第六章 液体制剂生产设备

• ②塑料瓶包装 ：伴随着意大利塑料瓶灌装生产线 的引进而采用的一种包装形式。该联动机入口处 以塑料薄片卷材为包装材料，通过将两片分别热 成型，并将两片热压在一起制成成排的塑瓶，然 后自动灌装、热封封口、切割得成品。 • 这种包装成本较低，服用方便，但由于塑料透气、 透湿性较高，产品不易灭菌，对生产环境和包装 材料的洁净度要求很高，产品质量不易保证。 • ③直口瓶包装：这本是80年代初随着进口灌装生 产线的引进而发展起来的一类新型玻璃包装。 • 为了提高包装水平，国家医药管理局制定了《管 制口服液瓶》（YY 0056—91）行业标准，
三、口服液剂生产设备概况
• （一） 洗瓶设备概述
• 常用洗瓶设备
• ①喷淋式洗瓶机： 一般用泵将水加压，经过 滤器压入喷淋盘，由喷淋盘将高压水分成多 股激流将瓶内外冲净，这类属于国内低档设 备，人工参预较多。 • 在《直接接触药品的包装材料、容器生产质 量管理规范》实施以前，该设备较为流行， 现已淘汰。
• 辐射灭菌法目前主要是应用穿透力较强的γ射线， • 钴60辐射灭菌已用于近百种中成药、中药材的灭菌， 其原理主要是利用钴60的γ射线能量传递过程，破坏 细菌细胞中的DNA和RNA，受辐照后的DNA和RNA 分子受损，发生降解，失去合成蛋白质和遗传的功 能，细菌细胞停止增殖而死亡。 • 微波灭菌法是以高频交流电场(300 MHz以上)的作用 使电场中的物质分子产生极化现象，随着电压按高 频率交替地转换方向，极化分子也随之不停地转动， 结果，有一部分能量转化为分子杂乱热运动的能量, 分子运动加剧，温度升高，由于热是在被加热的物 质中产生的，所以加热均匀、升温迅速。 • 由于微波可穿透物质较深，水可强烈地吸收微波， 所以微波特别适于液体药物的灭菌，目前广泛使用。
• 5、灭菌 ：是指对灌封好的瓶装口服液进行百分之 百的灭菌，以求杀灭在包装物和药液中的所有微生 物，保证药品稳定性。 • ①必要性的判断 ：不论前工序对包装物是否做了灭 菌，只要药液未能严格灭菌则必须进行本工序—— 瓶装产品的灭菌。 • ②灭菌标准： 微生物包括细菌、真菌、病毒等，微 生物的芽孢具有极强的生命力和很高的耐热性，因 此，灭菌效果应以杀死芽抱为标准。 • ③灭菌方法： 有物理灭菌法、微波灭菌法、辐射灭 菌法等，具体实施可视药物需要，适当采用一种或 几种方法联合灭菌。目前最通用的是物理灭菌法， 其中更多应用热力灭菌法。对于口服液剂型，微波 灭菌是一种很有前途的灭菌方式
• ④螺口瓶： 螺口瓶是在直口瓶基础上新发展的 一种很有前景的改进包装，它克服了封盖不严 的隐患，而且结构上取消了撕拉带这种启封形 式，且可制成防盗盖形式，但由于这种新型瓶 制造相对复杂，成本较高，而且制瓶生产成品 率低，所以现在药厂实际采用的还不很多。 • 螺口瓶之规格尚无行业标准，表8—2为北京玻 璃瓶厂企业标准，其中瓶口高h可根据药厂要 求确定。
• 图 6—3 YQC 8000／10—C型超声波洗瓶机 • l．料槽；2．超声波换能头Z3．送瓶螺杆；4．提升轮； 5． 瓶子翻转工位； 6、7 、9 ．喷水工位； 8 、 10、 11．喷气工位；12．拨盘；13．滑道
• 经过超声波初步洗涤的玻璃瓶，由送瓶螺杆3将瓶 子理齐并逐个送入提升轮4的10个送瓶器中， • 送瓶器由旋转滑道带动做匀速回转的同时，作升降 运动，旋转滑道运转一周，送瓶器完成接瓶、上升、 交瓶、下降一个完整的运动周期。提升轮将玻璃瓶 逐个交给大转盘上的机械手。 • 在位置6～11，固定在摆环上的射针和喷管完成对 瓶子的三水和三气的内外冲洗。射针插人瓶内，从 射针顶端的五个小孔中喷出的激流冲洗瓶子内壁和 瓶底，同时固定喷头架上的喷头则喷水冲洗瓶外壁。 • 位置6、7、9喷的是压力循环水和纯化水，位置8、 10、11均喷压缩空气以便吹净残水。
2）转鼓式超声波洗瓶机
其原理如图6—4所示
• 该机的主体部分为卧式转鼓，其进瓶装置及超 声处理部分基本与 YQC8000／10相同，经超声 处理后的瓶子继续下行，经排列和分离，以定 数瓶子为一组，由导向装置缓缓推入作间歇回 转的转鼓针管上。 • 随着转鼓的回转，在后续不同的工位上断续冲 循环水、冲气、冲净水、再冲净气，瓶子在末 工位从转鼓上退出，翻转使瓶口向上，从而完 成洗瓶工序。
• 1）转盘式超声波洗瓶机，现以一种典型的产品 为例进行介绍 ： • YQC8000／10-C，其额定生产率为8000瓶/h，适 用于10ml口服液瓶，这种机型在国内外都属于技 术上先进的。 • 料槽1与水平面成300夹角，料槽中的瓶子在重力 作用下自动下滑，料槽上方置淋水器将玻璃瓶内 淋满循环水（循环水由机内泵提供压力，经过滤 后循环使用）。 • 注满水的玻璃瓶下滑到水箱中水面以下时，利用 超声波在液体中的空化作用对玻璃瓶进行清洗。
• 洗净后的瓶子在机械手夹持下再经翻转凸轮作 用翻转1800使瓶口恢复向上，送入拨盘12，拨 盘拨动玻璃瓶由滑道13送入灭菌干燥隧道。 • 整台洗瓶机由一台直流电机带动，可实现平稳 的无级调速，三水三气由外部或机内泵加压并 经机器本体上的三个过滤器过滤，水气的供和 停由行程开关和电磁阀控制，压力可根据需要 调节并由压力表显示。 • 这种洗瓶机的突出特点是每个机械手夹持一支 瓶子。在上下翻转中经多次水气冲洗，由于瓶 子是逐个清洗，清洗效果更有保证。
3、灭菌干燥设备
• 热风循环式灭菌干燥机：现以GMS 600—C隧道式 灭菌干燥机为例进行介绍见图 8—5，
热 区 冷区 高 效 过 滤 器
排 风 机
机器操作功能：
• 隧道中由三条同步前进的不锈钢丝网形成输瓶通道， 主传送带宽600mm，水平安装，两侧带高60mm；共 同完成对瓶子的约束和传送。 • 瓶子从进入到移出隧道约需40min，确保瓶子在热区 停留5min以上完成灭菌，三条传送带由一台小电机同 步驱动，电机根据传送带上瓶满状态传感器的控制启 停交替状态。 • 瓶子在隧道内先后通过预热区（长约600mm)、高温 灭菌区（长约900mm)、冷却区（长约1500mm)。 • 高温区的温度可自行设定，最高可达到350℃，在冷 却区瓶子经大风量洁净冷风进行冷却，隧道出口处的 瓶温应降至常温附近。
• 一些药厂采用罐组提取或强制循环提取，工艺得到改进。中 国引进日本的动态提取流水线，经药厂工艺研究、消化、吸 收，形成了先进的提取工艺。 • 渗漉法是将粉碎为粗末的药材，用适当浓度的乙醇浸渍后渗 漉，收集漉液，常压或减压浓缩至1ml相当于1-2g药材，直接 或经水转溶后加矫昧剂、防腐剂，并调整至规定浓度。 • 2、 配制要求如下：
第七章
液体制剂生产设备
第一节 口服液剂生产设备
一、口服液剂生产工艺
1. 口服液剂有如下特点:
• ①采用单剂量包装，服用方便，易于保存，省 去煎药的麻烦。 • ②由于是液体制剂，吸收快，奏效迅速。 • ③每次服用量小，口感好，易为患者，特别是 儿童患者所接受。 • ④制备工艺控制严格，产品质量和疗效稳定。 • ⑤制备工艺复杂，设备要求较高，成本相对较 高。 • ⑥由于是成方批量制备，不能随意加减。
• 生产结束后，主机停机，但风机继续工作，排风 门开到最大，强迫高温区降温至某设定值（通常 是80-100℃）风机自动停机。 • 为了完成瓶子的预热烘干、灭菌和快速冷却，必 须在隧道不同部位创造所需的温度、气流、洁净 度环境，为此分别安装了前风机、热风机、后冷 风机、排风机、抽湿机。它们的控制由人工按规 定的程序通过电控柜面板上的一系列按钮来完成。
• ②毛刷式洗瓶机： 这种洗瓶机既可单独使用，也 可接联动线，以毛刷的机械动作再配以碱水、饮用 水、纯化水可获得较好的清洗效果。 • 但以毛刷的动作来刷洗，粘牢的污物和死角处不易 彻底洗净，还有易掉毛的弊病，该机档次不高。 • ③超声波式洗瓶机：利用超声波换能器发出的高频 机械振荡(20-40HZ)在清洗介质中疏密相间地向前 辐射，使液体流动而产生大量非稳态微小气泡，在 超声场的作用下气泡进行生长闭合运动，即通常称 之谓“超声波空化”效应。 • 空化效应可形成超过1000MPa的瞬间高压，其强大 的能量连续不断冲撞被洗对象的表面，使污垢迅速 剥离，达到清洗目的。
• 6、检漏、贴签、装盒： 封装好的瓶装制盒和外包装箱。
二、口服液包装材料
• 口服液核心包装材料是装药小瓶和封口盖，具有 4种型式。 • ①安瓿瓶包装： 20世纪60年代初，将液体制剂 按照注射剂工艺灌封于安瓿瓶中，成为一种新型 口服液，服用方便、可较长期保存、成本低，所 以早年使用十分普及。但服用时需用小砂轮割去 瓶颈，极易使玻璃碎屑落入口服液中，现已淘汰。
• ①配制口服液所用的原辅料应严格按质量标准检查，合格方 能采用。
• ②按处方要求计称原料用量及辅料用量。
• ③选加适当的添加剂，采用处理好的配液用具，严格按程序 配液。
• 3、过滤、精制 • 药液在提取、配液过程中，由于各种因素带入的各 种异物，提取液中所含的树脂、色素、凝质及胶体 等均需滤除，以使药液澄明，再通过精滤以除去微 粒及细菌。 • 4、灌封 • 首先应完成包装物的洗涤、干燥、灭菌，然后按注 射剂的制备工艺将药液灌封于小瓶当中。 • 小瓶目前以玻璃瓶为主，也有少量塑瓶应用于口服 液容器。
（二）灭菌干燥设备
• ①口服液瓶灭菌干燥设备 ：是对洗净的口服液玻 璃瓶进行灭菌干燥的设备，根据生产过程自动化 程度的不同，需配备不同的灭菌设备。 • 最普通的是手工操作的蒸汽灭菌柜，利用高压蒸 汽杀灭细菌是一种较可靠的常规湿热灭菌方式， 一般需115.5℃（表压 68.9kPa）、30min。 • 联动线中的灭菌干燥设备是隧道式灭菌干燥机， 已有行业标准，可提供350℃的灭菌高温，以保证 瓶子在热区停留时间不短于5min确保灭菌。 • 当前中国生产的灭菌隧道多为石英玻璃管远红外 辐射电加热方式，加热效率高，结构简单，但热 场不十分均匀。
• 隧道传送带下方装有高效排风机，其出口处装有调 节风门，控制排出的废气量和带走的热量 。 • 高温热空气在热箱内循环运动，充分均匀混合后经 过高效过滤器过滤，获得洁净度100级的平行流空气， 直接对玻璃瓶进行加热灭菌。 • 主要依靠对流传热，所以传热速度快，热空气的温 度和流速非常均匀，在整个传送带宽度上，所有瓶 子均处于均匀的热吹风下，热量从瓶子内外表面向 里层传递，均匀升温、确保瓶子灭菌彻底，同时可 避免瓶子产生大的热应力。 • 高温灭菌区的热箱外壳中充填硅酸铝棉以隔热，确 保箱体外壁温升不高于7℃。