药理学——第十九章 镇痛药

吗啡及其相关阿片受体激动药
• 药理作用
–与各种亚型阿片受体结合，激动受体→多种药 理作用 –中枢神经系统
• 镇痛 • 镇静、致欣快 • 抑制呼吸 • 镇咳 • 缩瞳 • 其他中枢作用
–平滑肌：胃肠道、胆道等 –心血管系统：扩血管、模拟缺血预适应 –其它：如抑制免疫
吗啡及其相关阿片受体激动药
1 中枢神经系统 (1)镇痛作用
– 镇痛作用很强,持效4～6h；对各种疼痛均有效
• 对持续性钝痛作用大于间断性锐痛，对组织损伤、 炎症和肿瘤所致疼痛的效果优于神经性疼痛 • sc→减轻或消除疼痛；椎管内注射→节段性镇痛
– 不影响意识和其他感觉 – 机理：激动中枢神经系统特定部位的阿片受体
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(2)镇静、致欣快作用
– 模拟缺血性预适应(ischemic
•
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4 免疫系统
– 抑制免疫系统：抑制淋巴细胞增殖，减少细胞 因子分泌，减弱自然杀伤细胞 (NKC) 的细胞毒 作用，与激动μ 受体有关 – 抑制人类免疫缺陷病毒 (HIV) 蛋白诱导的免疫 反应，是吗啡吸食者易感染HIV的主要原因
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其他
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• 环A上酚羟基的氢被甲基取代 可待因 • 环A和环C上的羟基均被甲氧基取代 蒂巴因 结构修饰 埃托啡(etorphine)
• 叔胺氮上甲基被烯丙基取代 吗啡拮抗药：烯丙吗啡、纳洛酮
• 破坏氧桥和17位无侧链
阿扑吗啡(apomorphine) • 3位和6位羟基被取代 药动学改变
第十九章
镇痛药
第一节
• 疼痛
概述
–概念：～是一种因实际的或潜在的组织损伤而产生的 痛苦感觉，常伴有精神和情绪的改变，以及心血管和 呼吸方面的变化
• 疼痛为一保护机制；症状；剧痛后果严重
–分类
• 躯体痛：急性痛(锐痛)；慢性痛(钝痛) • 内脏痛 • 神经性痛
–主要递质
• 谷氨酸和神经肽类(快递质) • P物质(慢递质)
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(2)胆道平滑肌
• 治疗量时引起胆道平滑肌痉挛，奥狄括约肌收 缩，胆总管压及胆囊内压升高、上腹不适甚至 胆绞痛，阿托品可部分缓解
(3)其他
• 降低子宫张力可延长产妇分娩时程 • 收缩输尿管平滑肌，提高膀胱外括约肌张力， 引起肾绞痛、尿潴留 • 大剂量引起支气管收缩，诱发或加重哮喘，因 促进柱状细胞释放组胺
– 机理：
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(3)抑制呼吸
– 作用
• 治疗量即抑制呼吸：使呼吸频率减慢(最明显)、潮 气量和每分通气量减少，作用较持久；急性中毒时 呼吸可至3～4次/min→严重缺氧，与给药途径有关 麻醉药、镇静催眠药、酒精等可加重之 呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主因 吗啡抑制呼吸的同时，不伴有对延髓心血管中枢的 抑制，此与全麻药和其他中枢抑制药不同 作用于呼吸中枢的阿片受体，降低呼吸中枢对血液 CO2张力的敏感性；抑制脑桥呼吸调节中枢
吗啡及其相关阿片受体激动药
3 心血管系统
– 扩张血管，降低外周阻力→体位性低血压 – 机理
• • • 吗啡使组胺释放 吗啡作用于孤束核阿片受体，使中枢交感张力降低 →外周血管扩张 抑制呼吸引起CO2潴留→脑血管扩张和阻力降低→ 脑血流增加、脑脊液压力升高(颅内压增高)
preconditioning，IPC) 对心肌缺血性损伤有保护作用，减小梗死病灶及心肌细胞死 亡，因作用于δ 1 受体而激活KATP通道
同中脑盖前核阿片受体结合，兴奋动眼神经缩瞳核
– 机理
吗啡及其相关阿片受体激动药
(6) 其他中枢作用
• 作用于下丘脑体温调节中枢，改变体温调定点
• 略降低体温；长期大剂量则升高体温
• 兴奋延脑催吐化学感受(CTZ)
• 恶心、呕吐
• 抑制下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放激素 (CRF)和促性腺激素释放激素(GnRH)
• 降低血浆促肾上腺皮质激素 (ACTH) 、黄体生成素 (LH) 和卵泡刺激素(FSH)的浓度 • 促进垂体后叶释放抗利尿激素
吗啡及其相关阿片受体激动药
2 平滑肌 (1) 兴奋胃肠道平滑肌和扩约肌，作用强持久
– 胃肠道存在高密度的阿片受体 – 提高肌张力，使胃蠕动减慢和排空延迟 – 提高胃窦部及十二指肠上部的肌张力，引起食 物反流，药物吸收减少 – 使小肠及大肠平滑肌张力增加甚至痉挛，使推 进性蠕动减弱，肠内容物通过延缓和水分吸收增加 – 抑制消化腺分泌，使食物消化延迟 – 回盲瓣及肛门括约肌张力↑，内容物通过受阻 – 抑制中枢，减弱便意和排便反射，引起便秘← 作用于中枢及肠道的阿片受体
概述
• 分类
–吗啡及其相关阿片受体激动药 –阿片受体部分激动药和激动-拮抗药 –其他镇痛药
第二节 吗啡及其相关阿片受体激动药
• 阿片(opium)
–罂粟科植物罂粟(papaver somniferum)未成熟 蒴果浆汁的干燥物
• 含20余种生物碱 • 仅吗啡、可待因和罂粟碱有临床药用价值
–菲类生物碱
– 镇静
• • 改善疼痛等原因所致情绪反应，嗜睡、精神朦咙等 提高对疼痛的耐受性
– 引起欣快症(euphoria)：满足感(contentment) 和飘然欲仙(well-being)等
• • • • 镇痛良效和强迫用药的重要原因 致欣快作用对正处于疼痛折磨的病人明显 激活边缘系统和蓝斑核的阿片受体 中脑边缘叶的中脑腹侧背盖区 - 伏隔核多巴胺能神 经通路与阿片肽/受体系统相互作用
概述
• 缓解疼痛的药物分类
–广义上包括
• 麻醉性镇痛药
–阿片类镇痛药
• 非麻醉性镇痛药
–解热镇痛抗炎药 –局部麻醉药 –对某些特殊疼痛有效药物(如卡马西平) –某些抗抑郁药
–狭义上指
• 阿片类镇痛药
概述
• 镇痛药(analgesics)
–指作用于中枢神经系统特定部位，在不影响患 者意识状态下选择性地减轻或缓解疼痛，同时 减轻疼痛引起的不愉快情绪的药物 –又称为阿片类镇痛药(opioid analgesics)或麻 醉性镇痛药 (narcotic analgesics) 、成瘾性镇 痛药(addictive analgesics) –绝大多数被归入管制药品之列
– 扩张皮肤血管→脸颊、颈项和胸前皮肤发红， 与促组胺释放有关
吗啡及其相关阿片受体激动药
内源性阿片肽和阿片受体共同组成机体的 镇痛系统
– 痛觉传入神经末梢通过释放谷aa、SP等递质 – 内源性阿片肽 ( 由特定的神经元释放 ) 激动脊 髓感觉神经突触前、后膜上的阿片受体→通过 百日咳毒素敏感的 G 蛋白耦联机制，抑制腺苷 酸环化酶→促进 K+ 外流、减少 Ca2+ 内流→使突 触前膜递质释放减少、突触后膜超极化→减弱 或阻滞痛觉信号的传递→镇痛 – 阿片类药物的镇痛作用是同时通过直接抑制源 自脊髓背角的痛觉上行传入通路和激活源自中 脑的痛觉下行控制环路来实现的
吗啡及其相关阿片受体激动药
• 体内过程
–常(皮下、硬膜外或椎管内)注射给药；口服吸 收快，但首关消除多 –游离型吗啡迅速分布全身，肺、肝、肾和脾浓 度最高, 组织滞留时间短 –脂溶性低，仅少量通过血脑屏障，但足以发挥 药理作用 –代谢物吗啡-6-单葡萄糖醛酸苷有药理活性，其 血药浓度和镇痛强度均高于吗啡， t1/2稍长 –与葡糖醛酸结合，主要以吗啡-6-葡糖醛酸的形 式经肾排泄，少量乳汁排泄，可通过胎盘 –肾功能减退和老年患者易蓄积
• • •
– 机制
•
吗啡及其相关阿片受体激动药
(4)镇咳
– 作用
• • 作用很强，但易成瘾，以可待因代替 直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失
– 机理：激动延脑孤束核(参与咳嗽反射)的阿片受体
(5) 缩瞳
– 作用
• • • 缩瞳，针尖样瞳孔为其中毒特征 缩瞳作用无耐受性 治疗量可降低(正常人和青光眼患者)眼内压
• 吗啡 产生阿片样作用 • 可待因 镇痛作用弱
–异喹啉类生物碱
• 罂粟碱 松弛平滑肌、舒张血管
吗啡及其相关阿片受体激动药
• 吗啡(morphine)
–阿片中的主要生物碱，含量达10％
–来源及化学
• 结构的基本骨架是以A、B、C、D环构成的氢化菲核 • 菲核环A与环C间有氧桥，环B与环D相稠合
• 环A上的酚羟基和环C上的醇羟基有药理作用
吗啡及其相关阿片受体激动药
• 通过激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导 水管周围灰质等部位的阿片受体，主要是μ 受体 → 模拟内源性阿片肽对痛觉的调制功 能 → 镇痛作用 • 激动中脑边缘系统和蓝斑的阿片受体→ 影响多巴胺能神经功能→缓解疼痛所引起的 不愉快、焦虑等情绪和致欣快
•A
–B
•C
–d