-脑啡肽（enkephalin）等， 他们具有吗啡样镇痛作用，且可被吗 啡拮抗药所阻断，这些内源性吗啡样 物质的发现，为吗啡的受体学说奠定 了基础
吗啡镇痛作用机制
通过激动脑内的阿片受体，模拟 内源性阿片肽（脑啡肽）对痛觉的 调制功能，而产生镇痛作用。
四 耐受性和依赖性
耐受性：是指长期用药后中枢神经系 统对其敏感性降低，需要增加剂量才 能达到原来的效应。剂量越大，给药 间隔越短，耐受发生越快越强
依赖性：包括身体依赖性和精神依赖性
身体依赖性
（2）分型 现有资料表明:脑内主要存在3类阿片受体,
即μ、κ、δ
（3）镇痛机制
阿片受体-阿片肽组成机体的抗痛系统
内源性的脑啡肽作用于突触前膜上的 阿片受体，导致Ca2+内流减少，阻碍前 膜去极化，神经元兴奋性降低，使突触 前膜神经递质释放减少；
脑啡肽作用于突触后膜上的阿片受 体，导致K+外流增加，使突触后膜超极 化，抑制痛觉冲动传人中枢，减弱或阻 断痛觉信息的传递，而产生镇痛作用。
• 镇痛药按其作用机制、缓解疼痛的 强度和临床用途可以分为两大类
• 中枢性镇痛药：主要作用于中枢神经系 统、缓解疼痛的作用较强，用于剧痛的 药物，在镇痛时，意识清醒，其它感觉 不受影响，但能成瘾，这类镇痛药称为 麻醉性镇痛药, 属本章叙述范围
• 外周镇痛药：是作用部位不在中枢，缓 解疼痛作用较弱，多用于钝痛（如头痛、 牙痛等），同时具有解热、抗炎作用解热、镇痛、抗炎药，属第二十章内容
许多物质参与了痛觉信号的传递和调控过 程，包括：
神经肽类:P物质（SP）
神经激肽（NKA、NKB)
经典递质类：Glu、GABA、5-HT、NA、腺嘌呤 阿片肽类（opioid peptides）亮氨酸脑啡肽、
甲硫氨酸脑啡肽、β-内啡肽、强啡肽、内 吗啡肽等
• 镇痛药（Analgesics)是一类在不 影响意识和其它感觉的情况下，能 选择性地缓解或消除疼痛及伴有的 不愉快情绪（恐惧、紧张、不安等）
三 阿片受体
（1）分布
①丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质密度较 高---这些结构与痛觉的感受和整合有关
②边缘系统及蓝斑核密度最高---与情绪、精 神活动有关
③中脑盖前核与缩瞳有关 ④延脑的孤束核与镇咳、呼吸抑制、中枢交感 张力降低有关 ⑤脑干极后区与恶心呕吐有关 ⑥迷走神经背核、肠肌也有阿片受体存在
中枢性镇痛药：
（1）阿片类生物碱 （2）人工合成镇痛药 （3）具有镇痛作用的其他药
第一节 阿片生物碱类镇痛药
一、wk.baidu.com源及构效关系
阿片（opium)是樱粟 未成熟朔果浆汁的干燥 物，含有20多种生物碱， 其中包括吗啡、可待因 和罂粟碱
吗啡（Morphine)
【构效关系】
二 阿片肽
1.研究简史 1962年，我国学者邹刚等在脑室内注射微 量10g）吗啡，确定吗啡的镇痛部位在丘 脑第三脑室周围及导水管周围灰质
传递快痛的纤维主要是有髓鞘的Aδ纤维，其兴奋阈 较低；由新脊髓丘脑束经内囊投射到大脑皮层中央后回的 第一感觉区
传递慢痛的纤维主要是有髓鞘的C纤维，其兴奋阈较 高，由脊髓丘脑束经直接通路或网状结构的多突触通路、 中脑中央灰质，上行到丘脑的髓板内核群，投射到大脑的 边缘叶和第二感觉区域
与疼痛传导有关的神经递质和调质
耐受性和依赖性产生机制
• 受体下调 • 受体磷酸化 • 受体内陷 • G蛋白脱偶联 • 腺苷酸环化酶活性上调
药品滥用（drug abuse)
是患者为获得欣快与避免停药时 戒断症状而强迫性的追求用药
五 吗啡
【药理作用】
1.CNS系统 • ⑴ 镇痛镇静 • 吗啡选择性激活脊髓胶质区、丘脑内侧、脑
室及导水管周围灰质的阿片受体，产生强大 的镇痛作用 • 吗啡也能激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体， 改善疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪 反应， 并可伴有欣快感 • 对多种疼痛有效（对钝痛的作用>锐痛）