中枢神经系统变性疾病
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催化合成乙酰胆碱
其降低与AD病情严重的程度相关
其它神经递质或神经肽
（NE、5-HT、谷氨酸、GABA、Y肽、P物质等）
可能与AD有关 但远不如胆碱乙酰转移酶重要
痴呆的诊断步骤
是否有痴呆？
痴呆是由什么疾病引起？
可能提示痴呆的症状群
各种能力
学习和保留新的信息 处理复杂的任务 推理能力
例
子
事件记忆有困难 写支票、炒菜等困难 不能处理新发生事件
（集合成双股螺旋纤丝，Paired helical filament）
老年斑（Senile plaque, SP）
位于神经元外 核心是一个β-淀粉样蛋白，周围由退变的 神经元轴突和树突围绕。
AD的分子遗传学和分子生物学进展
1992 APP基因突变（21号染色体）
早发家族性AD，占家族性AD的2－3％
非遗传性：
特发性 症状性：中毒、维生素E缺乏、甲减等。
丁螺环酮治疗小脑性共济失调
丁螺环酮是5-HT1A受体激动剂，对DA受体也 有中等强度的亲和力。以往在临床主 要作为一种新型的抗焦虑药。
用法： 5mg qd在4周内加量至10mg tid 疗效评价：共济失调量表
轻：0-20分
稳定性 协调性 构 音 眼球运动
AD的鉴别诊断
血管性痴呆：Hachinski缺血评分 帕金森病
弥漫性Lewy小体痴呆：
临床特点为PD表现、视幻觉、波动性 认知功能障碍伴注意力和警觉异常。
额颞痴呆: 包括Pick病
其它迅速进展痴呆的疾病: CJD，脑炎等
AD的生物学检测
基因检测 CSF中低β-淀粉样蛋白作为AD诊断临床 使用的敏感性为100％，特异性63％ CSF中Tau蛋白测定的敏感性82％，特异 性70％ 其它：脑脊液中神经元纤丝蛋白(NTP)、 生长抑素及托吡卡胺扩瞳反应。
分型：A、B、C、D、E、F、G 机制：选择性作用于神经肌肉接头部位， 抑制乙酰胆碱的释放，致肌肉麻痹。 适应证：主要为各种局灶性肌张力障碍。 疗效：多数患者可显著缓解，尤其是眼睑痉 挛和颈性肌张力障碍（包括痉挛性 斜颈）。 存在问题：远期会复发，但可重复注射。
肌张力障碍的治疗（手术治疗）
痉挛性斜颈：
19q13.3 CTG
9q13q21.1 GAA
3－37
7－22
35－ 2000 200－ 1186
小脑性共济失调（分类）
遗传性：
常色体隐性 Friedreich、共济失调伴毛细血管扩张等。 常染色体显性 不伴视网膜变性：SCA1－6。其中SCA3为 Mechedo-Joseph病。 伴视网膜变性： SCA7。
肌张力障碍 (Dystonia)
定义: 促动肌和拮抗肌的不协调，导 致的不自主动作和异常姿势。 以前曾经被翻译为：肌张力不全
是仅次于PD的第二大常见的运动障碍
肌张力障碍的临床分类（根据受累范围）
局灶性（1/2） 多为成人发病 眼睑部 口周部 喉部 颈部 前臂或手部 节段性（1/3） 累及邻近数个部位 全身性（1/6） 多为儿童发病
空间能力
语言
在熟悉环境中迷路
找词困难
行为
起始慢、易激惹、易怒
Alzheimer’s 痴呆的诊断标准（DSM-II）
1. 从原有较好或正常的认知水平逐渐下降，导致 社会和职业技能下降。 2. 近事记忆障碍及至少下列表现之一： 语言障碍（找词困难） 不能执行技术性操作 视觉过程障碍（失认和结构障碍） 执行功能障碍（包括抽象思维和集中能力） 3. 认知障碍不是由精神疾病、神经疾病或躯体疾病 引起。 4. 这种缺陷绝对不伴有谵妄状态。
肌张力障碍的治疗(药物治疗)
所有儿童起病的全身型肌张力障碍
值得试用多巴制剂。一旦显效，终身服用。 用法：美多巴或息宁（50/200） ½ # Bid-Tid
其它各型肌张力障碍
安坦、氯硝基安定、卡马西平、力奥来素、 氟哌啶醇
全身型肌张力障碍或躯干型肌张力障碍
鞘内注射力奥来素
肌张力障碍的治疗（肉毒毒素）
肝豆状核变性（治疗）
低铜饮食 动物的肝、血，蕈类，贝壳类，豆类，
药 物 青霉胺
坚果类，巧克力，可可等。
饭前30分钟或饭后2小时服用 从小剂量渐加量至1－2g/day 症状明显缓解后减量。终身服用。 二巯基丙醇（BAL） 已被淘汰 硫酸锌 100－300mg tid 适用于肝型为主和症状前患者 手 术 脾脏清除，肝脏移植
多个系统损害的变性病的统称
Alzheimer Disease（AD）
痴呆最常见的病因，约占痴呆患者的2/3
美国有400万AD患者
AD成为75－85岁老人的第4位死因
随着人口的老龄化，意义越来越重要
AD的病理学
神经纤维缠结（Neurofubrillary tangle, NFT）
位于神经元内 电镜下发现由变异Tau蛋白组成。
特发性震颤（药物治疗）
β受体阻滞剂：阻滞外周和中枢的内源性儿茶酚胺。 心得安 120mg-240mg/d 50-70％患者缓解，缓解幅度为50-60％
心功能不全、哮喘和房室传导阻滞相对禁忌症
阿尔马尔 β受体阻断作用较心得安强5－6倍。 (arotinolol)10mg/# 起始5mg Bid 若效果不佳，可加至10mg Bid 扑痫酮(Primidone) 125mg/d,可渐加量至750mg/d
三联术 选择性颈后伸肌切断术 选择性周围神经切断术等
难治性全身性肌张力障碍：
脑立体定向手术
Thalamotomy Paቤተ መጻሕፍቲ ባይዱlidotomy
DBS (Deep Brain Stimulation)
特发性震颤（临床特点）
各年龄组均可起病。 病程长，进展缓慢。 常有家族史（60％）。 震颤为姿位性。累及手、头、声音。 β受体阻滞剂有效，多巴制剂无效。 无强直和动作迟缓。 饮酒后常能缓解特发性震颤。 部分患者可合并PD或转化为PD。
（皮质 + 神经系统其它部位）
上述变性病的共同点（临床）
起病隐匿，慢性病程，渐进性加重。 起病时常为单侧，不对称，随着病情进展， 演变为双侧较对称的损害。
可有家族史。
疾病晚期，病损的系统选择性可丧失。
上述变性病的共同点（病理）
神经细胞萎缩或消失 胶质细胞反应 星性胶质细胞增生肥大
小胶质细胞增生
无炎性细胞
神经系统变性疾病中各疾病间的关系
多系统萎缩和多系统变性的区别
多系统萎缩（Multiple System Atrophy）
原发性直立性低血压（Shy-Drager Syndrome） 纹状体黑质变性（Striatonigral Degeneration） 橄榄-桥脑-小脑萎缩（OPCA）
多系统变性（Multiple System Degeneration）
AD的治疗
中枢胆碱酯酶抑制剂 Tacrine(Cognex)： FDA批准的第一个上市药物 安理申： 5-10mg qd 卫材公司 艾斯能（exelon）：1.5-4.5mg bid 诺华 代谢加强剂 氢化麦角碱（脑通）：FDA也已批准 脑复康 三乐喜 其它：尚未定论 MAO-BI（司来吉兰） 钙通道阻滞剂 兴奋性氨基酸加强剂等
中：20-50分
重：50-70分
特重：〉70分
丁螺环酮治疗小脑性共济失调
结果 (n=24)
治疗前 29.7113.16（1460） 治疗三月后 21.0012.85（642）(P<0.001) 稳定性、协调性、构音和眼球运动各项功 能均显著改善。 副反应：头晕（5例），头昏和心慌（1例）
肝豆状核变性（Wilson病）
肝豆状核变性（临床表现）
神经系统 多为首发症状。主要为锥体外系表现。
包括：震颤、少动、强直、肌张力障碍、 姿位异常、步态障碍、言语含糊等 精神异常 早期人格和情感障碍 后期常出现智力下降 眼 K－F环 肾脏 血尿、蛋白尿、浮肿等 骨骼 关节畸形、身材小、甚至病理性骨折等 血液 急性溶血性贫血、出血倾向等 皮肤 色素沉着，皮肤黝黑
氯氮平，氯硝基安定
特发性震颤（外科治疗）
毁损术：丘脑毁损术
深部电刺激（Deep Brain Stimulation，DBS）
丘脑深部电刺激 优点：可逆性 破坏性小 可调节 易适应 可控制双侧症状
http://go.163.com/~parkinsondisease
Huntington舞蹈病
特点： 常染色体显性遗传 多中年隐匿起病，缓慢进展 主要临床表现 舞蹈样动作 进行性认知障碍
1912 1921 1948 1956 1985 1991 1993 Wilson详细描述并命名该病 Hall通过家系分析提出为常染色体隐性遗传 Cuming报道本病与铜代谢障碍有关 Walshe首次应用青霉胺治疗 致病基因被定位于13q 致病基因被定位于13q14.3 致病基因被克隆，共有21个外显子。该基因 编码一个P型ATP酶，此酶参与铜跨膜转运 的代谢过程。
Huntington舞蹈病
第一个被发现的人类动态突变疾病
动态突变（Dynamic Mutation）
一些遗传病的发生可能是由于某些基因的三核 苷酸拷贝数大大增加所致，且这种变化随着世 代的不断传递而扩大扩增。
特点: •临床严重程度与CAG的拷贝数相关 •存在早发现象（Anticipation）
已发现的三核苷酸动态突变疾病
中枢神经系统变性疾病
定
义
变性：细胞新陈代谢障碍引起 的功能和形态改变。 中枢神经系统变性： 脑和脊髓的上述改变
CNS变性病分类（Bobowick）
进行性痴呆 （皮质） 进行性痴呆伴其它神经系统损害
姿势和动作异常（锥体外系） 共济失调 （小脑） 肌无力和肌萎缩（上、下运动神经元损害） 视力障碍 神经性耳聋
肝豆状核变性（实验室检查）
生化检测 基因诊断
血清铜蓝蛋白小于200mg/L 24小时尿铜排泄量大于100ug 肝铜含量大于250ug/g(干重)
有助于对症状前患者和可疑患者确诊
限制性长度多态性（RFLP） 短串联重复顺序（STR） 单核苷酸多态性（SNP） 不同种族的患者其基因结构和突变形式具有异质性。 突变热区： 欧洲人为14、18外显子 国人为8、11、12、16外显子
疾病 基因定位 重 复 正 常 序列单位 重复数 异 常 重复数
脆性X综合征 HD SCA1 SCA3
Xq27.3 4p16.3
CCG CAG
6－60 9－34 6－39 7－40
60－200 36－121 40－81 61－84
6p22－ CAG 23 14q32.1 CAG
强直性肌营养不良
Friedreich共济失调
肌张力障碍的病因分类
原发性 （特发性）
继发性 遗传性：（1/10）
多巴敏感性肌张力障碍(dopa-responsive dystonia)等
代谢性：铜、铁、氨基酸和脂质等代谢异常。 其它: 感染，外伤，肿瘤，血管性，药物中毒等。
肌张力障碍的临床特点
慢性病程，症状主要取决于受累的部位 儿童起病者倾向演变为全身性 成人则倾向局灶性 多巴敏感性肌张力障碍 儿童起病：女性多见（6-16岁） 多表现为动作迟缓，有晨轻暮重。 婴儿起病：类似脑瘫表现，痉挛性步态为主， 但说话和智能正常。 成人起病：似PD表现，但小剂量多巴制剂即显 效，且长期应用不出现PD中见到的 副作用（药效衰退和异动症）。
1993 ApoE e-4（19号染色体）
晚发家族性AD，风险增加
1995 早老素Presenilin-1(14号染色体)
早发家族性，占50岁前起病AD患者的 75％
1995 早老素Presenilin-2(1号染色体)
早发家族性，仅见于Volga German的家系
神经化学改变
胆碱乙酰转移酶(choline acetyltransferas)
其降低与AD病情严重的程度相关
其它神经递质或神经肽
（NE、5-HT、谷氨酸、GABA、Y肽、P物质等）
可能与AD有关 但远不如胆碱乙酰转移酶重要
痴呆的诊断步骤
是否有痴呆？
痴呆是由什么疾病引起？
可能提示痴呆的症状群
各种能力
学习和保留新的信息 处理复杂的任务 推理能力
例
子
事件记忆有困难 写支票、炒菜等困难 不能处理新发生事件
（集合成双股螺旋纤丝，Paired helical filament）
老年斑（Senile plaque, SP）
位于神经元外 核心是一个β-淀粉样蛋白，周围由退变的 神经元轴突和树突围绕。
AD的分子遗传学和分子生物学进展
1992 APP基因突变（21号染色体）
早发家族性AD，占家族性AD的2－3％
非遗传性：
特发性 症状性：中毒、维生素E缺乏、甲减等。
丁螺环酮治疗小脑性共济失调
丁螺环酮是5-HT1A受体激动剂，对DA受体也 有中等强度的亲和力。以往在临床主 要作为一种新型的抗焦虑药。
用法： 5mg qd在4周内加量至10mg tid 疗效评价：共济失调量表
轻：0-20分
稳定性 协调性 构 音 眼球运动
AD的鉴别诊断
血管性痴呆：Hachinski缺血评分 帕金森病
弥漫性Lewy小体痴呆：
临床特点为PD表现、视幻觉、波动性 认知功能障碍伴注意力和警觉异常。
额颞痴呆: 包括Pick病
其它迅速进展痴呆的疾病: CJD，脑炎等
AD的生物学检测
基因检测 CSF中低β-淀粉样蛋白作为AD诊断临床 使用的敏感性为100％，特异性63％ CSF中Tau蛋白测定的敏感性82％，特异 性70％ 其它：脑脊液中神经元纤丝蛋白(NTP)、 生长抑素及托吡卡胺扩瞳反应。
分型：A、B、C、D、E、F、G 机制：选择性作用于神经肌肉接头部位， 抑制乙酰胆碱的释放，致肌肉麻痹。 适应证：主要为各种局灶性肌张力障碍。 疗效：多数患者可显著缓解，尤其是眼睑痉 挛和颈性肌张力障碍（包括痉挛性 斜颈）。 存在问题：远期会复发，但可重复注射。
肌张力障碍的治疗（手术治疗）
痉挛性斜颈：
19q13.3 CTG
9q13q21.1 GAA
3－37
7－22
35－ 2000 200－ 1186
小脑性共济失调（分类）
遗传性：
常色体隐性 Friedreich、共济失调伴毛细血管扩张等。 常染色体显性 不伴视网膜变性：SCA1－6。其中SCA3为 Mechedo-Joseph病。 伴视网膜变性： SCA7。
肌张力障碍 (Dystonia)
定义: 促动肌和拮抗肌的不协调，导 致的不自主动作和异常姿势。 以前曾经被翻译为：肌张力不全
是仅次于PD的第二大常见的运动障碍
肌张力障碍的临床分类（根据受累范围）
局灶性（1/2） 多为成人发病 眼睑部 口周部 喉部 颈部 前臂或手部 节段性（1/3） 累及邻近数个部位 全身性（1/6） 多为儿童发病
空间能力
语言
在熟悉环境中迷路
找词困难
行为
起始慢、易激惹、易怒
Alzheimer’s 痴呆的诊断标准（DSM-II）
1. 从原有较好或正常的认知水平逐渐下降，导致 社会和职业技能下降。 2. 近事记忆障碍及至少下列表现之一： 语言障碍（找词困难） 不能执行技术性操作 视觉过程障碍（失认和结构障碍） 执行功能障碍（包括抽象思维和集中能力） 3. 认知障碍不是由精神疾病、神经疾病或躯体疾病 引起。 4. 这种缺陷绝对不伴有谵妄状态。
肌张力障碍的治疗(药物治疗)
所有儿童起病的全身型肌张力障碍
值得试用多巴制剂。一旦显效，终身服用。 用法：美多巴或息宁（50/200） ½ # Bid-Tid
其它各型肌张力障碍
安坦、氯硝基安定、卡马西平、力奥来素、 氟哌啶醇
全身型肌张力障碍或躯干型肌张力障碍
鞘内注射力奥来素
肌张力障碍的治疗（肉毒毒素）
肝豆状核变性（治疗）
低铜饮食 动物的肝、血，蕈类，贝壳类，豆类，
药 物 青霉胺
坚果类，巧克力，可可等。
饭前30分钟或饭后2小时服用 从小剂量渐加量至1－2g/day 症状明显缓解后减量。终身服用。 二巯基丙醇（BAL） 已被淘汰 硫酸锌 100－300mg tid 适用于肝型为主和症状前患者 手 术 脾脏清除，肝脏移植
多个系统损害的变性病的统称
Alzheimer Disease（AD）
痴呆最常见的病因，约占痴呆患者的2/3
美国有400万AD患者
AD成为75－85岁老人的第4位死因
随着人口的老龄化，意义越来越重要
AD的病理学
神经纤维缠结（Neurofubrillary tangle, NFT）
位于神经元内 电镜下发现由变异Tau蛋白组成。
特发性震颤（药物治疗）
β受体阻滞剂：阻滞外周和中枢的内源性儿茶酚胺。 心得安 120mg-240mg/d 50-70％患者缓解，缓解幅度为50-60％
心功能不全、哮喘和房室传导阻滞相对禁忌症
阿尔马尔 β受体阻断作用较心得安强5－6倍。 (arotinolol)10mg/# 起始5mg Bid 若效果不佳，可加至10mg Bid 扑痫酮(Primidone) 125mg/d,可渐加量至750mg/d
三联术 选择性颈后伸肌切断术 选择性周围神经切断术等
难治性全身性肌张力障碍：
脑立体定向手术
Thalamotomy Paቤተ መጻሕፍቲ ባይዱlidotomy
DBS (Deep Brain Stimulation)
特发性震颤（临床特点）
各年龄组均可起病。 病程长，进展缓慢。 常有家族史（60％）。 震颤为姿位性。累及手、头、声音。 β受体阻滞剂有效，多巴制剂无效。 无强直和动作迟缓。 饮酒后常能缓解特发性震颤。 部分患者可合并PD或转化为PD。
（皮质 + 神经系统其它部位）
上述变性病的共同点（临床）
起病隐匿，慢性病程，渐进性加重。 起病时常为单侧，不对称，随着病情进展， 演变为双侧较对称的损害。
可有家族史。
疾病晚期，病损的系统选择性可丧失。
上述变性病的共同点（病理）
神经细胞萎缩或消失 胶质细胞反应 星性胶质细胞增生肥大
小胶质细胞增生
无炎性细胞
神经系统变性疾病中各疾病间的关系
多系统萎缩和多系统变性的区别
多系统萎缩（Multiple System Atrophy）
原发性直立性低血压（Shy-Drager Syndrome） 纹状体黑质变性（Striatonigral Degeneration） 橄榄-桥脑-小脑萎缩（OPCA）
多系统变性（Multiple System Degeneration）
AD的治疗
中枢胆碱酯酶抑制剂 Tacrine(Cognex)： FDA批准的第一个上市药物 安理申： 5-10mg qd 卫材公司 艾斯能（exelon）：1.5-4.5mg bid 诺华 代谢加强剂 氢化麦角碱（脑通）：FDA也已批准 脑复康 三乐喜 其它：尚未定论 MAO-BI（司来吉兰） 钙通道阻滞剂 兴奋性氨基酸加强剂等
中：20-50分
重：50-70分
特重：〉70分
丁螺环酮治疗小脑性共济失调
结果 (n=24)
治疗前 29.7113.16（1460） 治疗三月后 21.0012.85（642）(P<0.001) 稳定性、协调性、构音和眼球运动各项功 能均显著改善。 副反应：头晕（5例），头昏和心慌（1例）
肝豆状核变性（Wilson病）
肝豆状核变性（临床表现）
神经系统 多为首发症状。主要为锥体外系表现。
包括：震颤、少动、强直、肌张力障碍、 姿位异常、步态障碍、言语含糊等 精神异常 早期人格和情感障碍 后期常出现智力下降 眼 K－F环 肾脏 血尿、蛋白尿、浮肿等 骨骼 关节畸形、身材小、甚至病理性骨折等 血液 急性溶血性贫血、出血倾向等 皮肤 色素沉着，皮肤黝黑
氯氮平，氯硝基安定
特发性震颤（外科治疗）
毁损术：丘脑毁损术
深部电刺激（Deep Brain Stimulation，DBS）
丘脑深部电刺激 优点：可逆性 破坏性小 可调节 易适应 可控制双侧症状
http://go.163.com/~parkinsondisease
Huntington舞蹈病
特点： 常染色体显性遗传 多中年隐匿起病，缓慢进展 主要临床表现 舞蹈样动作 进行性认知障碍
1912 1921 1948 1956 1985 1991 1993 Wilson详细描述并命名该病 Hall通过家系分析提出为常染色体隐性遗传 Cuming报道本病与铜代谢障碍有关 Walshe首次应用青霉胺治疗 致病基因被定位于13q 致病基因被定位于13q14.3 致病基因被克隆，共有21个外显子。该基因 编码一个P型ATP酶，此酶参与铜跨膜转运 的代谢过程。
Huntington舞蹈病
第一个被发现的人类动态突变疾病
动态突变（Dynamic Mutation）
一些遗传病的发生可能是由于某些基因的三核 苷酸拷贝数大大增加所致，且这种变化随着世 代的不断传递而扩大扩增。
特点: •临床严重程度与CAG的拷贝数相关 •存在早发现象（Anticipation）
已发现的三核苷酸动态突变疾病
中枢神经系统变性疾病
定
义
变性：细胞新陈代谢障碍引起 的功能和形态改变。 中枢神经系统变性： 脑和脊髓的上述改变
CNS变性病分类（Bobowick）
进行性痴呆 （皮质） 进行性痴呆伴其它神经系统损害
姿势和动作异常（锥体外系） 共济失调 （小脑） 肌无力和肌萎缩（上、下运动神经元损害） 视力障碍 神经性耳聋
肝豆状核变性（实验室检查）
生化检测 基因诊断
血清铜蓝蛋白小于200mg/L 24小时尿铜排泄量大于100ug 肝铜含量大于250ug/g(干重)
有助于对症状前患者和可疑患者确诊
限制性长度多态性（RFLP） 短串联重复顺序（STR） 单核苷酸多态性（SNP） 不同种族的患者其基因结构和突变形式具有异质性。 突变热区： 欧洲人为14、18外显子 国人为8、11、12、16外显子
疾病 基因定位 重 复 正 常 序列单位 重复数 异 常 重复数
脆性X综合征 HD SCA1 SCA3
Xq27.3 4p16.3
CCG CAG
6－60 9－34 6－39 7－40
60－200 36－121 40－81 61－84
6p22－ CAG 23 14q32.1 CAG
强直性肌营养不良
Friedreich共济失调
肌张力障碍的病因分类
原发性 （特发性）
继发性 遗传性：（1/10）
多巴敏感性肌张力障碍(dopa-responsive dystonia)等
代谢性：铜、铁、氨基酸和脂质等代谢异常。 其它: 感染，外伤，肿瘤，血管性，药物中毒等。
肌张力障碍的临床特点
慢性病程，症状主要取决于受累的部位 儿童起病者倾向演变为全身性 成人则倾向局灶性 多巴敏感性肌张力障碍 儿童起病：女性多见（6-16岁） 多表现为动作迟缓，有晨轻暮重。 婴儿起病：类似脑瘫表现，痉挛性步态为主， 但说话和智能正常。 成人起病：似PD表现，但小剂量多巴制剂即显 效，且长期应用不出现PD中见到的 副作用（药效衰退和异动症）。
1993 ApoE e-4（19号染色体）
晚发家族性AD，风险增加
1995 早老素Presenilin-1(14号染色体)
早发家族性，占50岁前起病AD患者的 75％
1995 早老素Presenilin-2(1号染色体)
早发家族性，仅见于Volga German的家系
神经化学改变
胆碱乙酰转移酶(choline acetyltransferas)