光感受器变性性疾病中视网膜二级神经元突触结构及功能的改变
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【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】 Ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ； Ａｇｅｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ； Ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒｓ； Ｓｅｃｏｎｄｏｒｄｅｒ ｎｅｕｒｏｎｓ；Ｓｙｎａｐｓｅ
光感受器变性性疾病是一组以感光细胞进行性凋亡，最终 导致视觉功能异常甚至失明为特征的疾病，包括视网膜色素变 性（ｒｅｔｉｎｉｔｉｓｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ，ＲＰ）、年龄相关性黄斑变性 （ａｇｅｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，ＡＭＤ）等，因发病机制不同而表现出不同的 起病时间、光感 受 器 凋 亡 程 度、伴 随 的 其 他 神 经 症 状 等。 虽 然 近年基因治疗 ［１］、视 网 膜 干 细 胞 或 祖 细 胞 移 植 ［２］、视 觉 假 体 ［３］ 等治疗方式取得不断进展，但其临床应用仍受限。在患者与动 物模型中，光感受器变性往往伴随着后续视网膜二级神经元显 著的形态学改变，神经突触结构和功能变化可能是变性过程中 二级神经元最早期的应激反应［４］。本文主要对 ＲＰ和 ＡＭＤ中 视网膜二级神经元突触结构与功能改变做一综述，以期为临床 治疗提供新思路以及寻找更可靠的干预时间窗。
１ 视网膜二级神经元的源自文库常结构与功能
双极细胞和水平细胞是视网膜信号传递通路中的二级神 经元，细胞核位于内核层（ｉｎｎｅｒｎｕｃｌｅａｒｌａｙｅｒ，ＩＮＬ），树突和轴突 位于外 丛 状 层 （ｏｕｔｅｒｐｌｅｘｉｆｏｒｍ ｌａｙｅｒ，ＯＰＬ）和 内 丛 状 层 （ｉｎｎｅｒ
ｐｌｅｘｉｆｏｒｍ ｌａｙｅｒ，ＩＰＬ）。该通路中主要的兴奋性氨基 酸 为 谷 氨 酸， 抑制性氨基酸为 γ氨基丁酸（γａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃａｃｉｄ，ＧＡＢＡ）和甘 氨酸。根据上游的 细 胞 不 同，双 极 细 胞 可 分 为 视 杆 双 极 细 胞 （ｒｏｄｂｉｐｏｌａｒｃｅｌｌ，ＲＢＣ）和视锥双极细胞（ｃｏｎｅｂｉｐｏｌａｒｃｅｌｌ，ＣＢＣ）。 根据细胞上受体不同，ＣＢＣ可进一步分为 ＯＮ型和 ＯＦＦ型 ＣＢＣ。 ＲＢＣ和 ＯＮ型 ＣＢＣ主要表达代谢型谷氨酸受体 （ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｍＧｌｕＲ），该 受 体 位 于 树 突 末 端 ［５］，被 谷 氨 酸 激活后会关闭一种非选择性阳离子通道 ＴＲＰＭ１，使细胞超级 化［６］。ＯＦＦ型 ＣＢＣ主要表达离子型谷氨酸受体（ｉｏｎｉｃｇｌｕｔａｍａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｉＧｌｕＲ），ｉＧｌｕＲ包含 ＡＭＰＡ、ｋａｉｎａｔｅ（ＫＡ）和 ＮＤＭＡ３类， 根据物种不同，大部分或全部 ＯＦＦ型 ＣＢＣ通过 ＫＡ受体接收信 号［７］，谷氨酸可激活 ＫＡ／ＡＭＰＡ型离子通道使细胞去极化。ＩＰＬ 在解剖上可进一步分为 ５个亚层（Ｓ１～Ｓ５），ＯＦＦ型双极细胞轴 突终止于靠外的 ２个亚层（Ｓ１～Ｓ２），ＯＮ型双极细胞轴突终止 于靠内的 ３个亚层（Ｓ３～Ｓ５）［８］。水平细胞的树突与轴突分别 与视锥细 胞、视 杆 细 胞 形 成 突 触，负 责 横 向 调 节 视 网 膜 信 息 传递。
【关键词】 视网膜色素变性；年龄相关性黄斑变性；光感受器；二级神经元；突触
Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｓｙｎａｐｓｅ ｏｆ ｓｅｃｏｎｄｏｒｄｅｒ ｎｅｕｒｏｎｓ ｄｕｒｉｎｇ ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｄｉｓｅａｓｅｓ ＸＵＳｉｓｉ，ＮＩＹｉｎｇｑｉｎ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，ＥｙｅＥａｒＮｏｓｅａｎｄＴｈｒｏａｔＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＦｕｄａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０００３１，Ｃｈｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＮＩＹｉｎｇｑｉｎ，Ｅｍａｉｌ：ｎｉｎｉｙｉｎｇｑｉｎ＠１２６．ｃｏｍ
５２
ＣｈｉｎＪＯｐｈｔｈａｌｍｏｌａｎｄＯｔｏｒｈｉｎｏｌａｒｙｎｇｏｌ，Ｊａｎｕａｒｙ２０１９，Ｖｏｌｕｍｅ１９，Ｎｕｍｂｅｒ１
·综 述·
光感受器变性性疾病中视网膜二级神经元突触 结构及功能的改变△
徐思思 倪颖勤
（复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科 上海 ２０００３１）
【摘要】 光感受器变性性疾病是一组以感光细胞进行性凋亡，最终致不可逆视功能损伤甚至失明的疾 病。虽然近年基因治疗、视网膜干细胞或祖细胞移植、视觉假体等治疗方式不断取得进展，但其临床应用仍受 限。大量研究已证实，该病早期便累及光感受器与二级神经元之间的突触传递。本文综述视网膜二级神经元 突触在变性过程中结构与功能的改变。
1014166jissn16712420201901018光感受器变性性疾病是一组以感光细胞进行性凋亡最终导致视觉功能异常甚至失明为特征的疾病包括视网膜色素变性retinitispigmentosarp年龄相关性黄斑变性agerelatedmaculardegenerationamd等因发病机制不同而表现出不同的起病时间光感受器凋亡程度伴随的其他神经症状等
△ 基金项目：国家自然科学基金（８１５７０８５５） 通信作者：倪颖勤（Ｅｍａｉｌ：ｎｉｎｉｙｉｎｇｑｉｎ＠１２６．ｃｏｍ） ＤＯＩ：１０．１４１６６／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１２４２０．２０１９．０１．０１８
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｄｉｓｅａｓｅｓａｒｅａｇｒｏｕｐｏｆｄｉｓｅａｓｅｓｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅａｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆ ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒｓｗｈｉｃｈｕｌｔｉｍａｔｅｌｙｌｅａｄｔｏｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅｖｉｓｕａｌｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｅｖｅｎｂｌｉｎｄｎｅｓｓ．Ｒｅｃｅｎｔｌｙ，ａｌｔｈｏｕｇｈｐｒｏｇｒｅｓｓｈａｓ ｂｅｅｎｍａｄｅｉｎｇｅｎｅｔｈｅｒａｐｙ，ｒｅｔｉｎａｌｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｃｅｌｌｓｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎａｎｄｖｉｓｕａｌｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ，ｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｉｓｓｔｉｌｌ ｌｉｍｉｔｅｄ．Ｍａｓｓｉｖｅｒｅｓｅａｒｃｈｅｓｈａｖｅｃｏｎｆｉｒｍｅｄｔｈａｔｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｏｆｓｙｎａｐｓｅｂｅｔｗｅｅｎｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒｓａｎｄｓｅｃｏｎｄｏｒｄｅｒ ｎｅｕｒｏｎｓｏｃｃｕｒｒｅｄｉｎｅａｒｌｙｓｔａｇｅ．Ｈｅｒｅｗｅｒｅｖｉｅｗｅｄｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｏｆｓｙｎａｐｓｅｏｆｓｅｃｏｎｄｏｒｄｅｒ ｎｅｕｒｏｎｓｄｕｒｉｎｇｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｄｉｓｅａｓｅｓ．
光感受器变性性疾病是一组以感光细胞进行性凋亡，最终 导致视觉功能异常甚至失明为特征的疾病，包括视网膜色素变 性（ｒｅｔｉｎｉｔｉｓｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ，ＲＰ）、年龄相关性黄斑变性 （ａｇｅｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，ＡＭＤ）等，因发病机制不同而表现出不同的 起病时间、光感 受 器 凋 亡 程 度、伴 随 的 其 他 神 经 症 状 等。 虽 然 近年基因治疗 ［１］、视 网 膜 干 细 胞 或 祖 细 胞 移 植 ［２］、视 觉 假 体 ［３］ 等治疗方式取得不断进展，但其临床应用仍受限。在患者与动 物模型中，光感受器变性往往伴随着后续视网膜二级神经元显 著的形态学改变，神经突触结构和功能变化可能是变性过程中 二级神经元最早期的应激反应［４］。本文主要对 ＲＰ和 ＡＭＤ中 视网膜二级神经元突触结构与功能改变做一综述，以期为临床 治疗提供新思路以及寻找更可靠的干预时间窗。
１ 视网膜二级神经元的源自文库常结构与功能
双极细胞和水平细胞是视网膜信号传递通路中的二级神 经元，细胞核位于内核层（ｉｎｎｅｒｎｕｃｌｅａｒｌａｙｅｒ，ＩＮＬ），树突和轴突 位于外 丛 状 层 （ｏｕｔｅｒｐｌｅｘｉｆｏｒｍ ｌａｙｅｒ，ＯＰＬ）和 内 丛 状 层 （ｉｎｎｅｒ
ｐｌｅｘｉｆｏｒｍ ｌａｙｅｒ，ＩＰＬ）。该通路中主要的兴奋性氨基 酸 为 谷 氨 酸， 抑制性氨基酸为 γ氨基丁酸（γａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃａｃｉｄ，ＧＡＢＡ）和甘 氨酸。根据上游的 细 胞 不 同，双 极 细 胞 可 分 为 视 杆 双 极 细 胞 （ｒｏｄｂｉｐｏｌａｒｃｅｌｌ，ＲＢＣ）和视锥双极细胞（ｃｏｎｅｂｉｐｏｌａｒｃｅｌｌ，ＣＢＣ）。 根据细胞上受体不同，ＣＢＣ可进一步分为 ＯＮ型和 ＯＦＦ型 ＣＢＣ。 ＲＢＣ和 ＯＮ型 ＣＢＣ主要表达代谢型谷氨酸受体 （ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｍＧｌｕＲ），该 受 体 位 于 树 突 末 端 ［５］，被 谷 氨 酸 激活后会关闭一种非选择性阳离子通道 ＴＲＰＭ１，使细胞超级 化［６］。ＯＦＦ型 ＣＢＣ主要表达离子型谷氨酸受体（ｉｏｎｉｃｇｌｕｔａｍａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｉＧｌｕＲ），ｉＧｌｕＲ包含 ＡＭＰＡ、ｋａｉｎａｔｅ（ＫＡ）和 ＮＤＭＡ３类， 根据物种不同，大部分或全部 ＯＦＦ型 ＣＢＣ通过 ＫＡ受体接收信 号［７］，谷氨酸可激活 ＫＡ／ＡＭＰＡ型离子通道使细胞去极化。ＩＰＬ 在解剖上可进一步分为 ５个亚层（Ｓ１～Ｓ５），ＯＦＦ型双极细胞轴 突终止于靠外的 ２个亚层（Ｓ１～Ｓ２），ＯＮ型双极细胞轴突终止 于靠内的 ３个亚层（Ｓ３～Ｓ５）［８］。水平细胞的树突与轴突分别 与视锥细 胞、视 杆 细 胞 形 成 突 触，负 责 横 向 调 节 视 网 膜 信 息 传递。
【关键词】 视网膜色素变性；年龄相关性黄斑变性；光感受器；二级神经元；突触
Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｓｙｎａｐｓｅ ｏｆ ｓｅｃｏｎｄｏｒｄｅｒ ｎｅｕｒｏｎｓ ｄｕｒｉｎｇ ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｄｉｓｅａｓｅｓ ＸＵＳｉｓｉ，ＮＩＹｉｎｇｑｉｎ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，ＥｙｅＥａｒＮｏｓｅａｎｄＴｈｒｏａｔＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＦｕｄａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０００３１，Ｃｈｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＮＩＹｉｎｇｑｉｎ，Ｅｍａｉｌ：ｎｉｎｉｙｉｎｇｑｉｎ＠１２６．ｃｏｍ
５２
ＣｈｉｎＪＯｐｈｔｈａｌｍｏｌａｎｄＯｔｏｒｈｉｎｏｌａｒｙｎｇｏｌ，Ｊａｎｕａｒｙ２０１９，Ｖｏｌｕｍｅ１９，Ｎｕｍｂｅｒ１
·综 述·
光感受器变性性疾病中视网膜二级神经元突触 结构及功能的改变△
徐思思 倪颖勤
（复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科 上海 ２０００３１）
【摘要】 光感受器变性性疾病是一组以感光细胞进行性凋亡，最终致不可逆视功能损伤甚至失明的疾 病。虽然近年基因治疗、视网膜干细胞或祖细胞移植、视觉假体等治疗方式不断取得进展，但其临床应用仍受 限。大量研究已证实，该病早期便累及光感受器与二级神经元之间的突触传递。本文综述视网膜二级神经元 突触在变性过程中结构与功能的改变。
1014166jissn16712420201901018光感受器变性性疾病是一组以感光细胞进行性凋亡最终导致视觉功能异常甚至失明为特征的疾病包括视网膜色素变性retinitispigmentosarp年龄相关性黄斑变性agerelatedmaculardegenerationamd等因发病机制不同而表现出不同的起病时间光感受器凋亡程度伴随的其他神经症状等
△ 基金项目：国家自然科学基金（８１５７０８５５） 通信作者：倪颖勤（Ｅｍａｉｌ：ｎｉｎｉｙｉｎｇｑｉｎ＠１２６．ｃｏｍ） ＤＯＩ：１０．１４１６６／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１２４２０．２０１９．０１．０１８
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｄｉｓｅａｓｅｓａｒｅａｇｒｏｕｐｏｆｄｉｓｅａｓｅｓｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅａｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆ ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒｓｗｈｉｃｈｕｌｔｉｍａｔｅｌｙｌｅａｄｔｏｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅｖｉｓｕａｌｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｅｖｅｎｂｌｉｎｄｎｅｓｓ．Ｒｅｃｅｎｔｌｙ，ａｌｔｈｏｕｇｈｐｒｏｇｒｅｓｓｈａｓ ｂｅｅｎｍａｄｅｉｎｇｅｎｅｔｈｅｒａｐｙ，ｒｅｔｉｎａｌｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｃｅｌｌｓｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎａｎｄｖｉｓｕａｌｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ，ｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｉｓｓｔｉｌｌ ｌｉｍｉｔｅｄ．Ｍａｓｓｉｖｅｒｅｓｅａｒｃｈｅｓｈａｖｅｃｏｎｆｉｒｍｅｄｔｈａｔｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｏｆｓｙｎａｐｓｅｂｅｔｗｅｅｎｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒｓａｎｄｓｅｃｏｎｄｏｒｄｅｒ ｎｅｕｒｏｎｓｏｃｃｕｒｒｅｄｉｎｅａｒｌｙｓｔａｇｅ．Ｈｅｒｅｗｅｒｅｖｉｅｗｅｄｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｏｆｓｙｎａｐｓｅｏｆｓｅｃｏｎｄｏｒｄｅｒ ｎｅｕｒｏｎｓｄｕｒｉｎｇｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｄｉｓｅａｓｅｓ．