药物化学拟胆碱药

第三章外周神经系统药物第一节拟胆碱药北京大学药学院药物化学系徐萍拟胆碱药Cholinergic Drugs⏹M受体激动剂⏹乙酰胆碱酯酶抑制剂M受体激动剂muscarinic receptor agonists⏹M受体的结构及功能⏹M受体激动剂的临床应用⏹胆碱酯类M受体激动剂⏹生物碱类M受体激动剂⏹选择性M受体亚型激动剂乙酰胆碱受体的分类⏹M 受体：M 1，M 2，M 3，M 4，M 5 ⏹N 受体：N 1，N 2OHOH 3CN +(CH 3)3NN CH 3MuscarineNicotineM受体的结构- G蛋白偶联受体人类M1受体演绎序列ACh 与M1受体相互作用模式俯视图N +O1234567D105T189Y381M 受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点Asp105 位于第三跨膜区，与酰基相互作用的Thr189位于第五跨膜 区，与乙基桥相互作用的Tyr381位于第六跨膜区。

M受体激活后的信号转导αβγGDPαβγGTPαGTPβγ+αGDPβγ+GDP GTPAChreceptorPia subunitGTPaseactivityphospholipase Cadenylyl cyclaseCa2+ channelcAMPcGPMIPDGCa2+effectorsecond massengersM受体激动剂的临床应用⏹M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。

⏹M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。

⏹M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。

胆碱酯类M 受体激动剂氯贝胆碱 Bethanechol Chloride（±）-2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,N -trimethyl-1-propanaminium chlorideOOH 2N N +(CH 3)3 Cl -CH 3乙酰胆碱结构改造⏹ACh 对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。

⏹ACh 为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。

⏹ACh 化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。

OOCH 3N +(CH 3)3胆碱酯类M 受体激动剂的构效关系ON +O 以两个碳原子长度为最好若有甲基取代，N 样作用大为减弱，M 样作用与乙酰胆碱相当带正电荷的氮是活性必需的，若以As +(CH 3)3、S +(CH 3)2或Se +(CH 3)2代替活性下降氮上以甲基取代为最好，若以氢或大基团如乙基取代则活性降低，若三个乙基则为抗胆碱活性若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用，延长作用时间，且N 样作用大于M 样作用被乙基或苯基取代活性下降五原子规则氨甲酰基取代使酯键稳定胆碱酯类M受体激动剂名称结构式临床应用乙酰胆碱Acetylcholine—醋甲胆碱Methacholine 口腔粘膜干燥症；支气管哮喘诊断剂卡巴胆碱Carbachol青光眼；缩瞳氯贝胆碱Bethanechol腹气胀；尿潴留OOCH3N+(CH3)3OOH3CN+(CH3)3 Cl-CH3OOH2NN+(CH3)3 Cl-OOH2NN+(CH3)3 Cl-CH3Bethanechol 的手性S -异构体的活性大大高于R -异构体CH 3CH 2N +(CH 3)3O H ONH 2HCH 2N +(CH 3)3OH 3CONH 2S-(+)-Bethanechol R-(-)-Bethanechol生物碱类M受体激动剂名称结构式临床应用毒蕈碱Muscarine—毛果芸香碱Pilocarpine青光眼槟榔碱Arecoline驱绦虫药，泻药OH3CN+(CH3)3HONNOH3CCH3ONCH3OCH3O生物碱类M 受体激动剂毛果芸香碱 Pilocarpine叔胺类化合物。

但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。

N NO H 3C CH 3OPilocarpine 的稳定性NN OH 3CCH 3O epimerizationNaOH, H 2ONN H 3CCH 3O OHONa NN OH 3CCH 3 OH毛果芸香酸钠盐异毛果芸香碱Pilocarpine 的衍生药物NN H 3CCH 3O OR'OR前药：生物利用度，化学稳定性氨甲酸酯类似物 ：长效NN N OH 3CCH 3O选择性M受体亚型激动剂⏹西维美林 Cevimeline （M1/M3 ）2000年上市，口腔干燥症⏹呫诺美林 Xanomeline （M1 ）阿尔茨海默病NSOCH 3NNSNO CH3CH3乙酰胆碱酯酶抑制剂Acetylcholinesterase Inhibitors ⏹乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理⏹可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂⏹不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂⏹乙酰胆碱酯酶复活剂ACh 的生物合成、贮存、释放和摄取cholinergic nerve terminalsynaptic cleftReceptorAChAChAChCholine+AcetateAChCholine+Acetyl-CoAHA 123456AChEAChCholineCholineLAphosphorylcholineCa 2+乙酰胆碱的生物合成及降解CholineCholineacetyltransferaseCholineN-methyltransferaseSerine SerinedecarboxylaseHON +(CH 3)3HONH 2HOCOOH NH 2AcetylcholineOO CH 3N +(CH 3)3AcetylcholinesteraseOHOCH 3+HON +(CH 3)3Acetic acidCholine乙酰胆碱酯酶的结构蛇毒素Fasciculin与鼠乙酰胆碱酯酶复合物二聚体的条带结构乙酰胆碱酯酶的结构⏹乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷。

⏹其催化三联体的构成（Ser-His-Glu）与通常丝氨酸蛋白酶（Ser-His-Asp）有所不同。

⏹AChE活性中心位于谷底，由三个主要区域组成：⏹酯解部位⏹阴离子部位⏹疏水性区域乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制N +OCCH 3ONH N His-OCGluO SerOHN +OHNH NHis-OCGluO SerOCCH 3O NH NHis-OCGluO SerOOHH CH 3CO NH NHis-O C GluOSerOHACh-AChE 可逆复合物乙酰化酶广义碱催化乙 酰化酶的水解游离酶乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制B(CH 3)3N +OHA(CH 3)3N +OCH 3HO O Ser AChE (CH 3)3N +O CH 3O AChE Ser OH O Ser AChE O H 3C++AChE Ser OH +O OHH 3C可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂⏹生物碱类：毒扁豆碱⏹季铵类：溴新斯的明⏹叔胺类：盐酸多奈哌齐⏹其他类可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂溴新斯的明 Neostigmine Bromide⏹3-[[(Dimethylamino) carbonyl]oxy]-N , N , N -trimethyl-benzenaminium bromide⏹用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。

N +(CH 3)3Br - O N O H 3C CH 3Neostigmine Bromide 的结构特点ON ON+氨甲酸酯芳环部分季铵碱部分. X -X = -Br, -CH 3SO 4Neostigmine Bromide的代谢主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性HON+(CH3)3 Br -Neostigmine 与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程 OH (CH 3)2N O C N +(CH 3)3 Br -HO Ser O (CH 3)2N O AChE N +(CH 3)3 Br -O (CH 3)2NOAChE-Ser-OH +H 2O AChE-Ser-OH++Neostigmine Bromide 的发现 N NO O H NH 3C CH 3CH 3CH 3毒扁豆碱Physostigmine用芳香胺代替三环结构引入季铵离子，增强与酶的结合，降低中枢作用二甲氨基甲酸酯更稳定Neostigmine Bromide 同型药物 N +(CH 3)3 Br - O NOH 3C CH 3Br -N O O N(CH 3)2CH 3N OO N(CH 3)2 Br - ++O N (CH 3)3N +O CH 3(CH 2)10NO N +(CH 3)3CH 3O . 2Br -溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide地美溴铵 Demecarium Bromide非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD 药 NNH 2N(CH 3)2 CH 3O NO H 3C CH 3OCH 3OCH 3ON 他克林 Tacrine 多奈哌齐 Donepezil 卡巴拉汀 Rivastigmine非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD 药N OHCH 3OOCH 3H3CCH 3H N ONH 2加兰他敏 Galantamine石杉碱甲 Huperzine A 美曲膦酯 Metrifonate p OHO OCH 3OCH 3ClCl Cl O Cl Cl pO OCH 3OCH 3敌敌畏 Dichlorvos ，DDVP。