抗菌药物的合理应用策略

抗菌药物的合理应用策略

WHO统计表明，近年来感染性疾病致死约占人类死因的1/3，其中急性呼吸道感染则是第一位死因。呼吸道感染与许多疾病的进展加重及预后密切相关，支气管哮喘的急性发作、慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重、老年肺炎发展为老年多器官功能不全综合征（MODSE）以及呼吸机相关性肺炎（VAP）等皆与感染有关，且细菌感染占绝大多数。因此，合理的选用抗菌药物，对减少细菌耐药率及提高治疗效果是很关键的措施。随着抗菌药物相关基础理论及临床应用研究的进展，部分临床医生在抗菌药物的认识及应用上存在一定的误区，因此有必要提出来加以讨论并寻求合理的对策。

一. 基本概念与名词

1.抗生素：指在高稀释度下对病原微生物如细菌、真菌、立克次体、支原体、衣原体和病毒等有杀灭或抑制作用的微生物产物，以及用化学方法合成的仿制品、抗生素的半合成衍生物和具有抗肿瘤作用的微生物产物。如β内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类）、氨基糖甙类和大环内酯类等。

2.抗菌药物：指具有杀菌或抑菌活性、主要供全身应用（含口服、肌注、静注、静滴等），部分也可应用于局部的各种抗生素和完全由人工合成的化学药物。后者如磺胺类、喹诺酮类、硝基咪唑类、呋喃类及异烟肼等，它们不能称为抗生素。而抗菌素这一名词已摈弃不用。

3.抗菌药物后效应（PAE）：

指抗菌药物与细菌短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然持续受到抑制的效应，大小以时间来衡量，即抗菌药物全部清除后细菌恢复生长的延迟时间。其发生机制尚不明确，有两种学说：①抗菌药物与细菌短暂接触后，抗菌药物与细菌靶位持续性结合，引起细菌非致死性损伤，使其靶位恢复正常功能及细菌恢复再生长时间延长；②抗菌药物后促白细胞效应（PALE）：指抗菌药物与细菌接触后菌体变形，易被吞噬细胞识别和吞噬，产生抗菌药物与白细胞协同杀菌效应，使细菌损伤加重、修复时间延长。氨基糖甙类、大环内酯类、林可霉素类、氯霉素类、四环素类等对G+球菌和G+杆菌有很明显的PAE；氟喹诺酮类对G+球菌和G-杆菌也有较长的PAE；β内酰胺类中碳青霉烯类、头孢噻肟、阿莫西林和哌拉西林也有较长的PAE，而头孢三嗪t1/2较长达6~8小时，但PAE仍很短。

4.抗菌药物的浓度及时间依赖性：

抗菌药物的疗效决定于它对病原菌的最低抑菌浓度（MIC）、药代动力学特点及抗菌药物后效应（PAE）。按照抗菌药物的杀菌作用是否浓度依赖及有无PAE，将抗菌药物分为浓度依赖性和时间依赖性两大类。

浓度依赖性抗菌药物有氨基糖甙类、氟喹诺酮类及甲硝唑等。其特点为：①抑菌活性与抗菌药物的浓度呈一定的正相关，当血药峰浓度（Cmax）大于致病菌MIC的8~10倍时，抑菌活性最强；②有较显著的PAE；③血药浓度低于MIC时对致病菌仍有一定的抑菌作用。时间依赖性抗菌药物有β内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类）、大环内酯类、林可霉素类、万古霉素等。其特点为：①当血药浓度超过对致病菌的MIC后，抑菌作用并不随抗菌药物浓度的升高而有显著的增强，而与抗菌药物的血药浓度超过MIC的时间呈正相关，一般要求24h内药物的血药浓度超过MIC的时间比应达50%~60%以上；②仅有一定的PAE

或无PAE；③血药浓度低于MIC时一般无显著的抑菌作用。根据有无PAE及PAE的长短，可将时间依赖性抗菌药物分为两类：①基本无PAE的药物，包括青霉素类、多数头孢菌素

类及氨曲南；②有较明显的PAE，包括林可霉素类、大环内酯类、万古霉素及碳青酶烯类。

二.常用抗菌药物的合理应用

1.青霉素为代表的β内酰胺类抗生素的合理应用

青霉素为代表的β内酰胺类抗生素属于繁殖期杀菌剂(Ⅰ类)，由于肝肾毒副作用小，在临床应用广泛，但应用存在有不少的误区，如在溶酶的选择、每日给药次数、静滴速度等都有待改进。临床上特别是门（急）诊医师错误地将青霉素剂量不适当地提高，而减少每日给药次数，如青霉素1000-2000万u静脉滴注1次/日，这一现象是较普遍的。

常见的不合理医嘱：5% /10%GS500mL+青霉素800万u iv20gtt/min QD给药。该给药方式的不合理之处有：

①溶酶选择不当。青霉素G的最适PH为6.0-6.5，而5%GS的PH为4，10%GS的PH 为3.2-5.5。采用糖水作为溶酶配制青霉素，一方面青霉素在酸性环境中不稳定，另一方面葡萄糖能催化青霉素水解，从而降低抗菌效能，且糖水能促进青霉素的聚合，增加发生过敏反应甚至过敏性休克的可能，而0.9%NS的PH为4.7-7.0，接近青霉素的最适PH，从而使青霉素较稳定，不易降解和聚合，有利于抗菌效能的发挥和降低过敏反应的发生。因此，在除外病人病情严格限盐的情况(如严重高血压、难治性心衰及高渗性昏迷等)时，应用青霉素为代表的β内酰胺类抗生素应首选0.9%NS作为溶酶来配制；

②给药方式不当。在治疗支气管-肺感染时，青霉素是以弥散作用到达组织局部，弥散作用与浓度差呈正相关，而青霉素的血/气、血/痰浓度比较低，仅有血药浓度10%左右，因此要求短时间内青霉素的血药浓度要达到较高水平，且尽量延长青霉素的血药浓度超过致病菌的MIC的时间比，因此要求静滴青霉素溶液时要高浓度、短时间、分次给药。在可靠安全的浓度范围内使每次静滴的青霉素溶液浓度较高，即每次配药的液体应较少，如

0.9%NS100mL/次；若病人无左心功能不全等限制液体滴速的病情，则每次输液静滴速度可稍加快，如成人40-50gtt/min；在β内酰胺类抗生素中，除t1/2较长＞7h的头孢三嗪(头孢曲松)和头孢地嗪在治疗轻、中度感染时可每日给药一次外，其余的β内酰胺类抗生素应每日分3-4次(q6h-q8h)给药，以延长β内酰胺类抗生素的血药浓度超过致病菌的MIC的时间比，达到最佳的杀菌效能。

因此，对不严格限盐及输液速度的病人，在应用β内酰胺类抗生素时应选用0.9%NS作为溶酶配制，且高浓度、短时间、分次给药、每次静滴时间不宜超过1h，如合理的医嘱为：一诊断为肺炎链球菌肺炎的成年患者(体重65Kg)，抗菌治疗输液医嘱：0.9%NS100ml+青霉素400万u iv40gtt/min Q8h。应用β内酰胺类抗生素前，要询问患者有无过敏史，并进行皮内试验阴性后方能用药，并要注意观察患者的病情变化，防治迟发性过敏反应的发生。

2.氨基糖甙类抗生素的合理应用

氨基糖甙类抗生素属于静止期杀菌剂(Ⅱ类)，主要作用于细菌体内的核糖体、抑制蛋白质的合成，具有较强的PAE。其传统的给药方案为日剂量分2次或3次给药，现主张日剂量1次/天给药，但每次静滴时间不应＜1h，以免神经肌肉阻滞作用的发生。氨基糖甙类抗生素的抗菌活性和PAE均呈浓度依赖性，日剂量单次给药可提高峰浓度(Cmax)达致病菌MIC 的8-10倍以上，明显提高杀菌率，减少细菌耐药的机会；且显著降低谷浓度及其在体内的蓄积，降低耳、肾毒性。大量的动物实验和临床研究表明，这种新方案可提高疗效、使患者的依从性更好。