氟苯尼考的制备_柯保桂
氟苯尼考的制备
氟苯尼考的制备柯保桂【摘要】在现有的几十条合成路线中,只有以甲砜霉素及其中间体、副产物的合成路线有工业化价值.选用四种路线进行合成试验,结果以D-(-)-苏式-[对-(甲砜基)苯基]丝氨酸乙酯、二氯乙腈为主要原料,经硼氢化钾还原、在催化剂的存在下用二氯乙腈环合、Ishikawa试剂氟化、水解制备氟苯尼考,其收率高于文献值 6%～14%,不生成噁唑啉,实现了绿色合成,避免了臭气的发生,有力地保护了环境,经氟化、水解可直接制备氟苯尼考,无须再与二氯乙酸甲酯反应.由于形成了大规模生产,二氯乙腈价格显著下降,生产成本明显低于其他几种路线.【期刊名称】《中国兽药杂志》【年(卷),期】2006(040)006【总页数】7页(P18-24)【关键词】氟苯尼考;D-(-)-苏式-[对-(甲砜基)苯基]丝氨酸乙酯;二氯乙腈;催化剂;制备【作者】柯保桂【作者单位】浙江润康药业有限公司,浙江黄岩,318020【正文语种】中文【中图分类】TQ463.4氟苯尼考（Florfenicol）的化学名称为［R-（R*，S*）］-2，2-二氯-N-［1-氟甲基-2-羟基-2-（4-甲基磺酰）苯基］乙基乙酰胺，是一种新型广谱、高效的兽用抗菌药。
1.1 主要原料 D-（ -）-苏式-［对-（甲砜基）苯基］丝氨酸乙酯，浙江润康药业有限公司生产；催化剂A，浙江润康药业有限公司生产；其他原料均为工业品。
1.2 设备小试采用各种不同类型玻璃烧瓶、器皿，小试用搅拌器；1 L不锈钢压力釜，CJK-1型快开反应釜，山东威海新元化工机械厂生产；各种类型搪瓷、不锈钢反应锅，均为化工厂通用设备。
2.1 合成工艺的选择2.1.1 合成路线A 美国Schering-Plough公司的Nagabhushan在1979年申请了专利［1］，用甲砜霉素在盐酸存在下水解得D-苏式-2-氨基-1-［（对-甲砜基）苯基］-1，3-丙二醇，再用苯酐保护氨基、二乙氨基三氟硫氟化、水合肼反应、二氯乙酸甲酯酰来制备氟苯尼考。
氟苯尼考的生产工艺原理及流程
氟苯尼考的生产工艺原理及流程一、工艺原理D－酯在甲醇中用硼氢化钾还原后，再加入异丙醇与二氯乙腈环合生成中间体环合物，二乙胺与全氟丙烯在二氯甲烷中生成氟化剂。
环合物与氟化剂经氟化反应生成氟化物，再原用酯酸钠调节PH值，经精制得、氟苯尼考产品。
二、生产工艺流程①环合工段：将计量好的甲醇投入釜中，启动搅拌，分别投入D－酯、硼氢化钾，计时保温：进行还原反应，得到还原产物甲砜胺，保温结束后，减压蒸馏回收釜内甲醇，蒸馏蒸毕，加入异丙醇、二氯乙腈，保温数小时，再降温反应，得环合物粗品反应液。
离心甩料，烘干，得环合物粗品。
母液送至异丙醇回收工段回收异丙醇。
回收的异丙醇可循环套用。
②氟化剂反应工段：将二乙胺、二氯甲烷投入氟化剂釜中，低温下通入计量好的全氟丙烯，进行烯加成反应，搅拌反应，得氟化剂反应液，待用。
③氟化反应工段计量：将二氯甲烷、环合物投入氟化反应釜中，室温下将氟化剂反应液用空压压入氟化反应釜中，进行卤素置换反应，搅拌反应数小时，加入环合工段回收的甲醇，用醋酸钠调PH值，得氟化物反应液。
④甲醇、二氯甲烷回收工段：将氟化物反应液送入甲醇、二氯甲烷回收釜中进行浓缩，回收甲醇和二氯甲烷。
⑤水解工段：经回收工段后的氟化物反应液加入精制工段的母液，进行水解反应，搅拌反应数小时，降温到一定温度。
离心甩料，用水淋洗后得氟苯尼考粗品。
母液送至异丙醇回收工段回收异丙醇。
回收的异丙醇可循环套用。
⑥异丙醇回收工段：将环合工段或水解工段的母液用真空抽入异丙醇回收釜中，经精馏塔蒸馏回收异丙醇，循环利用。
釜内残渣或废液送至处理设施进行处理后达标排放。
⑦精制工段：将计量好的氟苯尼考粗品、异丙醇、水投入精制釜中，搅拌升全部溶解后，用空压经砂芯过滤压入结晶釜中，降温结晶，离心甩料，用水淋洗后，烘干，粉碎包装后即得氟苯尼考成品。
母液全部套用至水解工段。
氟苯尼考产品的工艺流程图如下：(3)主要污染源分布情况废水：粗品工段分离母液W1,精制工段分离母液W2,蒸馏、精馏过程中的冷凝水，以及设备清洗水。
氟苯尼考的生产工艺原理及流程
氟苯尼考的生产工艺原理及流程
氟苯尼考是一种重要的有机合成中间体，主要用于制药、农药和化学工业中。
其生产工艺原理及流程如下：
1.原料准备：氟苯尼考的主要原料是苯、氟化氢及氯甲酸。
苯可从石油化工中得到，氟化氢可通过电解氢氟酸等方法制备，氯甲酸则是通过氯化甲烷和水反应得到。
2.酰化反应：将苯和氯甲酸加入反应釜中，在催化剂的作用下进行酰化反应。
反应温度一般在100-150°C之间，反应时间为几小时到几十小时。
酰化反应的产物是苯甲酸氯。
3.氟化反应：将产生的苯甲酸氯与氟化氢反应，生成氟苯尼考。
反应温度一般较高，一般在180-220°C之间。
反应时间根据反应条件的不同而有所变化，一般为几小时到几十小时。
4.分离和纯化：反应结束后，得到的产物中含有未反应的原料、反应生成物以及副产物。
通过蒸馏和洗涤等分离和纯化方法，可以去除大部分杂质，并得到纯度较高的氟苯尼考。
5.产品包装：纯化后的氟苯尼考按照规定的包装要求进行包装，常见的包装方式有钢桶和塑料桶等。
以上是氟苯尼考的生产工艺原理及流程的简要介绍。
实际的生产工艺可能还包括其他步骤，具体流程可能根据生产厂家的不同而有所差异。
在生产过程中需要注意安全操作，避免产生有害物质的释放，确保产品的质量和安全性。
另外，废水、废气和废渣等产生物料的处理也需要符合环境保护的要求。
2011.10.11氟苯尼考基本情况
氟苯尼考氟苯尼考（FlorFenicol），又称氟甲砜霉素，是氯霉素类广谱抗菌药物中甲砜霉素的3 位氟衍生物。
氟苯尼考是美国先灵-葆雅（Schering-Plough）公司于1988 年成功研制的一种新型兽医专用氯霉素类广谱抗菌药；1990 年首次在日本上市，用于水产养殖业，商品名为Aguafen，同年在韩国上市；1993 年挪威批准该药用于治疗鱼类疾病；1995 年法国、英国、奥地利、墨西哥及西班牙批准该药用于治疗牛呼吸系统细菌性疾病，商品名为Nufloro；1996 年美国FDA注册登记，批准氟苯尼考注射液用于治疗牛呼吸系统疾病；在日本和墨西哥，该药还被批准用作猪饲料添加剂，商品名分别为Florocol 和Nuflor。
结构式：合成路线：1 的合成路线报道很多，上图中由2 →3 →4 →1 的路线较好：用甲砜霉素中间体的还原产物( 1R,2R) -2- 氨基-1-[ 4-( 甲磺酰基) 苯基] -1,3- 丙二醇(2) 经二氯乙腈选择性闭环保护得(4R,5R) -2-( 二氯甲基) -4,5- 二氢-5-[4-( 甲磺酰基) 苯基] -4- 噁唑甲醇(3)，再经Ishikawa 试剂[N,N- 二乙基-1,1,1,2,3,3- 六氟丙胺和N,N- 二乙基-(E)- 五氟丙烯胺的混合物]在无水条件下加压氟化得(4R,5R) -2-( 二氯甲基) -4- 氟甲基-4,5-二氢-5-[ 4-( 甲磺酰基) 苯基] 噁唑( 4)，最后在乙酸钾存在下水解开环得1，总收率为65％。
柯保桂等对该路线进行了中试放大和优化，在闭环时将浓硫酸改为盐酸，总收率约67％。
此法缺点在于闭环时用到价格较高且剧毒的二氯乙腈，收率较低；氟化需用Ishikawa 试剂，对设备有强腐蚀性，且需高温高压。
以2 盐酸盐为原料，按上图中2 →5 → [6] →7 → 1 的路线制得1：用丙酮为环合剂保护2 的氨基和苄位羟基，进而以乙酰氯将氨基进行乙酰化保护，得到(4R,5R)-3- 乙酰基-2,2- 二甲基-4- 羟甲基-5-[4-( 甲磺酰基) 苯基] 噁唑烷(5)；氟化得到的(4R,5R) -3- 乙酰基-2,2- 二甲基-4- 氟甲基-5-[ 4-( 甲磺酰基) 苯基] 噁唑烷( 6) 无需纯化，直接水解得(1R,2S)-1-[4-( 甲磺酰基) 苯基]-2-氨基-3- 氟-1- 丙醇(7)，再与二氯乙酸甲酯反应得1，总收率约40％。
氟苯尼考的制备实验报告
一、实验目的本实验旨在学习并掌握氟苯尼考的制备方法，了解其合成原理和实验操作步骤，为后续研究提供基础。
二、实验原理氟苯尼考是一种广谱抗生素，具有抗菌谱广、疗效显著等优点。
其合成方法主要包括以下步骤：1. 以D-对甲砜基苯丝氨酸为起始原料，通过酯化反应生成对甲砜基苯丝氨酸甲酯盐酸盐；2. 以对甲砜基苯丝氨酸甲酯盐酸盐为底物，与硼氢化钠和THF在特定条件下反应，生成D-苏式-2-氨基-1-对甲砜基苯基-1,3-丙二醇；3. 将D-苏式-2-氨基-1-对甲砜基苯基-1,3-丙二醇进行氧化、缩合等反应，最终得到氟苯尼考。
三、实验仪器与试剂1. 仪器：烧杯、磁力搅拌器、反应釜、蒸馏装置、色谱仪等；2. 试剂：D-对甲砜基苯丝氨酸、甲醇、氯化氢、硼氢化钠、THF、氧化剂、缩合剂等。
四、实验步骤1. 酯化反应（1）将D-对甲砜基苯丝氨酸和甲醇按照摩尔比1:20.2-30.3的比例混合；（2）加入适量氯化氢作为催化剂；（3）控制反应温度和反应时间，反应结束后减压干燥，得到对甲砜基苯丝氨酸甲酯盐酸盐。
2. 硼氢化钠还原反应（1）取步骤1中得到的对甲砜基苯丝氨酸甲酯盐酸盐，加入硼氢化钠和THF；（2）控制反应温度，保温反应一段时间；（3）降温淬灭反应，得到D-苏式-2-氨基-1-对甲砜基苯基-1,3-丙二醇。
3. 氧化、缩合反应（1）将D-苏式-2-氨基-1-对甲砜基苯基-1,3-丙二醇进行氧化、缩合等反应；（2）反应结束后，通过蒸馏等方法纯化产物；（3）对产物进行色谱分析，确定产物纯度。
五、实验结果与分析1. 酯化反应：反应过程中，氯化氢催化下，D-对甲砜基苯丝氨酸与甲醇发生酯化反应，生成对甲砜基苯丝氨酸甲酯盐酸盐。
反应结束后，减压干燥，得到白色固体。
2. 硼氢化钠还原反应：反应过程中，硼氢化钠还原对甲砜基苯丝氨酸甲酯盐酸盐，生成D-苏式-2-氨基-1-对甲砜基苯基-1,3-丙二醇。
反应结束后，通过降温淬灭反应，得到无色液体。
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82. 80 83. 27 84. 88 84. 69 84. 41 84. 01
试验
编号 中 21 中 22 中 23 中 24 中 25 平均
环合物
/kg 200 200 200 200 200
利 Zam bon公司的 G io rdano等通过 4步反应制备氟 苯尼考 , 总收率为 50%, 但最终仍将进行拆分 , 再合 成氟苯尼考 [ 8] 。 随后美 国 Schering-P lough公 司采 用甲砜霉素中间体 D-( - )-苏式 -[对 -(甲砜基 )苯 基 ] 丝氨酸乙酯为起始原料 , 经硼氢化钾 还原 、在 碳酸 钾的存 在下与苯 甲腈环合 、 Ishikaw a试 剂氟 化 、水解 、二 氯乙酸甲 酯酰化来 制备 氟苯尼 考[ 9] 。 其合成路线见图 2。 2. 1. 3 合成路线 C C lark等 [ 10] 提出了新颖的合 成工艺 , 同样以 D-苏式 -2-氨基 -1-[ (对 -甲砜基 )苯 基 ] -1, 3-丙二醇为起始原料 , 但用二氯乙腈来制备 噁唑啉 , 使之生成两个化合物 :Ⅰ 、D-苏式 -2-(二氯 甲基 )-4, 5-二氢 -ɑ-[ 对 -(甲砜基 )苯基 ] -4-噁唑甲 醇和 Ⅱ 、D-苏 式 -2-(二氯 甲 基 )-4, 5-二 氢 -5-[ 对 (甲砜基 )苯基 ] -4-噁唑甲醇 (Ⅰ ∶Ⅱ = 30∶70), Ⅰ 通过用饱和氨的异丙醇溶液 、80 ℃反应 2 h, 异构 化转化为 Ⅱ , 收率 95%。 Ⅱ通过用 Ish ikaw a试剂氟 化 , 收率 92%。随后用乙酸钾 、甲醇 、异丙醇 、
[摘 要 ] 在现有的几十条合成路线中 , 只有以甲砜霉素及其中间体 、副产物的合成路线有工业 化价值 。选用四种路线进行合成试验 , 结果以 D-( - )-苏式 -[对 -(甲砜基 )苯基 ] 丝氨酸乙酯 、二 氯乙腈为主要原料 , 经硼氢化钾还原 、在催化剂的存在下用二氯乙腈环合 、Ishikaw a试剂氟化 、水 解制备氟苯尼考 , 其收率高于文献值 6% ～ 14%, 不生成噁唑啉 , 实现了绿色合成 , 避免了臭气的 发生 , 有力地保护了环境 , 经氟化 、水解可直接制备氟苯尼考 , 无须再与二氯乙酸甲酯反应 。由于 形成了大规模生产 , 二氯乙腈价格显著下降 , 生产成本明显低于其他几种路线 。 [关键词 ] 氟苯尼考 ;D-( - )-苏式 -[对 -(甲砜基 )苯基 ]丝氨酸乙酯 ;二氯乙腈 ;催化剂 ;制备
了用氯霉素中间体 D-( - )-苏式 -2-氨基 -1-[ (对 -硝 基 )苯基 ] -1, 3-丙二醇 , 来制备氟苯尼考的专利[ 2] 。 Tyson采用 9步反应来制备 , 但总收率低[ 3] , 随后意
大利米兰 大学 的 Jomm i 和意大 利 Zam bon 公 司的 Ch iarino等研究了新的合成工艺 [ 4 ～ 7] 。 1988年意大
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图 3 合成 2 合成工艺条件的确定 2. 2. 1 合成路线比较 2. 1项下合成路线中 , 氯霉 素及中间体已无工业生产 , 目前只有甲砜霉素及其
中间体 、副产物的合成路线才有工业化价值 。 初步
氟苯尼考 (F lorfenicol)的化学名称为 [ R -(R* , S* )] -2, 2-二 氯 -N-[ 1-氟甲基 -2-羟基 -2-(4-甲 基磺 酰 )苯基 ]乙基乙酰胺 , 是一种新型广谱 、高效的兽 用抗菌药 。 1 原料与设备 1. 1 主要原 料 D-( - )-苏式 -[ 对 -(甲 砜基 )苯 基 ] 丝氨酸乙酯 , 浙江润康 药业有限公司生产 ;催 化剂 A, 浙江润康药业有限 公司生产 ;其他原料均 为工业品 。 1. 2 设备 小试采用各种不同类型玻璃烧瓶 、器 皿 , 小试用搅拌器 ;1 L 不锈钢压力 釜 , C JK-1型快 开反应釜 , 山东威海新元化工机械厂生产 ;各种类 型搪瓷 、不锈钢反应锅 , 均为化工厂通用设备 。 2 合成工艺实验 2. 1 合成工艺的选择 2. 1. 1 合成路线 A 美国 Schering-P lough 公司的 N agabhushan在 1979年申请了专利 [ 1] , 用甲砜霉素 在盐酸存在下 水解得 D-苏式 -2-氨基 -1-[ (对 -甲砜 基 )苯基 ] -1, 3-丙二醇 , 再用苯酐保护氨基 、二乙氨 基三氟硫氟化 、水合肼反应 、二氯乙酸甲酯酰来制 备氟苯尼考 。其反应式 (以下简称合成路线 )如图 1所示 。 2. 1. 2 合成路线 B N agabhushan在 1980 年申请
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氟苯尼考的制备
柯保桂
(浙江润康药业有限公司 , 浙江黄岩 318020) [ 收稿日期 ] 2005 11 16 [ 文献标识码 ] A [文章编号 ] 1002 1280(2006)06 0018 07 [ 中图分类号 ] TQ 463. 4
表 3 氟苯尼考氟化 、水解小试结果
六氟丙烯 甲醇
醋酸钠
异丙醇
/g
/g
/g
/g
68
255
43
315
69
255
44
315
70
255
45
315
71
255
46
315
72
255
47
315
水
成品产量
/g
/g
400
87. 7
400
88. 2
400
89. 9
400
89. 7
400
89. 4
88. 98
收率 /%
76. 25 77. 53 79. 01 78. 34 78. 64 77. 97
对甲砜基苯丝氨酸乙酯
/kg 200 200 200 200 200
表 2 氟苯尼考还原 、环合中试结果
硼氢化钾
甲醇
丙三醇
催化剂 A
/kg
/kg
/kg
/kg
48
800
400
47
48
800
400
47
48
800
400
47
48
800
400
47
48
800
400
47
二氯乙腈
/kg 88 88 88 88 88
环合物产量
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应物过滤 、用异丙醇洗涤固体物 、然后在真空下干 燥 。并对文献 [ 17] 的工艺 条件进行优化 , 将硫酸换 成酸性较弱的催化剂 A, 具体的投料量 、产量 、收率 分别见表 1和表 2。
结果显示 , 小 13批 试验结果最好 。 按此条件 放大 , 结果中试收率稳定 , 可用于生产 。 2. 2. 2. 2 Ishikaw a 试剂制 备 按文献 [ 18] 方法试 验 。在反应锅中加入二乙胺 、二氯甲烷均匀后 , 保
结果表明 , 小 23 批试验结果最好 。 按此条件 放大 , 结果中试收率稳定 , 可用于生产 。 2. 3 生产工艺流程 见图 5。 3 产品分析结果
将本公司 2005年 9 月 23 日按合成路线 C 生 产的 050947批产品送浙江省化工产品质量检验站 有限公司检测 , 其结果 (浙化检字 ∶200521480-a)合
路线 B的工艺条件优化 , 已用于生产 。
2. 2. 3 由于合成路线 C 具有合成路线短的特点 , 按文献[ 15, 17, 18] 方法对合成路线 C 进行实验室试验 , 更换了重要原料并进行放大中间试验 , 对中试生产 中产生的 “三废 ”进行科学处理 , 确定其用于大规模 生产 。 2. 2. 4 试验方法 2. 2. 4. 1 还原 、环合反应 文献[ 17] 将硼氢化钾溶 解于甲醇中 , 在搅拌下加入 D-( - )-苏式 -[对 -(甲 砜基 )苯基 ]丝氨酸乙酯 , 当还原反应完成时 , 加入 丙三醇 , 以破坏 过量的还 原剂 , 并蒸馏 除去甲 醇 。 除去甲醇后将混合物用硫酸调至 pH 6 ～ 7, 再加入 二氯乙腈 。在 50 ℃下反应到完成 , 约 18 h。 将反
图 2 合成路线 B
2. 1. 4 合成路线 D 2001年中国科学院上海有机 化学研究所林国强等[ 16] 申请了用甲砜霉素副产物
L-( - )-苏式 -[对 -(甲砜基 )苯基 ] 丝氨酸乙酯经苯
甲酰氯环 合 、硼 氢化钾还 原 、甲 醇钠存 在下转 型 、 Ish ikaw a试剂氟化 、在盐酸存在下水解 、二氯乙酸甲 酯酰化制备氟苯尼考的专利 , 其合成路线见图 4。
试验
编号 小 11 小 12 小 13 小 14 小 15 平均
对甲砜基苯丝
氨酸乙酯 /g 100 100 100 100 100
表 1 氟苯尼考还原 、环合小试结果
硼氢化钾
甲醇
丙三醇
催化剂
/g
/g
/g
A /g
22
400
200
22. 5
23
400
200
23. 0
24
400
200
23. 5
25
400
200
作者简介 :柯保桂 (1951年 ～ ), 男 , 学士 , 总工程师 , 从事药物及中间体的生产 、合成 。 E-ma il:baogu ike@ ho tm a i.l com
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图 1 合成路线 A
水 , 控制 pH 3. 5 ～ 4. 0, 水解反应 10 h, 得氟苯尼考 , 收率为 85. 7%。 1991 年 G iordano 等[ 11] 开 发了一 个直接转换 (1S, 2S )-( +)构型为它的对映体来合 成氟苯尼考的工艺[ 11] , 同年 C lark等用酶催化水解