第七章镇痛药1

如海洛因(Heroin，7-6)，C3、C4都用乙酸酯化而得。镇痛 作用强于吗啡。
海洛因1874年上市，由于较吗啡更易成瘾，而被定为禁 用的毒品。
第七章 镇痛药（Analgesics） 第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂
二、早期对吗啡的结构修饰
4）C7-C8双键氢化还原，6 位醇羟基氧化成酮得到氢吗 啡酮(Hydromor-
Morphine
酸性条件 NaNO2，
NH3H2O 碱性
黄棕色
此反应可用于检查Codeine中的杂质，因Codeine 不发生该反应
吗啡（morpine）的体内代谢
吗啡为μ阿片受体激动剂，为中枢神经系统抑制。具有 镇静、镇痛、镇咳及抑制肠蠕动的作用。临床主要用 作镇痛药。用于严重创伤和战伤引起的急性瑞同锐痛， 还可作麻醉辅助药。
•B/C环互成顺式； •C/D环互成反式； •C/E环互成顺式；
•A环与B、C、E均成顺式。也 就是说乙胺链是突出于其他环平 面之上的。
吗啡的镇痛活性与这种构象严格相关。
D
C
B
E
A
盐酸吗啡（Morphine Hydrochloride）
化学名：(5α,6α)-7,8-二脱氢-4,5-环氧-17-甲基吗啡喃-3,6-二醇 盐酸盐三水合物 (5α,6α)-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-methylmorphinan-3,6-diol hydrochloride trihydrate
第七章 镇痛药（Analgesics） 第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂
一、阿片生物碱类
吗啡及其盐的性质：
盐酸吗啡为白色有丝光的针状结晶或结晶性粉末，无臭， 味苦，能溶于水，极易溶于沸水，略溶于乙醇和甘油， 几乎不溶于氯仿或醚。因分子中具有5个手性碳，具左 旋性，mp.约为200℃，熔融同时分解。
一、阿片生物碱类
吗啡（Morphine)最大的缺点：
容易成瘾和抑制呼吸中枢
吗啡分子的结构
左旋体吗啡作用于u阿片受 体，有镇痛、镇咳等生理活性. 右旋体无镇痛及其他生理活 性。
•吗啡分子是由5个环稠和而成，
吗啡分子的结构： A、B、C、D、E环；
C5、C6、和C14上的氢与乙胺链 （D环，成椅式构象）成顺式；
phinone，7-7） ,镇痛作用为 Morphine的8-10倍。
还有羟吗啡酮（Oxycodone， 7-8），是氢吗啡酮分子中的14 位引入羟基得到。镇痛作用强于 吗啡，但毒副作用也增强。
第七章 镇痛药（Analgesics） 第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂
二、早期对吗啡的结构修饰
5) 氢吗啡酮3位酚羟基甲基化 得氢可酮（ Hydrocodone， 7-9）；
如：可待因（Codeine，7-3） 和乙基吗啡(Ethylmorphine， 7-4)，其镇痛作用是吗啡的 1/10，成瘾性较小，临床主要 用于镇咳。
2）C6位醇羟基烷基化镇痛作用 增强，但毒性增强，不能药用。 如异可待因
3）C3位酚羟基，C6位醇羟基都 酯化，则镇痛作用强于吗啡。但更 易于成瘾。
二、早期对吗啡的结构修饰 吗啡分子中可被修饰的部位：
C3上一个酚羟基可酰化、 醚化（烷基化）、百度文库化；
C6上一个醇羟基（仲醇）可 酯化、醚化、氧化；
C7-C8之间有双键可被还原 C4-C5之间有一氧桥可断链
N17上一个甲基可被替换。
可修饰部位的改变也改变吗啡的活性。 1）C3位酚羟基烷基化，通常导致镇痛活性降低。
一、阿片生物碱类
自古人们就知道阿片（Opium）有镇痛止咳等
功效，并在1805年德国人Sertirner从阿片中 提取分离得到纯品吗啡（Morphine）。
吗啡是一种具有悠久 药用历史的镇痛药，在 1925年阐明了吗啡的 结构。1952年全合成 的成功得到了证实。
第七章 镇痛药（Analgesics） 第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂
第七章 镇痛药（Analgesics） 第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂
一、阿片生物碱类
吗啡及其盐的性质：
不稳定，易被氧化——稳定性与溶液的pH有关
酸性条件下稳定（ pH=4最稳定） 中性或碱性条件下容易氧化（日光、重金属起催化作用）
吗啡及其盐的性质：
分子重排：
吗啡及其盐的性质：
与亚硝酸钠反应：
镇痛药分类—— 根据来源不同，可分为三大类： 从植物中提出的生物碱类，如吗啡，是从阿片中提出的生 物碱的主要成分。
合成及半合成镇痛药，通过对吗啡的结构进行简化和修饰 而发展起来的。
内源性阿片样肽类。
第七章 阿片样镇痛药（Opioid Analgesics）
成瘾性：
本类药物多数在连续反复应用时，可产生耐 药性和成瘾性，一旦停药会出现戒断综合症。
本品的主要毒副作用是连续使用可产生成瘾性，依赖性， 一旦停药可产生戒断综合症。
纳洛酮为μ阿片受体拮抗剂用于解救阿片类药物的中毒。
磷酸可待因（codeine phosphate)
化学名：（5α，6α）-7，8-二脱氢-4，5-环氧-3-甲 氧基-17-甲基吗啡喃-6-醇磷酸盐半水合物。 性状： 稳定性： 制备：
第七章 阿片样镇痛药（Opioid Analgesics）
学习要求： 掌握盐酸吗啡的结构和性质。 了解吗啡的结构修饰和结构改造。 了解吗啡合成代用品的结构类型，掌握哌替啶 的结构、性质和药效。 了解镇痛药的构效关系和受体学说（简介）
第七章 阿片样镇痛药（Opioid Analgesics）
镇痛药选择性抑制痛觉中枢，可使疼痛减轻或消除，这类 药作用于阿片受体，故称为阿片样镇痛药。由于存在麻醉 性副作用，又称麻醉性镇痛药。
镇痛药的管理：
依据国家颁布的《麻醉药品管理条例》进行管理。
第七章 阿片样镇痛药（Opioid Analgesics）
第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂 一、阿片生物碱类
罂粟
阿片中含有
吗啡 10-20% 可待因 4% 蒂巴因 0.8%
第七章 镇痛药（Analgesics） 第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂
羟吗啡酮的3位酚羟基甲基 化得氢考酮（Oxycodone， 7-10），两种药物的镇痛作 用弱吗啡
6)
阿片受体的部分激动 剂（拮抗占据优势）。