2008年三大里程碑式降压治疗临床试验

2008年三大里程碑式降压治疗临床试验
2008年美国心脏病学会（ACC）年会发布了三大里程碑式的降压治疗临床研究结果，给高血压治疗策略带来最新启示，为高血压优化治疗和指南更新提供了有力循证医学证据。

对象都是高危高血压患者、都使用了血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），反映了ACEI在高血压药物治疗中的基础地位，并为四类降压药物[ACEI、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、钙离子拮抗剂（CCB）和利尿剂（D）]都提供了重要证据。

起始就采用ACEI和CCB的联合降压治疗方案是合理有效的，这是一种更加优化的证据，反之，ACEI和ARB的联合降压治疗意义不大；高龄老年高血压患者不仅可以治疗，而且更值得去治疗。

1 收缩期高血压患者联合治疗避免心血管事件试验（Avoding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension，ACCOMPLISH）
ACCOMPLISH是迄今最大规模以ACEI贝拉普利为联合治疗核心，以心血管事件为终点的临床研究。

高危收缩期高血压患者11 462例一改初始单药不达标再联合用药，开始即联合治疗，随机分为每日ACEI贝拉普利10 mg+CCB氨氯地平5 mg组（AC组，5721例）及ACEI贝拉普利10 mg+D氢氯噻嗪(HTCZ)12.5 mg组（AD组，5741例），平均随访39个月，两组降压幅度相当，血压控制率高达80%，但在心血管事件方面，AC组明显优于AD组，主要终点心血管事件（卒中、心梗）发生率和心血管死亡率降低20%，提示对减少心血管事件方面更具优势。

当前指南多推荐高血压起始采用单药治疗，且推荐使用D作为初始治疗药物之一，在联合治疗方案中，D也被推荐为重要的组成成分。

而ACCOMPLISH 研究显示，ACEI/ CCB联合治疗可降低高危高血压患者心血管事件发生率和死亡率。

为高血压患者起始即采用贝那普利、氨氯地平的联合治疗提供了证据。

这是对指南中关于降压治疗D作为初始药物的推荐提出了挑战，还有力否定了CCB 不能用于高危高血压患者的说法。

贝那普利具有所有ACEI的特性，与血浆和组织ACE亲和力最强，作用时间持久，不仅能有效降压，高组织亲和力ACEI还具有降压以外改善内皮细胞功能、全面靶器官保护和有利于糖脂代谢的作用（有效逆转左心室肥厚，预防心衰，减少新发糖尿病和蛋白尿），从而达到改善临床预后的目的。

氨氯地平起效和缓，可避免产生明显反射性交感神经激活作用；降压效应谷峰比(T/P)达88%，而个体差异小，几乎所有患者的(T/P)超过50%，即使漏服一次，其仍维持谷峰效应时的降压作用，可长达48小时；能有效地控制晨峰血压；对糖、脂、尿酸代谢
和电解质无影响或有利。

两药联合治疗获益的主要机制在于起到协同的血管保护作用，两药都可以增加缓激肽释放，进一步增加血管内皮一氧化氮分泌，起到血管保护作用；两者都可减少炎症分子的分泌，降低炎性反应，减轻CCB引起的外周水肿，提高患者耐受性。

ACCOMPLISH试验结合ASCOT-BPLA研究（氨氯地平±培哚普利与阿替治疗±苄氟噻嗪对比研究）结果显示AC联合不仅明显优于β受体阻滞剂（βB）和D的联合，也明显优于AD联合，AC联合应用可能是最优联合降压治疗方案。

ACCOMPLISH研究为高血压联合治疗的选择提供了最新的临床证据，证实了AC联合治疗是理想的药物组合。

起始治疗选择药物可能直接决定长期血压控制以及最终转归，ACCOMPLISH研究向现有指南的降压策略提出了挑战，尤其是单药治疗策略和以D为基础联合治疗，必须促进指南的更新。

2 高龄老年高血压患者降压治疗试验（the HYpertension in the Very Eldely Trial，HYVET）
HYVET研究是高龄高血压患者治疗的里程碑。

既往关于高龄高血压患者的临床研究荟萃分析显示，降压治疗降低脑卒中危险，但增加总死亡率，即在高龄患者中全因死亡与血压存在着反向的流行病学相关性，高龄人群中血压和死亡风险呈负相关，降压治疗的风险升高或者死亡风险与降压治疗呈负相关。

HYVET 研究显示在高龄老年高血压患者进行降压治疗能够减少脑卒中，并推翻了降压治疗会增加死亡的说法，为支持对80岁以上高龄高血压患者进行降压治疗提供了循证证据。

吲达帕胺具有噻嗪类D和类似CCB舒张血管的双重作用，其缓释片1.5 mg 与普通片2.5 mg降压效果相似。

3 845例80（80~105，M 83.6）岁以上高血压患者，随机分为吲达帕胺缓释片（钠催离缓释片）1.5 mg/d，必要时加培哚普利治疗组，另一组接受安慰剂。

由于主要终点发生卒中和总死亡率显著下降，试验提前终止，平均随诊1.8年。

在降压的同时显著降低了高龄高血压患者的全因死亡率和脑卒中死亡率，分别降低21%和39%，脑卒中减少30%，并显著降低致死性和非致死性心衰高达64%，显著降低全部心血管事件34%，而且未出现明显的不良事件（对血糖、血脂、肌酐、尿酸等代谢指标无影响）。

结果显示对于收缩期高血压持续在160 mmHg或更高水平的高龄患者，以吲达帕胺缓释片为基础的降压治疗，无论加不加培哚普利，以150/80 mmHg为目标血压值，疗效显著，长期治疗安全性好，依从性好，并可使医疗费用大幅度减少，值得提出的是高龄高血压患者心衰患病率很高，尤其不可忽视的是舒张功能不全性心衰，该研究结果显示吲达帕胺和培哚普利联合治疗，使这些患者心衰发生率降低高达64%，说明这一药物组合，及对治疗高龄高血压患者，是预防心衰的重要有效措施。

我国目前65岁以上人口占7%，人口老龄化已成不争的事实，HYVET研究
扩展了降压治疗获益患者年龄范围的上限，充分说明年龄本身不是拒绝降压治疗的主要理由，老年人降压的为时未晚，现在能够应用这种简单的干预措施来进一步改善这一重要人群的预后，总之，HTVET研究首次证实80岁以上高龄高血压患者选择适当的降压治疗法案（如吲达帕胺和培哚普利），能显著减少心血管事件发生率和降低死亡率，为临床医师选择老年高血压患者合理治疗方案，挽救患者生命，提供明确的循证医学证据。

3 长期单独使用替米沙坦及与雷米普利联合应用的全球终点试验（ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endopoint Trial，ONTARGET）
近几年来发表的四项直接比较ACEI和ARB疗效差异的大规模临床试验中，规模最大的就是ONTARGET。

25 620例（包括中国约1700例患者纳入），随机分替米沙坦（80 mg/d）组、雷米普利（10 mg/d）组和两者联合组，平均随访55个月，三组主要研究终点心血管死亡、心衰、脑卒中及因心衰入院发生率相似，但雷米普利组咳嗽和因微动静脉扩张程度不同而导致的体内水钠储留的血管性水肿的发生率高于替米沙坦组。

联合用药组未能使疗效叠加，且疗效并不优于单药治疗组，但不良反应的发生率比单药治疗组更高。

替米沙坦80 mg/d的疗效与雷米普利10 mg/d相当，长期保护作用、耐受性及依从性更好。

ACEI不能阻断所有血管紧张素II生成途径，并且能额外增强缓激肽的作用，从而带来咳嗽及血管性水肿的并发症，而替米沙坦较少引起咳嗽和血管性水肿。

两药联合用药效果并不优于单药治疗，不能进一步降低主要终点事件的同时，不良反应发生率相比单药治疗组更高，故不能使患者带来额外获益。

因此，在治疗非心衰高危心血管病及糖尿病患者时，应首选ACEI进行治疗，对不能耐受ACEI雷米普利的患者，使用ARB如替米沙坦进行替代治疗可获得相似疗效，由于两药联合并不能使患者额外获益，反而会增加更多的不良反应，故两药不应联合用于治疗非心衰高危心血管病及糖尿病患者。