第七章镇痛药1

•A环与B、C、E均成顺式。也 就是说乙胺链是突出于其他环平 面之上的。
•吗啡的镇痛活性与这种构象严格相关。
•D
•C
•B
•E
•A
盐酸吗啡（Morphine Hydrochloride）
•化学名：(5α,6α)-7,8-二脱氢-4,5-环氧-17-甲基吗啡喃-3,6-二 醇盐酸盐三水合物 •(5α,6α)-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-methylmorphinan-3,6-diol hydrochloride trihydrate
三、合成镇痛药（u受体激动剂）
（三）哌啶类（Piperidines）
典型代表药物
哌啶类（u受体激动剂） 盐酸哌替啶（pethidine
hydrochloride) 化学名：1-甲基-4-苯基-
4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐 （1-methyl-4-phenyle-4piperidinecarboxlic ethyle ester hydrochlorride ) 别名：度冷丁（dolantin)
第七章镇痛药1
•Pethidine hydrochloride
n 外观、 n 嗅味 n 溶解性、 n 熔点、 n 吸湿性、 n 化学稳定性（遇光，水溶液，酸碱作用）
碱化（碳酸钠试液）游离出Pethidine，初呈油 滴状，放置后逐渐凝固成固体，
第七章镇痛药1
n 盐酸哌替啶为白色结晶性粉末，无臭或几乎无 臭，味微苦，易吸潮，遇光易变黄。Mp.186190℃。
如海洛因(Heroin，7-6)，C3、C4都用乙酸酯化而得。镇 痛作用强于吗啡。 海洛因1874年上市，由于较吗啡更易成瘾，而被定为禁 用的毒品。
第七章 镇痛药（Analgesics） 第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂
二、早期对吗啡的结构修饰
n 4）C7-C8双键氢化还原，6 位醇羟基氧化成酮得到氢吗 啡酮(Hydromorphinone，7-7） ,镇痛作用为 Morphine的8-10倍。
n 在芬太尼的哌啶环上引入小的烷基或烷氧基团（4， 4—二取代的哌啶衍生物），1位引入杂环，镇痛作用 更好。如阿芬太尼（Alfentanil，7-20）和舒芬太尼 （Sufentanil，7-21）
•阿芬太尼（Alfentanil，7-20）
•舒芬太尼（Sufentanil，7-21）
第七章 镇痛药（Analgesics） 第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂
盐酸哌替啶水溶液加三硝基苯酚的乙醇溶液， 生成黄色结晶性三硝基苯酚哌替啶盐沉淀，该沉 淀的mp.188-191℃。
滴盐状酸的哌哌替替啶啶水生溶成液，用放N置aC后O渐3试渐液凝碱固化成后固，体有。油
盐酸哌替啶如放置时间过长或遇光，易变黄， 并有少量哌替啶游离，故需检查溶液的澄清度与 颜色。
哌替啶的结构中虽有酯键，但由于苯基空间位 阻的影响，水解的倾向性较小。
第七章镇痛药1
2020/12/6
第七章镇痛药1
第七章 阿片样镇痛药（Opioid Analgesics） 学习要求： 掌握盐酸吗啡的结构和性质。 了解吗啡的结构修饰和结构改造。 了解吗啡合成代用品的结构类型，掌握哌替啶 的结构、性质和药效。 了解镇痛药的构效关系和受体学说（简介）
第七章镇痛药1
•第七章 阿片样镇痛药（Opioid Analgesics）
n 在哌啶环的3位上引入甲基得到：
阿法罗定（α—Prodine，7-14）——镇痛作用与吗啡相 当，起效快，作用时间短，产物收率高，应用于临床。
倍他罗定（β—Prodine，7-15）——镇痛作用强于吗啡 5倍。
• 哌替啶
阿法罗定
倍他罗定
•
（α—Prodine，7-14） （β—Prodine，7-15）
n 当哌替啶结构中哌啶环上的N—甲基以较大的基团取 代时，可使镇痛作用增强。
• 匹米诺定 （Piminodine，去痛定）
• 芬太尼 •（fentany，7-18）
•在苯基和哌啶之间插入N原子，得到4-苯胺基哌啶类，镇 痛作用更强。其中芬太尼（fentany，7-18）镇痛作用比 吗啡强80-100倍。
第七章镇痛药1
第七章 镇痛药（Analgesics） 第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂
一、阿片生物碱类
n 吗啡及其盐的性质：
n 不稳定，易被氧化——稳定性与溶液的pH有关
n 酸性条件下稳定（ pH=4最稳定） n 中性或碱性条件下容易氧化（日光、重金属起催化作用）
第七章镇痛药1
吗啡及其盐的性质：
n 分子重排：
第七章镇痛药1
吗啡及其盐的性质：
与亚硝酸钠反应：
Morphine
酸性条件 NaNO2，
NH3H2O 碱性
黄棕色
此反应可用于检查Codeine中的杂质，因Codeine 不发生该反应
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吗啡（morpine）的体内代谢
第七章镇痛药1
n 吗啡为μ阿片受体激动剂，为中枢神经系统抑制。具有 镇静、镇痛、镇咳及抑制肠蠕动的作用。临床主要用 作镇痛药。用于严重创伤和战伤引起的急性瑞同锐痛， 还可作麻醉辅助药。
左旋体吗啡作用于u阿片受 体，有镇痛、镇咳等生理活性. 右旋体无镇痛及其他生理活 性。
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•吗啡分子是由5个环稠和而成，
n 吗啡分子的结构： A、B、C、D、E环；
•C5、C6、和C14上的氢与乙胺链 （D环，成椅式构象）成顺式；
•B/C环互成顺式； •C/D环互成反式； •C/E环互成顺式；
第七章子中可被修饰的部位：
n C3上一个酚羟基可酰化、 醚化（烷基化）、酯化；
C6上一个醇羟基（仲醇）可 酯化、醚化、氧化； C7-C8之间有双键可被还原 C4-C5之间有一氧桥可断链
N17上一个甲基可被替换。
第七章镇痛药1
n 可修饰部位的改变也改变吗啡的活性。 1）C3位酚羟基烷基化，通常导致镇痛活性降低。
吗啡是一种具有悠久 药用历史的镇痛药，在 1925年阐明了吗啡的 结构。1952年全合成 的成功得到了证实。
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第七章 镇痛药（Analgesics） 第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂
一、阿片生物碱类
吗啡（Morphine)最大的缺点：
容易成瘾和抑制呼吸中枢
第七章镇痛药1
吗啡分子的结构
为吗啡的14倍
总结：对吗啡分子结构改造后获取的药物，一般来讲镇痛 活性与毒性相平行
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•?
n Morpine的光学异构体中哪 个具有生理活性?
n Morpine分子可以修饰的基 团有哪些?
第七章镇痛药1
• 左旋 Morpine 具有 镇痛和镇 咳的 活性
第七章镇痛药1
•Morpine分子可以修饰的部位:
n 镇痛药选择性抑制痛觉中枢，可使疼痛减轻或消除，这类 药作用于阿片受体，故称为阿片样镇痛药。由于存在麻醉 性副作用，又称麻醉性镇痛药。
镇痛药分类——根据来源不同，可分为三大类： 从植物中提出的生物碱类，如吗啡，是从阿片中提出的生 物碱的主要成分。
合成及半合成镇痛药，通过对吗啡的结构进行简化和修饰 而发展起来的。
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Pethidine hydrochloride 合成
•苯乙腈 •双(β-氯乙基)甲胺
•1-甲基-4-苯基-4-氰基哌啶
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吗啡镇痛作用强，但易成瘾并有抑制呼吸中枢的副作用。 1929年开始，对吗啡分子进行结构简化，找出有效结构 部分，发展了合成镇痛药。
第七章镇痛药1
第七章 镇痛药（Analgesics） 第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂
三、合成镇痛药（u受体激动剂）
合成镇痛药（u受体激动剂）按化学结构主要为六类： （一）吗啡喃类 （二）苯吗啡喃类 （三）哌啶类（包括4-苯基哌啶、4-苯氨基哌啶类） （四）氨基酮类 （五）氨基四氢萘类 （六）环己烷衍生物
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第七章 镇痛药（Analgesics） 第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂
一、阿片生物碱类
吗啡及其盐的性质：
n 盐酸吗啡为白色有丝光的针状结晶或结晶性粉末，无臭， 味苦，能溶于水，极易溶于沸水，略溶于乙醇和甘油， 几乎不溶于氯仿或醚。因分子中具有5个手性碳，具左 旋性，mp.约为200℃，熔融同时分解。
内源性阿片样肽类。
第七章镇痛药1
•第七章 阿片样镇痛药（Opioid Analgesics）
n 成瘾性：
本类药物多数在连续反复应用时，可产生耐 药性和成瘾性，一旦停药会出现戒断综合症。
镇痛药的管理：
依据国家颁布的《麻醉药品管理条例》进行管理。
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•
第七章 阿片样镇痛药（Opioid Analgesics）
•N-甲基吗啡喃 •左非诺
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第七章 镇痛药（Analgesics） 第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂 三、合成镇痛药（u受体激动剂）
(二) 苯吗喃类 化学结构为吗啡喃分子中进一步去除C环。 但C环裂开后需在原处保留小的烷基作为环C的残 基，保持与吗啡相似的构型，这样镇痛作用增强。
喷他佐辛（Pentazocine,镇痛新，7-34），为u受 体的弱拮抗剂，k受体激动剂，具激动-拮抗双重作 用，成瘾性很小。
第七章镇痛药1
（一）吗啡喃类 吗啡化学结构中去掉4，5醚链之后称为吗啡喃。
N-甲基吗啡喃（N-Methylmorphinan，7-30）,镇痛 作用弱，在其结构中引入3-羟基，左旋体左非诺 （levorphnol，7-31）,镇痛效果是吗啡的4倍。它们均 是u受体激动剂。
第七章镇痛药1
•(一)
•镇痛活性是吗啡的4倍
本品的主要毒副作用是连续使用可产生成瘾性，依赖性， 一旦停药可产生戒断综合症。
纳洛酮为μ阿片受体拮抗剂用于解救阿片类药物的中毒。