他汀类调脂药

中国胆固醇教育计划 全国培训的几点结论
④急性冠脉综合症早期用药安全有益。 急性冠脉综合症早期用药安全有益。
中国胆固醇教育计划 全国培训的几点结论
⑤糖尿病、高龄（>70岁）、有外 糖尿病、高龄（ 岁）、有外 周动脉粥样硬化的患者或女性均可从他 汀类药物干预中受益。 汀类药物干预中受益。
他汀类调脂药的 不良反应及注意事项
由上述的不良反应可以看出， 由上述的不良反应可以看出，用药期 应定期检测肝功， 应定期检测肝功，有肌痛者应监测肌酸磷酸 激酶（ ），必要时停药 激酶（CPK），必要时停药。孕妇及有活 ），必要时停药。 动性肝病（或转氨酶持续升高）者禁用。 动性肝病（或转氨酶持续升高）者禁用。原 有肝病者慎用。 有肝病者慎用。
他汀与肝功能
现在， 美国脂质学会)专家指出 现在，NLA(美国脂质学会 专家指出，单 美国脂质学会 专家指出， 升高也不是急、 纯ALT/AST升高也不是急、慢性肝损伤的临 升高也不是急 床或组织学证据， 床或组织学证据，并非表明发生肝损伤或肝功 能不全。如果伴有肝肿大、黄疸、 能不全。如果伴有肝肿大、黄疸、直接胆红素 升高、凝血酶原时间延长， 升高、凝血酶原时间延长，则提示肝脏毒性发 生。
他汀与肌毒性
临床实践中应用他汀治疗的患者肌肉症状 发生率为0.3%－33％。 发生率为 － ％。 肌毒性随着单一他汀的剂量增加发生率增 目前尚缺乏他汀之间肌毒性比较的材料。 高，目前尚缺乏他汀之间肌毒性比较的材料。 联合用药仍然是他汀相关肌损害的一个重 要原因，尤其表现在与贝特类药物联用时。 要原因，尤其表现在与贝特类药物联用时。
胆固醇的代谢
甲羟戊酸的合成 鲨烯的合成 胆固醇的合成
胆固醇的代谢
硫解酶 HMG CoA 合酶
乙酰辅酶A 乙酰辅酶
乙酰乙酰辅酶A 乙酰乙酰辅酶
羟甲基戊二酸单酰辅酶A 羟甲基戊二酸单酰辅酶
HMG CoA 还原酶
甲羟戊酸
（一 ） 甲羟戊酸的合成
胆固醇的代谢
甲羟戊酸 ATP
（脱羧，磷酸） 脱羧，磷酸）
中国胆固醇教育计划 全国培训的几点结论
①他汀类药物不但可明显降低TC和LDL他汀类药物不但可明显降低 和 C，而且对于冠心病的一级和二级预防有明显作 ， 可显著减少致命或非致命心肌梗死、 用，可显著减少致命或非致命心肌梗死、心血管 死亡，减少对PCI（经皮冠状动脉介入治疗干预） 死亡，减少对 （经皮冠状动脉介入治疗干预） 与CABG（冠状动脉旁路移植术）的需要及减少 （冠状动脉旁路移植术） 脑卒中的发病率， 脑卒中的发病率，降低总病死率。
他汀不良反来自百度文库的影响因素
他汀不良反应源于他汀浓度（抑或 他汀不良反应源于他汀浓度（ 两种药物浓度） 两种药物浓度）变化或机体对药物的反 应。
他汀不良反应的影响因素
药物剂量
他汀不良反应的发生呈剂量依赖 随药物使用剂量增加而上升。 性，随药物使用剂量增加而上升。无 论肝酶异常、 论肝酶异常、肌病还是横纹肌溶解危 险性都与剂量有关。 险性都与剂量有关。
他汀与肌毒性
ACC/AHC/NHLBI关于他汀安全性的 关于他汀安全性的 建议明确指出， 建议明确指出，他汀类药物引起肌病患者常常 存在易患因素。 存在易患因素。
他汀与肌毒性
NLA专家组提出了肌病易感性因素： 专家组提出了肌病易感性因素： 专家组提出了肌病易感性因素
70岁以上的老年人，肾功能损害（肌酐 岁以上的老年人，肾功能损害（ 岁以上的老年人 清除率<30mg/dl），肝功能损害。 ），肝功能损害 清除率<30mg/dl），肝功能损害。与 CYP3A4抑制剂或底物合用，贝特类，烟酸。 抑制剂或底物合用， 抑制剂或底物合用 贝特类，烟酸。 并存疾病和外科手术可增加某些他汀性疾病的 易感性。 易感性。
他汀类调脂药
及其临床应用
提
他汀类调脂药
纲
他汀类调脂药的体内过程 他汀类调脂药的药理作用 他汀类调脂药的临床应用 他汀类调脂药的不良反应及注意事项 全面正确认识他汀类安全问题 临床常用的他汀类调脂药及其用法
他汀类调脂药
他汀类调脂药 即羟甲基戊二酸单酰辅
还原酶抑制剂， 酶A还原酶抑制剂，具有二羟基庚酸结构 还原酶抑制剂 或为内酯环或为开环羟基酸。 或为内酯环或为开环羟基酸。
他汀类调脂药的药理作用
二、非调脂作用
③ 减少动脉壁巨嗜细胞及泡沫细胞 的形成，使动脉硬化斑快稳定和缩小； 的形成，使动脉硬化斑快稳定和缩小；
他汀类调脂药的药理作用
二、非调脂作用
反应蛋白， ④降低血浆C反应蛋白，减轻动脉 降低血浆C反应蛋白 粥样硬化过程的炎性反应； 粥样硬化过程的炎性反应；
他汀类调脂药的药理作用
他汀类调脂药的 不良反应及注意事项
偶见横纹肌溶解症， 偶见横纹肌溶解症，以辛伐他汀和西立伐 他汀（拜斯亭）引起肌病的发病率高， 他汀（拜斯亭）引起肌病的发病率高，氟伐 他汀的发病率低，绝大数是肌病， 他汀的发病率低，绝大数是肌病，极少数发展 为横纹肌溶解。 为横纹肌溶解。
他汀类调脂药的 不良反应及注意事项
个体敏感性差异也不容忽视
全面正确认识他汀类的安全问题 积极推动他汀的合理应用
他汀与肝功能
以往资料表明，通常有 以往资料表明，通常有0.5%－2.0%的 － 的 患 者发生血清氨基转移酶升高，且呈剂量依赖性。 者发生血清氨基转移酶升高，且呈剂量依赖性。 研究表明， 研究表明，ALT/AST>3倍ULN常呈一过 倍 常呈一过 即使继续沿用原剂量他汀治疗， 性，即使继续沿用原剂量他汀治疗，70%患者 患者 转氨酶将自然恢复。 转氨酶将自然恢复。
药物的相互作用
他汀类与胆汁酸结合树脂类联合应用， 他汀类与胆汁酸结合树脂类联合应用，可增强降低 血清TC及 的效应。 血清 及LDL-C的效应。 的效应 与贝特类或烟酸联合应用可增强降低TG的效应 的效应， 与贝特类或烟酸联合应用可增强降低 的效应， 但也能提高肌病的发生率。 但也能提高肌病的发生率。 与环抱素或大环内酯类抗生素等伍用， 与环抱素或大环内酯类抗生素等伍用，也能增加肌 病的危险。 病的危险。 与香豆素类抗凝药（法华林）同时应用， 与香豆素类抗凝药（法华林）同时应用，有可能使 凝血酶原时间延长，应注意检测凝血酶原时间， 凝血酶原时间延长，应注意检测凝血酶原时间，及 时调整抗凝药的剂量。 时调整抗凝药的剂量。
他汀类不良反应较少而轻，大剂量应用 他汀类不良反应较少而轻， 时患者偶可出现胃肠反应、肌痛、皮肤潮红、 时患者偶可出现胃肠反应、肌痛、皮肤潮红、 头痛等暂时性反应。 头痛等暂时性反应。
他汀类调脂药的 不良反应及注意事项
偶见无症状性转氨酶升高、 偶见无症状性转氨酶升高、肌酸磷酸激酶 CPK）升高，停药后即恢复正常来。 （CPK）升高，停药后即恢复正常来。
他汀类调脂药的药理作用
他汀类药物除使血浆Ch浓度降低 他汀类药物除使血浆 浓度降低 外，还通过负反馈调节导致肝细胞表面 LDL受体代偿性增加或活性增强，使 受体代偿性增加或活性增强， 受体代偿性增加或活性增强 血浆LDL降低，继而导致 降低， 血浆 降低 继而导致VLDL代谢加 代谢加 再加肝合成及释放VLDL减小，也 减小， 快，再加肝合成及释放 减小 导致VLDL及TG相应下降。 相应下降。 导致 及 相应下降
他汀类调脂药的药理作用
二、非调脂作用
改善血管内皮功能， ① 改善血管内皮功能，提高血管 内皮对扩血管药物的反应性； 内皮对扩血管药物的反应性；
他汀类调脂药的药理作用
二、非调脂作用
抑制血管平滑肌细胞（VSMCs） ② 抑制血管平滑肌细胞（VSMCs） 的增殖和迁移， 的增殖和迁移，促进血管平滑肌细胞凋 亡；
他汀不良反应的影响因素
细胞色素P 细胞色素 450（CYP450）
除了普伐他汀大多数他汀类药物经过 CYP450氧化代谢 因此，凡是经过该代谢途 氧化代谢. 因此， 径代谢的药物或抑制该代谢途径的药物都 可抑制他汀代谢，从而增加他汀药物浓度。 可抑制他汀代谢，从而增加他汀药物浓度。
他汀不良反应的影响因素
他汀与肝功能
对于慢性肝病或代偿性肝硬化者， 对于慢性肝病或代偿性肝硬化者，并非 要考虑忌用他汀， 要考虑忌用他汀，只有失代偿性肝硬化或急 性肝功能衰竭才是他汀使用禁忌症。 性肝功能衰竭才是他汀使用禁忌症。非酒精 性脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎患者往往是心 血管危险人群， 血管危险人群，采用他汀治疗不但不会增加 肝损害， 肝损害，并且能改善非酒精性脂肪性肝炎患 者的肝脏组织学变化。 者的肝脏组织学变化。
他汀与肌毒性
NLA对肌病的新定义： 对肌病的新定义： 对肌病的新定义
肌病 肌痛症状（肌肉疼痛）、无力和（ 肌痛症状（肌肉疼痛）、无力和（或）痉挛，加 ）、无力和 痉挛， 血清肌酶>10倍ULA。当患者出现不能耐受的肌肉症 血清肌酶 倍 。 即使肌酶并未超过正常上限10倍 状，即使肌酶并未超过正常上限 倍，也应考虑疾病 发生的可能，需进一步评价。 发生的可能，需进一步评价。 横纹肌溶解 肌酶>10 000IU/L，或肌酶>10倍ULA伴血 肌酶 ，或肌酶 倍 伴血 清肌酐升高或需静脉输液（使用静脉水化）治疗。 清肌酐升高或需静脉输液（使用静脉水化）治疗。
二、非调脂作用
⑤抑制单核细胞－巨嗜细胞的粘附 抑制单核细胞－ 和分泌功能； 和分泌功能；
他汀类调脂药的药理作用
二、非调脂作用
⑥抑制血小板聚集和提高纤溶酶活 性。
他汀类调脂药的临床应用
他汀类主要用于杂合子家族性和非家族 型高脂蛋白血症，也可用于2 性Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ型高脂蛋白血症，也可用于 型糖尿病和肾病综合征引起的高Ch血症 血症。 型糖尿病和肾病综合征引起的高 血症。亦可 用于肾病综合征、血管成形术后再狭窄、 用于肾病综合征、血管成形术后再狭窄、预防 心脑血管急性事件及缓解器官移植后的排异反 应和治疗骨质疏松等。 应和治疗骨质疏松等。
异戊烯焦磷酸 二甲基丙烯焦磷酸 内质网鲨烯酶
缩合
焦磷酸法磷酯
鲨烯
（二）鲨烯的合成
胆固醇的代谢
鲨烯＋ 鲨烯＋胞液中固醇载体蛋白 内质网单甲氧酶、 内质网单甲氧酶、环化酶
羊毛固醇
氧化、脱羧、 氧化、脱羧、还原
胆固醇
（三）胆固醇的合成
胆固醇合成的调节
HMG CoA还原酶是胆固醇合 还原酶是胆固醇合 成的限速酶， 成的限速酶，各种因素对胆固醇合成 的调节主要是通过对HMG CoA还原 的调节主要是通过对 还原 酶活性的影响来调节的。 酶活性的影响来调节的。
（一 ） 甲羟戊酸的合成
乙酰辅酶A 乙酰辅酶
硫解酶
乙酰乙酰辅酶A 乙酰乙酰辅酶
HMG CoA 合酶
羟甲基戊二酸单酰辅酶A 羟甲基戊二酸单酰辅酶
HMG CoA 还原酶
甲羟戊酸
他汀类的调脂作用
他汀类与HGM-CoA的化学结构 的化学结构 他汀类与 相似，且和HGM-CoA还原酶的亲和 相似，且和 还原酶的亲和 力高出HGM-CoA数千倍，对该酶发 数千倍， 力高出 数千倍 生竞争性的抑制， 合成受阻， 生竞争性的抑制，使Ch合成受阻，使 合成受阻 血浆Ch浓度降低 浓度降低。 血浆 浓度降低。
中国胆固醇教育计划 全国培训的几点结论
②对于用药前基线TC/LDL-C水平 对于用药前基线 水平 明显升高或处于平均水平的患者均有效。 明显升高或处于平均水平的患者均有效。
中国胆固醇教育计划 全国培训的几点结论
合用， ③与PCI或CABG合用，可明显 或 合用 减少干预后重要心血管事件的发生或 减缓动脉硬化病变得进展， 减缓动脉硬化病变得进展，并减少再 的需要。 次PCI或CABG的需要。 或 的需要
他汀类调脂药的体内过程
他汀类药物一般以羟酸型者吸收 较好， 较好，内酯型吸收后在肝脏内水解成活 性的羟酸型，很少进入周围组织， 性的羟酸型，很少进入周围组织，大部 分在肝脏代谢， 分在肝脏代谢，经胆汁由肠道排出体 少部分由肾排出。 外，少部分由肾排出。
他汀类调脂药的药理作用
一、调脂作用
他汀类有明显的调脂作用， 他汀类有明显的调脂作用，在治 疗计量下， 的降低作用最强， 疗计量下，对LDL-C的降低作用最强， 的降低作用最强 TC次之，降TG作用最弱，调血脂作 次之， 作用最弱， 次之 作用最弱 用呈剂量依赖性，用药2周出现明显 用呈剂量依赖性，用药 周出现明显 疗效， 周达高峰， 疗效，4-6周达高峰，而HDL-C略有 周达高峰 略有 升高。 升高。