药物制剂新技术

药物制剂新技术目录药物制剂新技术 (2)第一节固体分散技术 (2)一、概述 (2)二、固体分散技术应用特点 (2)三、固体分散体的载体材料 (3)四、固体分散体的类型 (4)五、固体分散体的制备方法 (4)六、固体分散体的速释与缓释原理 (7)七、固体分散体的物相鉴定 (7)第二节包合技术 (7)一、概述 (7)二、包合材料 (8)三、包合物的特点 (9)四、包合作用的影响因素 (9)五、包合物的制备方法 (9)六、包合物的验证 (11)第三节微囊化技术 (12)一、概述 (12)二、微囊的特点 (13)三、微囊的制备 (14)学习指导 (17)药物制剂新技术教学与学习要求1、掌握微囊化技术、包合技术与固体分散技术的概念。

2、掌握微囊、包合物、固体分散体的特点、应用、常用材料及释药原理。

3、熟悉物理化学法制备微囊的原理。

4、熟悉影响包合作用的因素。

5、了解固体固体分散体的类型。

6、了解包合物和固体分散体的物相鉴别方法。

第一节固体分散技术一、概述固体分散技术是将难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的新技术。

难溶性药物通常是以分子、胶态、微晶或无定形状态均匀分散在某一固态载体物质(可为水溶性、或难溶性、或肠溶性材料)中所形成的固体分散体系。

二、固体分散技术应用特点1、增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而提高药物的生物利用度。

2、延缓或控制药物释放；或控制药物于小肠释放。

3、可延缓药物的水解和氧化。

4、掩盖药物的不良嗅味和刺激性。

5、使液体药物固体化等。

固体分散体的主要缺点是药物的分散状态稳定性不高，久贮易产生老化现象。

三、固体分散体的载体材料固体分散体的溶出速率在很大程度上取决于所用载体材料的特性。

载体材料应具备以下条件：无毒、无致癌性、不与药物发生化学变化、不影响主药的化学稳定性、不影响药物的疗效与含量检测、能使药物得到最佳分散状态或缓释效果、价廉易得。

常用的载体材料可分为水溶性、难溶性和畅溶性三大类。

几种载体材料可联合应用，以达到要求的速释、缓释或肠溶效果。

1、水溶性载体材料：可以提高难溶性药物的溶出度。

常用的材料有高分子聚合物如聚乙二醇类(PEG)、聚维酮类(PVP)，表面活性剂类如泊洛沙姆188，有机酸类如枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去氧胆酸等以及糖类如右旋糖、半乳糖和蔗糖，醇类如甘露醇、山梨醇、木糖醇等，纤维素衍生物如羟丙纤维素(HPC)、羟丙甲纤维素(HPMC)等。

2、难溶性载体材料：主要起延缓药物释放的作用。

包括纤维素类如乙基纤维素，聚丙烯酸树脂类如聚丙烯酸树脂Eudragit RL和RS，脂质类如胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等。

3、肠溶性载体材料：用于制备肠溶性固体分散体。

常用的有邻苯二甲酸醋酸纤维素或醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、羟丙甲纤维素酞酸酯HPMCP、聚丙烯酸树脂Ⅱ号及Ⅲ号(相当于进口的Eudragit Ll00和S100)。

四、固体分散体的类型固体分散体主要有三种类型。

1、简单低共熔混合物：药物仅以微晶形式分散在载体材料中形成物理混合物，但不能或很少形成固体溶液。

2、固态溶液：药物在载体材料中以分子状态分散时，称为固态溶液。

按药物与载体材料的互溶情况，分完全互溶与部分互溶；按晶体结构，分为置换型与填充型。

3、共沉淀物：亦称共蒸发物，是由药物与载体材料以适当比例混合，形成共沉淀无定形物，有时称玻璃态固熔体。

五、固体分散体的制备方法药物固体分散体的常用制备方法有六种。

不同药物采用何种固体分散技术，主要取决于药物的性质和载体材料的结构、性质、熔点及溶解性能等。

1、熔融法：将药物与载体材料混匀，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体，或将熔融物倾倒在不绣钢板上成薄层，用冷空气或冰水使骤冷成固体，再将此固体在一定温度下放置变脆成易碎物。

此法适用于对热稳定的药物，多用熔点低、不溶于有机溶剂的载体材料，如PEG类、Poloxamer、枸橼酸、糖类等，但不耐热的药物和载体不宜用此法。

也可将熔融物滴人冷凝液中使之迅速收缩、凝固成丸，这样可以利用固体分散体技术制备滴丸，提高药物的生物利用度。

2、溶剂法：也称共沉淀法，是指将药物与载体材料共同溶于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，干燥即得。

该法主要适用于熔点较高或不够稳定的药物和载体的固体分散体的制备。

3、溶剂-熔融法：将药物用适当的溶剂溶解后，与熔融的载体混合均匀，蒸去有机溶剂，冷却固化而得。

本法可适用于液态药物，如鱼肝油、维生素A、D、E等。

但只适用于剂量小于50mg的药物。

凡适用于熔融法的载体材料均可采用。

4、研磨法：将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，不需加溶剂而借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体。

常用的载体材料有微晶纤维素、乳糖、PVP类、PEG类等。

5、溶剂-喷雾(冷冻)干燥法：将药物与载体材料共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥，除尽溶剂即得。

溶剂-喷雾于燥法可连续生产，溶剂常用C1～C4的低级醇或其混合物。

而溶剂冷冻干燥法适用于易分解或氧化、对热不稳定的药物，如酮洛芬、红霉素、双香豆素等。

此法污染少，产品含水量可低于0.5％。

常用的载体材料为PVP类、PEG类、β环糊精、甘露醇、乳糖、水解明胶、纤维素类、聚丙烯酸树脂类等。

如布洛芬或酮洛芬与50％～70％PVP的乙醇溶液通过溶剂-喷雾干燥法，可得稳定的无定形固体分散体。

又如双氯芬酸钠、EC 与壳聚糖(重量比10：2.5：0.02) 通过喷雾干燥法制备固体分散体，药物可缓慢释放，累积释放曲线符合Higuchi方程。

6、双螺旋挤压法：本法将药物与载体材料置于双螺旋挤压机内，经混合、捏制而成固体分散体，无需有机溶剂，同时可用两种以上的载体材料，制备温度可低于药物熔点和载体材料的软化点，因此药物不易破坏，制得的固体分散体稳定。

如硝苯地平与HPMCP制得黄色透明固体分散体，经X射线衍射与DSC检测显示硝苯地平以无定形存在于固体分散休中。

采用固体分散技术制备固体分散体应注意如下问题：①适用于剂量小的药物，即固体分散体中药物含量不应太高，如占5％～20％。

液态药物在固体分散体中所占比例一般不宜超过10％，否则不易固化成坚脆物，难以进一步粉碎。

②固体分散体在贮存过程中会逐渐老化。

贮存时固体分散体的硬度变大、析出晶体或结晶粗化，从而降低药物的生物利用度的现象称为老化。

老化与药物浓度、贮存条件及载体材料的性质有关，因此必须选择合适的药物浓度及载体材料。

常采用混合载体材料以弥补单一载体材料的不足，积极开发新型载体材料，保持良好的贮存条件，如避免较高的温度与湿度，以保持固体分散体的稳定性。

六、固体分散体的速释与缓释原理1、速释原理①药物的分散状态：药物在固体分散体中所处的状态是影响药物溶出速率的重要因素。

药物所处状态主要为药物分散状态和药物形成高能态对药物溶出度的影响。

药物以分子状态、胶体状态、微晶态高度分散状态存在于载体材料中，有利于药物的溶出与吸收。

②载体材料对药物溶出的促进作用：载体材料可提高药物的可润湿性；载体材料对药物有抑晶性；载体材料可阻止已分散的药物再聚集粗化。

2、缓释原理载体材料形成的骨架延缓了药物扩散、溶出的速率，其释药速率受载体种类、黏度、用量、制备工艺等诸多因素影响。

七、固体分散体的物相鉴定药物与载体材料制成的固体分散体，常用的物相鉴定方法有： X 射线衍射法、红外光谱法、热分析法(DTA、DSC)、核磁共振谱法等。

第二节包合技术一、概述包合技术在药剂学中的应用很广泛。

包合技术系指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内，形成包合物的技术。

包合物是一种被包藏在另一种分子的空穴结构内的复合物，它是通过包合技术形成独特形式的络合物即为包合物。

这种结合是不以化学键结合为特征，包合过程是物理过程而不是化学过程，故属于一种非键型络合物。

包合物由主分子和客分子两种组分组成。

又称为“分子囊”。

二、包合材料常用的包合材料有环糊精和环糊精衍生物。

环糊精(cyclodextrin，CYD) 系指淀粉用嗜碱性芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物。

是由6～12个D-葡萄糖分子以1，4-糖苷键连接的环状低聚糖化合物，为水溶性的非还原性白色结晶状粉末，结构为中空圆筒形。

常见的有α、β、γ三种，分别由6、7、8个葡萄糖分子构成。

三种环糊精的基本性质除环状中空圆筒空穴深度相近外，其他性质均不相同。

环糊精形成的包合物一般为单分子包合物。

其对药物的一般要求是：1、无机药物—般不宜用环糊精包合。

2、有机药物分子的原子数大于5，稠环数应小于5，分子量在100～400之间，水中溶解度小于10g／L，熔点低于250℃。

3、非极性脂溶性药物易被包合。

4、非解离型药物比解离型更易包合。

在3种环糊精中，以β-环糊精(β-CYD)水中溶解度量小，毒性低，最为常用，它为7个葡萄糖分子以1，4-糖苷键连接而成。

筒状结构，内壁空腔为0.6～1nm，由于葡萄糖的羟基分布在筒的两瑞并在外部，糖苷键氧原子位于筒的中部并在筒内，β-环糊精的两端和外部为亲水性，而筒的内部为疏水性，可将一些大小和形状合适的药物分子包合于环状结构中，形成超微囊状包合物。

三、包合物的特点β-CYD包合物的主要特点是：因其为超微结构，呈分子状，分散效果好，易于吸收；另外，因其与微型胶囊类似，释药缓慢，副反应低；环糊精为碳水化合物，能被人体吸收、利用，进入机体后断链开环，形成直链低聚糖，参与代谢，无积蓄作用，无毒。

四、包合作用的影响因素1、药物的极性或缔合作用的影响：由于CYD空穴内为疏水区，疏水性或非解离型药物易进入而被包合，形成的包合物溶解度较小；极性药物可嵌在空穴口的亲水区，形成的包合物溶解度大。

自身可缔合的药物，往往先发生解缔合，然后再进入CYD空穴内。

2、包合作用竞争性的影响：包合物在水溶液中与药物呈平衡状态，如加入其他药物或有机溶剂，可将原包合物中的药物取代出来。

五、包合物的制备方法β-CYD包合物的制备方法有饱和水溶液法、研磨法、冷冻干燥法、中和法、共沉淀法等。

1、饱和水溶液法：先将环糊精与水配成饱和溶液，可溶性药物，直接加入环糊精饱和溶液，一般摩尔比为l：1，搅拌，直至成为包合物为止，约30分钟以上；水难溶性药物，可先溶于少量有机溶剂，再注入环糊精饱和水溶液，搅拌，直至成为包合物为止；若为水难溶性液体( 如挥发抽 )药物，直接加入环糊精饱和水溶液中，经搅拌得到包合物。

所得包合物若为固体，则滤取，水洗，再用少量适当的溶剂洗去残留药物，干燥。

若包合物为水溶性的，则将其浓缩而得到固体，也可加入一种有机溶剂，促使其析出沉淀。

2、研磨法：将环糊精与2～5倍量水研匀，加入客分子化合物( 水难溶性者，先溶于少量有机溶剂中 )，研磨成糊状，低温干燥后，再用有机溶剂洗净，干燥即得。