第三章外源化学物在体内的生物转运与转化
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外源化学物在体内的生物转运与转化
膜动转运(cytosis)
胞吞(endocytosis),胞饮(pinocytosis) 胞吐(exocytosis)
二.被动转运
简单扩散(simple diffusion)
被动转运
滤过(filtration)
(passive transport)
易化扩散(facilitated diffusion)
排泄(Excretion)
生物转化
研究ADME的意义
1、了解毒物在体内的作用机制 2、为中毒机理研究提供线索 3、为解救和治疗措施提供参考 4、提供接触生物学标志和中毒诊断指标
相关概念： （1）生物转运：化学毒物在体内的吸收、 分布和排泄过程称为生物转运 。 （2）生物转化：化学毒物的代谢变化过程。
外源化学物在体内的生物转运与转化
ADME过程
absorption
distribution
吸收
分布
生物膜与 生物转运
排泄
excretion
metabolism
转化
1.机体对外源化学物的处置过程（ADME过程）：
吸收（Absorption） ADME 分布（Distribution） 生物转运 过程 代谢（Metabolism ）
1.气态化学物的吸收： （1）水溶性大：上呼吸道吸收（如：二氧化
硫、氯气等） （2）水溶性差：肺泡吸收（如：O2， CO2 等）
（2）水溶性差：肺泡吸收 ①经简单扩散透过呼吸膜而进入血液。 ②影响肺泡吸收速率的因素：
（i）肺泡和血液中物质的浓度(分压)差 （ii）血／气分配系数
血/气分配系数越高，经肺吸收速率越快。 如： O2 、 CO2 、乙醇
② 运动时释放，可使血中浓度突然升高而 引起中毒。 不宜快速减肥
食品毒理学 第三章 外源化学物生物转化和生物转运
第三章外源化学物生物转化和生物转运外源化学物对机体的毒性作用，一般取决于两个因素：①外源化学物的固有毒性和接触量；②外源化学物或其活性代谢物到达作用部位的效率。
一、外源化学物的体内动态过程吸收→分布→生物转化（代谢）→排泄Absorption → Distribution → Metabolism → Excretion二、生物转运1. 生物膜的化学组成脂质双分子层基架，分子数超过蛋白质分子数100倍以上。
(稳定性和流动性)蛋白质镶嵌或贯穿于脂质双分子层中，各种功能的物质基础。
糖类多为短糖链，与膜脂质或蛋白质结合，形成糖脂或糖蛋白。
有的可作为膜受体的识别部分，特异性地和激素或递质分子相结合；有的则作为抗原物质，表达某种免疫信息液态/流动镶嵌模型（fluid mosaic model）以液态的脂质双分子层为基架,其中镶嵌着具有不同分子结构和不同生理功能的球形蛋白质。
3.意义生物膜这种液态/流动镶嵌结构与外源性化学物转运密切相关。
膜的流动性1. 使膜可以承受较大的张力和外形变化而不致破裂，即使发生较小的断裂，也可以自动融合修复；2. 使细胞具有变形能力生物膜与细胞物质、能量和信息的转换息息相关。
4.生物膜的功能5.生物膜的生物转运方式6.影响生物转运的因素外源化学物本身的结构、分子量的大小、脂/水分配系数的大小、带电性、与内源性物质的相似性等。
影响简单扩散的主要因素生物膜的浓度梯度、厚度、面积、脂/水分配系数、解离度等。
脂/水分配系数 (lipid/water partition coefficient)：化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时在脂相和水相的溶解度比值。
第二节吸收吸收外源化学物从接触部位通过生物膜屏障进入血液循环的过程。
吸收部位消化道、呼吸道、皮肤；注射（皮下注射、肌肉注射和静脉注射）；染毒首过效应除口腔和直肠外，从胃和肠吸收到局部血管的物质都要汇入肝门静脉到达肝脏之后再进入体循环，未到体循环就被肝脏代谢和排泄的现象首过效应积极的保护作用（肝脏非靶器官）在吸收部位发生代谢后再进入体循环的现象都称为首过效应一、经消化道吸收消化道是水和食物中外源物的主要吸收部位，从口腔到直肠的各个部位都可吸收外源化学物，经消化道吸收主要在小肠内进行小肠是消化道中最长的部分1.吸收机制：简单扩散膜孔过滤载体中介吞噬或胞饮等脂溶性的非解离型的有机化学物分子以被动扩散方式通过消化道粘膜上皮层到达粘膜的血液外源化学物经膜孔(直径为0.4nm)滤过主要是较小(分子量小于200)的水溶性分子一些金属类可以经特异的转运载体机制吸收，如铬和锰可以通过铁转运机制吸收，铅可以利用钙转运机制吸收等一些颗粒物质如偶氮染料和聚苯乙烯乳胶可通过吞噬或胞饮作用进入小肠上皮细胞2. 影响胃肠道吸收的因素（1）外源化学物的性质固体物质且在胃肠中溶解度较低者，吸收差；脂溶性物质较水溶性物质易被吸收；同一种固体物质，分散度越大，与胃肠道上皮细胞接触面积越大，吸收越容易；解离状态的物质不能借助简单扩散透过胃肠粘膜而被吸收或吸收速度极慢。
毒理学基础整理(第三、四章)
第三章外源毒物在体内的生物转运与生物转化1、生物转运（biotransport）：是指在ADME这四个过程中，外源毒物的吸收、分布和排泄过程，即都是外源毒物穿透生物膜的过程，且其本身的结构与性质不发生变化。
2、ADME过程吸收(Absorption) 、分布(Distribution) 、代谢(Metabolism)、排泄(Excretion3、生物转化（biotransformation）：是指外源毒物的代谢变化过程，即外源化学物形成新的衍生物的过程，所形成的产物结构与性质均发生了改变，所以又称为代谢转化。
4、外源毒物对机体的毒性作用，一般取决于两个因素：毒物的固有毒性和剂量、毒物到达靶器官的数量以及在靶器官存留的时间。
5、剂量包括外剂量、内剂量和靶剂量；靶剂量指到达靶组织的可与特定器官或细胞交互作用的外源毒物和（或）其代谢产物的剂量，对于外源毒物所致损害作用的性质和强度起决定性作用。
6、毒物动力学(toxicokinetics) ：是指研究外源毒物的数量在ADME过程中随时间变化的动态规律。
7、外源化学物通过生物膜的方式：被动转运（简单扩散、滤过）、特殊转运（主动转运。
易化扩散、膜动转运）（主要出选择题）被动转运(passive transport)：外源毒物顺浓度差通过生物膜的过程简单扩散（simple diffusion) ：毒物由生物膜浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两侧浓度达到动态平衡时，扩散即终止滤过(filtration)：外源化学物通过生物膜上亲水性孔道的过程；依靠生物膜两侧的渗透压梯度和流体静压的作用。
（eg:肾小球、毛细管）特殊转运(special transport)：外源化学物借助于载体或特殊转运系统而发生的跨膜运动。
主动转运(active transport) ：外源化学物在载体的参与下，逆浓度梯度通过生物膜的转运过程。
易化扩散（facilitated diffusion）：外源毒物，利用载体顺浓度梯度转运的过程，所以又称为载体扩散；膜动转运（cytosis transport）：胞饮和吞噬：液体或固体外源毒物被伸出的生物膜包围，然后将被包围的液滴或较大颗粒并入细胞内，达到转运的目的，前者称为胞饮，后者称为吞噬，总称为胞吞作用；8、胃肠道吸收胃肠道是外源化学物的主要吸收途径之一；外源化合物的吸收可发生于整个胃肠道，但主要在小肠；吸收方式：主要是通过简单扩散，还可以通过主动转运系统、滤过、胞饮或吞噬9、肝脏的首过消除（first pass elimination）：是指经胃肠道吸收的外源化学物通过门静脉首先到达肝脏，进行生物转化后，再进入体循环，这种现象称为首过消除。
毒理学第三章 毒物的生物转运与转化
酶、载体、离子通道） ＊糖（少量） 功能： ＊隔离功能 ＊进行生化反应和生命现象的场所 ＊内外环境物质交换的屏障
(二) 外源化学物通过生物膜的方式
1. 被动转运（passive transport） ＊简单扩散（simple diffusion) ＊滤过（filtration)
2. 特殊转运（special transport) ＊主动转运（active transport) ＊易化扩散（facilitated diffusion) ＊膜动转运（cytosis）
双功能诱导剂 单功能诱导剂
第二节 外源化学物在体内的生物转化
毒物代谢酶的主要诱导剂 巴比妥类
以PB为代表，可诱导CYP2B1/2、2C、3A1/2、 NADPH-细胞色素P-450 还原酶、EH、UDPGT和GST； 多环芳烃类 以3-MC为代表可诱，导CYP1A1/2、EH 和ST； 醇 / 酮类 如乙醇、异烟肼可诱导CYP2E1； 甾类 如孕烯醇酮16α-腈、地塞米松可诱导CYP3A1/2； 氯贝特（安妥明）类过氧化物酶体诱导剂： 可诱导CYP4A1/2和NAT。 多氯联苯（PCB，如Aroclor1254） 兼有PB和3-MC样诱导作用
Disposition
Summary
absorption
Biotransportation distribution
Biotranformation
excretion
Elimination
(metabolism metabolic transformation)
§研究外源化学物ADEM过程的意义
第二节 外源化学物在体内的生物转化
第三章 外源化学物在体内的 生物转运与生物转化
前言 毒物的如何进入机体内的？ 在体内发生了什么？ 如何排出体外？
(二) 外源化学物通过生物膜的方式
1. 被动转运（passive transport） ＊简单扩散（simple diffusion) ＊滤过（filtration)
2. 特殊转运（special transport) ＊主动转运（active transport) ＊易化扩散（facilitated diffusion) ＊膜动转运（cytosis）
双功能诱导剂 单功能诱导剂
第二节 外源化学物在体内的生物转化
毒物代谢酶的主要诱导剂 巴比妥类
以PB为代表，可诱导CYP2B1/2、2C、3A1/2、 NADPH-细胞色素P-450 还原酶、EH、UDPGT和GST； 多环芳烃类 以3-MC为代表可诱，导CYP1A1/2、EH 和ST； 醇 / 酮类 如乙醇、异烟肼可诱导CYP2E1； 甾类 如孕烯醇酮16α-腈、地塞米松可诱导CYP3A1/2； 氯贝特（安妥明）类过氧化物酶体诱导剂： 可诱导CYP4A1/2和NAT。 多氯联苯（PCB，如Aroclor1254） 兼有PB和3-MC样诱导作用
Disposition
Summary
absorption
Biotransportation distribution
Biotranformation
excretion
Elimination
(metabolism metabolic transformation)
§研究外源化学物ADEM过程的意义
第二节 外源化学物在体内的生物转化
第三章 外源化学物在体内的 生物转运与生物转化
前言 毒物的如何进入机体内的？ 在体内发生了什么？ 如何排出体外？
第3章-外源化学物在体内的生物转运和生物转化
高浓度--转运→ 低浓度，有载体（carrier） 参加，不需消耗能量，可饱和。
一些水溶性大分子如葡萄糖、氨基酸、 核苷酸等。
（二）主动转运 (active transport) 化学物由浓度低--转运→ 浓度高
一侧，引起能量消耗。特点： （1）需有载体参加 （2）载体有一定容量，可饱和 （3）特殊选择性 （4）两种结构相近物质可出现竞争抑制 （5）需消耗一定能量 （6）外源化学物可逆浓度梯度转运
血气分配系数低的气态外源化学 物经肺吸收速率主要取决于经肺血流量 （灌注限制性），在血液和气相之间达 到平衡时间约为8-21min。
血气分配系数高的气态外源化学 物经肺吸收速率主要取决于呼吸的频率 和深度（通气限制性），在血液和气相 之间达到平衡的时间至少为1h。
B．取决于气态物在血液中的溶解度 溶解度越大，越易被吸收。 一般水溶性大的物质在血液中的溶
2. 一些特殊的结合蛋白，与毒物的亲和 力很强。如金属硫蛋白（meta1lothionein） 能与镉、汞、锌及铅结合；肝细胞中的γ 蛋白能和胆红素、有机酸、有机阴离子结 合。Z蛋白能和有机酸或金属离子结合。
1、简单扩散(simple diffusion) 又称顺流转运。
简单扩散方式的条件是： ①膜两侧存在浓度梯度； ②外源化学物必须有脂溶性；
脂/水分配系数（lipid／water partition coefficient）是当一种物质在脂相和水相的 分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度 的比值。一般来说，外源化学物的脂/水分配 系数越大，经膜扩散转运的速率较快。
（三）经皮（skin）吸收
皮肤是一个十分紧密的屏障。经皮 吸收是外来化学物透过完整皮肤进入 血液的过程。
1、经皮吸收的途径
(1) 表皮脂质屏障：需通过紧密排 列的角质层（限速屏障），再经多层细 胞达到真皮，最后进入血液。
一些水溶性大分子如葡萄糖、氨基酸、 核苷酸等。
（二）主动转运 (active transport) 化学物由浓度低--转运→ 浓度高
一侧，引起能量消耗。特点： （1）需有载体参加 （2）载体有一定容量，可饱和 （3）特殊选择性 （4）两种结构相近物质可出现竞争抑制 （5）需消耗一定能量 （6）外源化学物可逆浓度梯度转运
血气分配系数低的气态外源化学 物经肺吸收速率主要取决于经肺血流量 （灌注限制性），在血液和气相之间达 到平衡时间约为8-21min。
血气分配系数高的气态外源化学 物经肺吸收速率主要取决于呼吸的频率 和深度（通气限制性），在血液和气相 之间达到平衡的时间至少为1h。
B．取决于气态物在血液中的溶解度 溶解度越大，越易被吸收。 一般水溶性大的物质在血液中的溶
2. 一些特殊的结合蛋白，与毒物的亲和 力很强。如金属硫蛋白（meta1lothionein） 能与镉、汞、锌及铅结合；肝细胞中的γ 蛋白能和胆红素、有机酸、有机阴离子结 合。Z蛋白能和有机酸或金属离子结合。
1、简单扩散(simple diffusion) 又称顺流转运。
简单扩散方式的条件是： ①膜两侧存在浓度梯度； ②外源化学物必须有脂溶性；
脂/水分配系数（lipid／water partition coefficient）是当一种物质在脂相和水相的 分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度 的比值。一般来说，外源化学物的脂/水分配 系数越大，经膜扩散转运的速率较快。
（三）经皮（skin）吸收
皮肤是一个十分紧密的屏障。经皮 吸收是外来化学物透过完整皮肤进入 血液的过程。
1、经皮吸收的途径
(1) 表皮脂质屏障：需通过紧密排 列的角质层（限速屏障），再经多层细 胞达到真皮，最后进入血液。
食品毒理学-第三章2 生物转化 (1)
– 甲氰咪胍、阿司匹林能抑制其活性。
（2）醛脱氢酶（Aldehyde dehydrogenase ALDH）
能将醛类代谢成酸类 具有基因多态性 二硫化四乙基秋兰姆（戒酒硫）是抑
制剂
1
单胺氧化
(3) 单胺氧化酶（ Monoamine oxidase ）
存在于肝、肾、肠、神经组织的线粒体 中；
制作用大于诱导作用。
1
黄素单加氧酶
吡咯烷生物碱类物质、单响尾蛇毒蛋白等 物质经FMO代谢形成叔胺氮氧化物，属于解毒 过程；但经P450形成亲电化合物，属于增毒反 应。 —大鼠具有高活性的P450； —豚鼠则有高活性的FMO；
1
3、醇、醛、酮氧化-还原系统和胺氧化
（1）醇脱氢酶（Alcohol dehydrogenase ADH）： 位于胞浆、分布于肝、肾、肺、胃粘膜 – 能催化醇类转变为醛类，
CH3
H
R-N →R-N +HCHO
CH3 CH3
(5) 氧化基团转移：氧化脱氨、脱硫、脱卤素。
R—CH—NH2→R—C=O+NH3
│
│
CH3
CH3
1
细胞色素P450催化的反应
(6) 酯裂解（cleavage of esters）：羧酸酯、磷酸酯。
R1COOCH2R2→R1COOH+R2CHO
(7) 脱氢（dehydrogenation） O ║
1
还原反应
3 羰基还原 经羰基还原酶和醇脱氢酶作用。 外源性底物：氟哌啶醇、柔红霉素、华 法林、4-硝基苯乙酮等。 内源性底物：前列腺素。
1
还原反应
4 醌还原 NAD(P)H氧化还原酶 双电子还原,形成无毒性的产物。 NADPH-P450还原酶 单电子还原, 形成超氧阴离子等自由基； 百草枯、阿霉素的代谢活化。
（2）醛脱氢酶（Aldehyde dehydrogenase ALDH）
能将醛类代谢成酸类 具有基因多态性 二硫化四乙基秋兰姆（戒酒硫）是抑
制剂
1
单胺氧化
(3) 单胺氧化酶（ Monoamine oxidase ）
存在于肝、肾、肠、神经组织的线粒体 中；
制作用大于诱导作用。
1
黄素单加氧酶
吡咯烷生物碱类物质、单响尾蛇毒蛋白等 物质经FMO代谢形成叔胺氮氧化物，属于解毒 过程；但经P450形成亲电化合物，属于增毒反 应。 —大鼠具有高活性的P450； —豚鼠则有高活性的FMO；
1
3、醇、醛、酮氧化-还原系统和胺氧化
（1）醇脱氢酶（Alcohol dehydrogenase ADH）： 位于胞浆、分布于肝、肾、肺、胃粘膜 – 能催化醇类转变为醛类，
CH3
H
R-N →R-N +HCHO
CH3 CH3
(5) 氧化基团转移：氧化脱氨、脱硫、脱卤素。
R—CH—NH2→R—C=O+NH3
│
│
CH3
CH3
1
细胞色素P450催化的反应
(6) 酯裂解（cleavage of esters）：羧酸酯、磷酸酯。
R1COOCH2R2→R1COOH+R2CHO
(7) 脱氢（dehydrogenation） O ║
1
还原反应
3 羰基还原 经羰基还原酶和醇脱氢酶作用。 外源性底物：氟哌啶醇、柔红霉素、华 法林、4-硝基苯乙酮等。 内源性底物：前列腺素。
1
还原反应
4 醌还原 NAD(P)H氧化还原酶 双电子还原,形成无毒性的产物。 NADPH-P450还原酶 单电子还原, 形成超氧阴离子等自由基； 百草枯、阿霉素的代谢活化。
3 外源化学物在体内的生物转运与转化
3 外源化学物在体内的生物转运与转化
一、生物膜及毒物的跨膜转运 二、毒物的吸收 三、毒物的分布 四、毒物的生物转化 五、毒物的排泄
生物转运：外源化学物在体内的吸收、分布和排泄过程合称为生物 转运。
生物转化：外源化学物在体内的代谢变化过程称为生物转化。
一、生物膜及毒物的跨膜转运
跨膜转运
（一）被动转运 1.简单扩散 2.易化扩散 3.滤过(膜孔扩散) （二）主动转运（膜泵转运） （三）膜动转运（胞饮与胞吐）
二、毒物的吸收
二、毒物的吸收
首过效应
由于消化道血液循环的特点，除口腔和直肠外，从胃和肠吸收到局部血管的 物质都要汇入肝门静脉到达肝脏之后再进入体循环。由于肝脏具有代谢外源化 学物的功能，未被代谢的原型和代谢产物离开肝脏随体循环分布到全身。这种 未到体循环就被肝脏代谢和排泄的现象称为首过效应(first-pass effect)。首过效 应阶段的存在就好象第一道关口，一般会使进入体循环中的化学物原型的量低 于入肝之前，但增加了部分代谢产物，另一部分代谢产物不进入体循环而排入 胆汁。如果肝脏是非靶器官，并且经首过效应的化学物活性下降，则首过效应 具有积极的保护作用。其他接触部位(如肺、口腔和皮肤)的吸收，由于解剖学的 原因就不经过肝的首过效应而进入体循环。肝脏的首过效应和肠道吸收处发生 的外源化学物代谢现象都是进入体循环前的代谢和排泄。现在，将在吸收部位 发生代谢后再进入体循环的现象都理解为首过效应。
三、毒物的分布
血脑屏障
四、毒物的生物转化
外
源
氧化还原
化
学
水解
物
ห้องสมุดไป่ตู้
初 级 产 物
结合
次 级 产 物
排 泄
水解反应是许多有机磷农药在体内的主要代谢方式，水解后农药的 毒性降低或消失。
一、生物膜及毒物的跨膜转运 二、毒物的吸收 三、毒物的分布 四、毒物的生物转化 五、毒物的排泄
生物转运：外源化学物在体内的吸收、分布和排泄过程合称为生物 转运。
生物转化：外源化学物在体内的代谢变化过程称为生物转化。
一、生物膜及毒物的跨膜转运
跨膜转运
（一）被动转运 1.简单扩散 2.易化扩散 3.滤过(膜孔扩散) （二）主动转运（膜泵转运） （三）膜动转运（胞饮与胞吐）
二、毒物的吸收
二、毒物的吸收
首过效应
由于消化道血液循环的特点，除口腔和直肠外，从胃和肠吸收到局部血管的 物质都要汇入肝门静脉到达肝脏之后再进入体循环。由于肝脏具有代谢外源化 学物的功能，未被代谢的原型和代谢产物离开肝脏随体循环分布到全身。这种 未到体循环就被肝脏代谢和排泄的现象称为首过效应(first-pass effect)。首过效 应阶段的存在就好象第一道关口，一般会使进入体循环中的化学物原型的量低 于入肝之前，但增加了部分代谢产物，另一部分代谢产物不进入体循环而排入 胆汁。如果肝脏是非靶器官，并且经首过效应的化学物活性下降，则首过效应 具有积极的保护作用。其他接触部位(如肺、口腔和皮肤)的吸收，由于解剖学的 原因就不经过肝的首过效应而进入体循环。肝脏的首过效应和肠道吸收处发生 的外源化学物代谢现象都是进入体循环前的代谢和排泄。现在，将在吸收部位 发生代谢后再进入体循环的现象都理解为首过效应。
三、毒物的分布
血脑屏障
四、毒物的生物转化
外
源
氧化还原
化
学
水解
物
ห้องสมุดไป่ตู้
初 级 产 物
结合
次 级 产 物
排 泄
水解反应是许多有机磷农药在体内的主要代谢方式，水解后农药的 毒性降低或消失。
培训_第三章 生物转运与转化(靳)2017
而 苯胺pKa =5，如胃内pH = 2，
就是分子中含 有氨基的有机
则 5 - 2 = lg（解离型BH+/ 非解离型B）= 3
化合物，例如
查反对数： BH+/ B= 1000/1 即99.9 %为解离型。 胺类化合物。
另外一些因素如化学毒物的分子大小与构象也可对简单 扩散产生影响。
（2） 滤过
是化学毒物透过生物膜上亲水性孔道的过程。借助于流体静压和渗 透压使水通过膜上的微孔，化学毒物随之被动转运。毛细血管和肾小球 的膜上具有较大的孔（约70nm），可通过分子量小于白蛋白（分子量 60000）的分子。但大部分细胞的膜孔都较小，只能通过分子量小于100200、不带电荷的极性分子如水、乙醇、尿素、乳酸等水溶性小分子和O2、 CO2等气体分子。
一般来说，化学毒物的脂/水分配系数越大，经生物膜 扩散转运的速率越快。但该系数过高的化学毒物难以通过脂 质双分子层中的水相，且易于存留在膜内，也不容易透过生 物膜扩散。故最容易经简单扩散通过生物膜的是那些既易 溶于脂肪又溶于水的化学毒物。
化学毒物的解离状态
有很多化学毒物为弱有机酸或弱有机碱，在体液中可部 分解离。解离型的极性强，脂溶性差，难以经生物膜扩散； 而处于非解离型的极性弱，脂溶性好，容易跨膜扩散。
阴囊处角质层最易通过，手、脚掌最难。皮肤改变如 损害角质层，潮湿，充血及局部炎症有利于化学毒物吸收。
(四) 经其它途径吸收
在毒理学动物实验中有时采用腹腔、皮下、肌肉和静 脉注射进行染毒。静脉注射可使化学毒物直接进入血液， 分布到全身。腹腔注射因腹膜面积大、血流供应充沛而吸 收化学毒物很快，并首先经门静脉循环进入肝脏，部分经 代谢处理后（即首过消除）到达其它器官。
主动转运对化学毒物的吸收、已吸收的化学毒物在体内的不均 匀分布以及排泄具有重要意义。
外源性化合物在体内的生物转运与转化
26
I 相反应— 氧化作用
• 细胞素P-450酶系 • 催化的氧化反应类型
脂肪族或芳香族的羟基化 双键的环氧化作用 杂原子（S-、N-、I-）的氧化和N-羟基化 杂原子（O-、S-、N-、Si）的脱烷基作用 氧化基团的转移：氧化脱氨、脱硫、脱卤素作用 酯的裂解 脱氢作用
• 有助于毒理学研究设计 • 解释毒作用机制：暴露、时间依赖性的靶 器官剂量与毒作用关系 • 危险性评价：确定有关剂量、分布、代谢 和消除的参数
19
毒物动力学参数及概念
• 清除半减期（t1/2）：体内血毒物浓度下降一 半所需要的时间，表示毒物消除速度的参数， 越短，说明毒物清除迅速，不易蓄积。 • 曲线下面积：时量曲线下履盖的面积，表示以 某一途径给毒物后一定时间内吸收入血的毒物 相对量。 • 表观分布容积：体内毒物量/血毒物浓度。
29
I 相反应— 还原作用
• 哺乳动物组织中还原反应活性较低，但在 肠道菌群内还原酶的活性较高。 • 硝基和偶氮还原 • 羰基还原作用 • 二硫化物、硫氧化物和N-氧化物还原 • 醌还原 • 脱卤反应
30
I 相反应— 水解作用
• 酯酶和酰胺酶 • 水解含羧酸酯、酰胺、硫酯、磷酸酯及酸 酐等功能基团的外源化学物。酯生成醇和 酸，酰胺生成酸和胺，硫酯生成羧酸和硫 醇
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I 相反应— 水解作用
• 肽酶 • 氨基肽酶物羧基肽酶，分别在N-和C-水解 氨基酸
• 环氧水化酶 • 催化由环氧化物与水的反式加成物
32
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
II相反应
• 二相反应（phase II biotransformation）又 叫结合作用（conjugation） • 在II相反应中，毒物原有的功能基团或由I 相反应引入的（暴露）的功能基团与内原 性辅因子反应，除了甲基化和乙酰化结合 反应外，其它II反应显著增加毒物的水溶性， 促进其排泄。
I 相反应— 氧化作用
• 细胞素P-450酶系 • 催化的氧化反应类型
脂肪族或芳香族的羟基化 双键的环氧化作用 杂原子（S-、N-、I-）的氧化和N-羟基化 杂原子（O-、S-、N-、Si）的脱烷基作用 氧化基团的转移：氧化脱氨、脱硫、脱卤素作用 酯的裂解 脱氢作用
• 有助于毒理学研究设计 • 解释毒作用机制：暴露、时间依赖性的靶 器官剂量与毒作用关系 • 危险性评价：确定有关剂量、分布、代谢 和消除的参数
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毒物动力学参数及概念
• 清除半减期（t1/2）：体内血毒物浓度下降一 半所需要的时间，表示毒物消除速度的参数， 越短，说明毒物清除迅速，不易蓄积。 • 曲线下面积：时量曲线下履盖的面积，表示以 某一途径给毒物后一定时间内吸收入血的毒物 相对量。 • 表观分布容积：体内毒物量/血毒物浓度。
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I 相反应— 还原作用
• 哺乳动物组织中还原反应活性较低，但在 肠道菌群内还原酶的活性较高。 • 硝基和偶氮还原 • 羰基还原作用 • 二硫化物、硫氧化物和N-氧化物还原 • 醌还原 • 脱卤反应
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I 相反应— 水解作用
• 酯酶和酰胺酶 • 水解含羧酸酯、酰胺、硫酯、磷酸酯及酸 酐等功能基团的外源化学物。酯生成醇和 酸，酰胺生成酸和胺，硫酯生成羧酸和硫 醇
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I 相反应— 水解作用
• 肽酶 • 氨基肽酶物羧基肽酶，分别在N-和C-水解 氨基酸
• 环氧水化酶 • 催化由环氧化物与水的反式加成物
32
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
II相反应
• 二相反应（phase II biotransformation）又 叫结合作用（conjugation） • 在II相反应中，毒物原有的功能基团或由I 相反应引入的（暴露）的功能基团与内原 性辅因子反应，除了甲基化和乙酰化结合 反应外，其它II反应显著增加毒物的水溶性， 促进其排泄。
毒理学-毒物的生物转运与转化 毒物动力学
（三）经皮吸收
部位：表皮及附属器官（毛囊、汗腺、皮脂腺）。 过程：
♪穿透相：过角质层 ♪吸收相：进表皮较深层（颗粒层、棘层、生发层）→
真皮（真皮内静脉、毛细淋巴管）入血 影响因素：
♪脂/水分配系数 ♪种属 ♪皮肤不同部位 ♪皮肤完整性 ♪温湿度
（四）其它途径吸收 腹腔（enterocoelia) 皮下（皮内）(subcutaneous/intracutaneous) 肌肉注射（intramuscular） 静脉注射（intravenous）
◆ 阐明外源化学物毒作用机制 探明化学物种属差异存在的原因 预测人类暴露化学物后的处置及在毒性中的作用
◆有助于阐明化学物的联合作用机制 ◆通过改变外源化学物的ADME过程来预防和治疗化学
中毒
第一节 生物膜和生物转运
一、生物膜与生物转运（biomembrane) （一）生物膜的结构 细胞膜（质膜）（cell membrane) 细胞器膜:核膜、内质网膜、线粒体膜、溶酶体膜等 组成结构 脂质双分子层 膜蛋白（结构pro、受体、
(三) 毒物代谢酶的抑制与激活 1. 酶抑制
竞争性抑制
因为毒物代谢酶的底物特异性相对较低，活性 有限，如同时有两种或两种以上的外源化学物 为一种酶代谢，可发生竞争性抑制。 这种抑制 并不影响酶的活性及含量，而是一种毒物占据 了酶的活性中心，导致其它毒物的代谢受阻。
♪利于排泄 ♪代谢解毒（metabolic detoxication) ♪代谢活化(metabolic activation) ♪活性中间产物（reactive intermediate)
▫亲电子剂(electrophilic) ▫自由基(free radicals) ▫亲核剂(nucleophilic)（少见） ▫氧化还原剂(reductant-oxidant, redox)（少见）
毒理学第三章 毒物的生物转运与转化2
☞溶质载体（solute carriers, SLC)
①有机阴离子转运多肽 (organic-anion transporting peptide , Oarp
②有机阴离子转运蛋白 (organic-anion transporter , Oat )
③肽类转运蛋白 （peptide tr收过程的首过消除
（first-pass elimination）
定义： 毒物从吸收部位转运到体循环的过程中就开始被消除的
现象。 常发生部位：
胃肠道粘膜、肝、肺 毒理学意义：
可减少经体循环到达靶器官或组织的量，减轻毒效应。 例子：
乙醇：胃粘膜，醇脱氢酶氧化 吗啡：小肠粘膜、肝内与葡萄糖醛酸结合
定义： 毒物经过吸收入血或体液后，随血液和淋巴 液分散到全身各组织器官的过程。
影响因素： ＊器官组织血流量 ＊器官组织对毒物的亲和力 ＊各种屏障的作用 ＊某些细胞具有特殊膜转运机制
（一）毒物在组织器官中的贮存 蓄积(accumulation)
外源化学物以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现 象称为蓄积 贮存库（storage depot)
固态颗粒入细胞内； ②胞饮作用(pinocytosis)
液态颗粒入胞内； ③胞吐作用(exocytosis)
细胞内到细胞外。
二、吸收
1. 定义 毒物从接触部位（一般为机体的外表面如皮肤 或内表面如消化道粘膜、肺泡的生物膜）转运 至血循环的过程。 2. 毒理中常见的吸收部位： 呼吸道、消化道、皮肤 实验研究也用特殊途径：如腹腔、iv、im、皮 下注射
☞毒物代谢酶特性： 广泛的底物特异性 多态性 立体选择性
☞毒物代谢酶的分布 组织分布 ＊肝：种类最多，活性最强； ＊小肠：次之 ＊皮肤、肺、鼻粘膜、眼 也具有 ＊其他：如肾、脾、心、脑、生殖器官、胎盘、血 也有一定的代谢能力 细胞内分布：内质网（微粒体）、胞质 主要分布 胞核、线粒体、溶酶体 分布较少。 高脂溶性物质的代谢酶多位于生物膜；高水溶性物 质的代谢酶多位于细胞质
食品毒理学-第三章1 生物转运
生物转运--
吸收、分布与排泄
生物转化--
代谢变化
毒物动力学 Toxicokinetics
毒效动力学 Toxicodynamics
1
化学毒物对机体的毒性作用，一般 取决于两个因素
➢ 化学毒物的固有毒性和接触量 ➢ 化学毒物或其活性代谢物在靶器
官内的浓度和持续时间
与化学毒物在 体内的ADME
过程有关
1
➢ 气温、湿度：皮肤血流速度和出汗状况， ➢ 皮肤完整性： ➢ 人体不同部位表皮的厚度不同: ➢ 皮肤附属物：汞等一些金属及化合物，可以经过毛囊
、皮脂腺和汗腺直接进入血液 ➢ 种属差异 大鼠和兔通透性好，豚鼠、猪和猴的皮肤
通透性与人接近
四、其它途径
➢ 毒理学动物实验：腹腔注射、静脉注射、 肌内注射、皮下注射等
隔离功能
功能
生化反应和生命活动的场所
内外环境物质交换的屏障
1
（二）化学物通过生物膜转运的方式
➢被动转运
简单扩散 (free diffusion)
(passive transport) 滤过 (filtration)
高→低
➢易化扩散(facilitated diffusion)
➢主动转运
(active transport) ➢膜动转运 (cytosis)
二、吸收 absorption
外来化合物从机体的接触部位透过生物 膜屏障进入血液的过程。
1
吸收途径 １、经胃肠道吸收 ２、经呼吸道吸收 3、经皮肤吸收 4、其它途径 ：
静脉注射、肌肉注射等
1
一、胃肠道吸收
➢ 胃肠道是外源化学物的主要吸收途径之一 ➢ 外源化合物在胃肠道的吸收可在任何部 位
第三章外源化学物在体内的生物转运与转化-讲义
如：石棉尘、镍尘等引起肺癌；
案例：2009年7月 新密 张海超 开胸验肺17
3、经皮肤吸收： 由于经皮吸收的第一阶段是外源化
学物扩散通过角质层。那么角质层较 厚的部位吸收较慢，反之较快。
不同部位皮肤对毒物的通透性不同： 阴囊>腹部>额部>手掌>足底
18
二、分布
分布(distribution)指外源化学物通过吸收进 入血液或体液后，随体循环（血液和淋巴液）分 散到全身组织器官的过程。
甘油较难通过，葡萄糖几乎不能通过。
9
5、主动转运： （1）定义：指物质不依赖膜两侧浓度差的转运，
可以由生物膜的浓度低的一侧向浓度高的一侧 转运，形成物质在特殊部位的高浓度聚积，因 而，又称为逆浓度梯度转运或上山转运（uphill transport）。
如一些药物和关键离子（如钠、钾、钙离 子）依赖机体特有的载体转运系统（酶或离子 泵）消耗能量进行主动转运。
10
5、主动转运
（2）特点：需要载体参加；化学毒物可逆浓 度梯度转运；需消耗能量；载体往往是生 物膜上的蛋白质，载体对转运的化学毒物 有特异选择性；受载体转运化学物的最大 能力的限制，因而有饱和现象；同一载体 同时转运不同化学物时，有竞争性抑制现 象。
11
5、主动转运
(3)值得一提的是：许多外源化学物的代谢产 物经由肾脏和肝脏排出，主要借助主动转 运。 如：机体需要的某些营养物质：某些 糖类、氨基酸、核酸和无机盐等由肠道吸 收进入血液的过程，必须通过主动转运逆 浓度梯度吸收。
不同的外源化学物在体内各器官组织的分布 不均匀。
影响因素：
组织或器官的血流量、对外源化学物的亲合力。
19
二、分布
1、毒物在体内的贮存：
案例：2009年7月 新密 张海超 开胸验肺17
3、经皮肤吸收： 由于经皮吸收的第一阶段是外源化
学物扩散通过角质层。那么角质层较 厚的部位吸收较慢，反之较快。
不同部位皮肤对毒物的通透性不同： 阴囊>腹部>额部>手掌>足底
18
二、分布
分布(distribution)指外源化学物通过吸收进 入血液或体液后，随体循环（血液和淋巴液）分 散到全身组织器官的过程。
甘油较难通过，葡萄糖几乎不能通过。
9
5、主动转运： （1）定义：指物质不依赖膜两侧浓度差的转运，
可以由生物膜的浓度低的一侧向浓度高的一侧 转运，形成物质在特殊部位的高浓度聚积，因 而，又称为逆浓度梯度转运或上山转运（uphill transport）。
如一些药物和关键离子（如钠、钾、钙离 子）依赖机体特有的载体转运系统（酶或离子 泵）消耗能量进行主动转运。
10
5、主动转运
（2）特点：需要载体参加；化学毒物可逆浓 度梯度转运；需消耗能量；载体往往是生 物膜上的蛋白质，载体对转运的化学毒物 有特异选择性；受载体转运化学物的最大 能力的限制，因而有饱和现象；同一载体 同时转运不同化学物时，有竞争性抑制现 象。
11
5、主动转运
(3)值得一提的是：许多外源化学物的代谢产 物经由肾脏和肝脏排出，主要借助主动转 运。 如：机体需要的某些营养物质：某些 糖类、氨基酸、核酸和无机盐等由肠道吸 收进入血液的过程，必须通过主动转运逆 浓度梯度吸收。
不同的外源化学物在体内各器官组织的分布 不均匀。
影响因素：
组织或器官的血流量、对外源化学物的亲合力。
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二、分布
1、毒物在体内的贮存：
第3章 生物转运和转化
过机体生物膜进入血液的过程。
空气
肺吸入
胃肠吸收
胃肠吸收
水
机体
食物
皮肤接触
胃肠吸收 皮肤接触
土壤
一、经消化道吸收
口腔：吸收少，原形，作用时间长 胃：酸性物质； 小肠：长，表面积大，主要的吸收
器官 吸收方式：主要是通过简单扩散通
过细胞膜，还可以通过滤过、胞饮 或吞噬、主动转运系统、淋巴管吸 收（如苯并芘，DDT）。
1 影响胃肠道吸收的因素
胃肠道的酸碱度 外源化学物的分子结构及理化
性质 胃肠道的蠕动情况 胃肠道的内容物、酶及及菌群
（约有60种细菌对毒物有转化 作用）
2 肝脏的首过作用（First pass effect）
又称首过消除或第一关卡 效应，指内服化合物从胃肠 道吸收经门静脉系统进入肝 脏，在肝药酶和胃肠道上皮 酶的联合作用下进行首次代 谢，使进入全身循环的量减 少的现象。
双重意义：
• 对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官中的化学毒 物的量
• 可能成为一种游离型化学毒物的来源，具有潜在的危害
体内的主要储存库
(1) 血浆蛋白储存库；（可逆） (2) 肝、肾贮存库(如：金属离子、有机酸)； (3) 脂肪组织贮存库（如脂溶性有机物） (4) 骨骼组织贮存库（氟、铅，四环素，喹诺酮药物）
Liver
Bile duct
Portal vein
Gut
Feces excretion
毒理学意义：导致排泄速度减 慢、延长生物半减期延长、毒 作用持续时间延长.
三、经肺随呼出气排泄
其排泄速度与血/气分配系数成反比，即血气分配 系数越大，排泄越慢
与吸收速度相反
四、其他排泄途径
空气
肺吸入
胃肠吸收
胃肠吸收
水
机体
食物
皮肤接触
胃肠吸收 皮肤接触
土壤
一、经消化道吸收
口腔：吸收少，原形，作用时间长 胃：酸性物质； 小肠：长，表面积大，主要的吸收
器官 吸收方式：主要是通过简单扩散通
过细胞膜，还可以通过滤过、胞饮 或吞噬、主动转运系统、淋巴管吸 收（如苯并芘，DDT）。
1 影响胃肠道吸收的因素
胃肠道的酸碱度 外源化学物的分子结构及理化
性质 胃肠道的蠕动情况 胃肠道的内容物、酶及及菌群
（约有60种细菌对毒物有转化 作用）
2 肝脏的首过作用（First pass effect）
又称首过消除或第一关卡 效应，指内服化合物从胃肠 道吸收经门静脉系统进入肝 脏，在肝药酶和胃肠道上皮 酶的联合作用下进行首次代 谢，使进入全身循环的量减 少的现象。
双重意义：
• 对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官中的化学毒 物的量
• 可能成为一种游离型化学毒物的来源，具有潜在的危害
体内的主要储存库
(1) 血浆蛋白储存库；（可逆） (2) 肝、肾贮存库(如：金属离子、有机酸)； (3) 脂肪组织贮存库（如脂溶性有机物） (4) 骨骼组织贮存库（氟、铅，四环素，喹诺酮药物）
Liver
Bile duct
Portal vein
Gut
Feces excretion
毒理学意义：导致排泄速度减 慢、延长生物半减期延长、毒 作用持续时间延长.
三、经肺随呼出气排泄
其排泄速度与血/气分配系数成反比，即血气分配 系数越大，排泄越慢
与吸收速度相反
四、其他排泄途径
第章外源性化学物质的体内过程
Handerson-Hasselbalch公式说明
⑴、pKa为弱酸、弱碱性物质溶液在50％解离时溶 液的pH值。
⑵、体液的pH或物质的pKa以算术值增减时， 解离 型与非解离型物质浓度比值以指数的形式变化。故 体液pH的微小变化会明显影响物质的转运速度及平 衡时膜两侧的物毒浓度。如用碱化血液和尿液的办 法来解救弱酸性毒物中毒，就是利用该原理降低细 胞内的毒物浓度和促进毒物的排泄。
2.3 影响吸收的因素
①化学物质的理化因素（MW，pKa，形状等）；
②化学物质的剂型； ③化学物质浸入机体的途径； ④化学物质接触机体局部的生理生化环境（血流量、
组织的机能状态、 体液的pH等）；
⑤首过效应（首过消除，第一关卡效应）：指饮食 进入胃肠道后，化学物质吸收进入血液循环之前， 被胃肠粘膜细胞及肝细胞分解，使进入血液循环的 量减少。
1 生物转运
生物膜是细胞膜、细胞器膜和细胞间质膜的总称。 其基本结构由脂质双层和镶嵌的蛋白质及少量的糖
组成的流动性膜结构。 生物膜的功能包括：隔离、屏障功能；作为重要生
化反应和生命现象的场所；内外物质的交换。 1.1 被动转运（passive transport, down hill
血浆中与血浆蛋白结合的量与血浆中总量之比。 3.2.3 与血浆蛋白结合后活性的变化 3.2.4 与血浆蛋白结合的意义
3.2.1 特点
①特异性：化合物只能与其特异性血浆蛋白结合。 多数化合物与血浆白蛋白结合。
②可逆性:化合物可从结合的蛋白上游离下来。结 合与游离的速度取决于血浆中游离的化合物浓度。
2 吸收
2.1 概念：吸收指外源性化学物质从接触部 位进入血液循环的过程。
吸收的量和速度直接影响活性物作用的强度 和时间。
第3章生物转运和生物转化
19
经简单扩散吸收
经简单扩散吸收，主要取决于外源性化学物的脂溶性、pKa, 以及胃肠道腔内的PH值。
如由于胃液酸度极高(pH 1.0)，弱有机酸类物质多以未能解离 形式存在，所以容易吸收；但弱有机碱类物质，在胃中离解 度较高，一般不易吸收。
有机碱易在肠道中吸收。小肠内内酸碱度相对趋向中性(pH 6.6)，化合物离解情况与胃内不同。例如，弱有机碱类在小肠 主要呈非离解状态，因此易被吸收。
28
影响皮肤吸收的化学物本身因素
① 与化学物的脂溶性有关。非极性化合物通过表皮的速度 与脂溶性高低，即脂/水分配系数成正比。
② 与分子量成反比。分子量大于300的物质不易通过无损的 皮肤。
尽管脂溶性高的物质能够容易透过角质层，但到了真皮 就成了限速因素。在吸收阶段，外来化合物必须具有一 定的水溶性才易被吸收。同时具有一定的脂溶性和水溶 性的化合物（脂/水分配系数接近于1），易被吸收进入 血液。而高脂溶性或高水溶性都难于通过皮肤吸收。
23
呼吸膜由6层结构组成：含有表面活性物质的液体分子层、肺泡上皮细 胞、肺泡上皮基膜、组织间隙、毛细血管基膜和毛细血管内皮细胞。
24
血气分配系数: 气态物质在呼吸膜两侧的分压达到动态平 衡时，在血液中的浓度与在肺泡空气中浓度之比，称为血 气分配系数。血气分配系数越大，即溶解度越高，表示该 气体越易被吸收。 血气分配系数低的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于肺血流量； 血气分配系数高的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于呼吸频率和深度。
B、颗粒物质的水溶性。
可溶性有毒颗粒很快能被吸收入血，引起中毒； 不溶性颗粒则可引起尘肺病。
26
3. 经皮肤吸收
皮肤是机体与外界环境的屏障。许多化学物能通过皮肤 大量地吸收，产生全身毒性。
经简单扩散吸收
经简单扩散吸收，主要取决于外源性化学物的脂溶性、pKa, 以及胃肠道腔内的PH值。
如由于胃液酸度极高(pH 1.0)，弱有机酸类物质多以未能解离 形式存在，所以容易吸收；但弱有机碱类物质，在胃中离解 度较高，一般不易吸收。
有机碱易在肠道中吸收。小肠内内酸碱度相对趋向中性(pH 6.6)，化合物离解情况与胃内不同。例如，弱有机碱类在小肠 主要呈非离解状态，因此易被吸收。
28
影响皮肤吸收的化学物本身因素
① 与化学物的脂溶性有关。非极性化合物通过表皮的速度 与脂溶性高低，即脂/水分配系数成正比。
② 与分子量成反比。分子量大于300的物质不易通过无损的 皮肤。
尽管脂溶性高的物质能够容易透过角质层，但到了真皮 就成了限速因素。在吸收阶段，外来化合物必须具有一 定的水溶性才易被吸收。同时具有一定的脂溶性和水溶 性的化合物（脂/水分配系数接近于1），易被吸收进入 血液。而高脂溶性或高水溶性都难于通过皮肤吸收。
23
呼吸膜由6层结构组成：含有表面活性物质的液体分子层、肺泡上皮细 胞、肺泡上皮基膜、组织间隙、毛细血管基膜和毛细血管内皮细胞。
24
血气分配系数: 气态物质在呼吸膜两侧的分压达到动态平 衡时，在血液中的浓度与在肺泡空气中浓度之比，称为血 气分配系数。血气分配系数越大，即溶解度越高，表示该 气体越易被吸收。 血气分配系数低的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于肺血流量； 血气分配系数高的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于呼吸频率和深度。
B、颗粒物质的水溶性。
可溶性有毒颗粒很快能被吸收入血，引起中毒； 不溶性颗粒则可引起尘肺病。
26
3. 经皮肤吸收
皮肤是机体与外界环境的屏障。许多化学物能通过皮肤 大量地吸收，产生全身毒性。
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案例：2009年7月 新密 张海超 开胸验肺
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3、经皮肤吸收： 由于经皮吸收的第一阶段是外源化 学物扩散通过角质层。那么角质层较 厚的部位吸收较慢，反之较快。 不同部位皮肤对毒物的通透性不同： 阴囊>腹部>额部>手掌>足底
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二、分布
分布(distribution)指外源化学物通过吸收进 入血液或体液后，随体循环（血液和淋巴液）分 散到全身组织器官的过程。
简单扩散(simple diffusion)
生 物 转 运
被动转运
易化扩散(facilitated diffusion)
滤过(filtration)和水溶扩散（aqueous diffusion） 吞噬作用（phagocytosis） 膜动转运(cytosis) 胞吐(exocytosis) 6
第一节 生物转运
三节 毒物动力学（自学）
28
第三章 外源化学物在体内的生物转运 和生物转化
内容概要
第一节 第二节 泄 第三节 第四节
生物膜与生物转运 毒物的吸收、分布和排
毒物动力学 毒物的生物转化
2
第一节 生物膜与生物转运 生物转运：化学毒物在体内的吸收、分布和排泄 过程称为生物转运。
外源 [接触] 化学物
皮肤 肺
[吸收]
血液循环 白蛋白结合型
9
5、主动转运
（2）特点：需要载体参加；化学毒物可逆浓 度梯度转运；需消耗能量；载体往往是生 物膜上的蛋白质，载体对转运的化学毒物 有特异选择性；受载体转运化学物的最大 能力的限制，因而有饱和现象；同一载体 同时转运不同化学物时，有竞争性抑制现 象。
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5、主动转运
(3)值得一提的是：许多外源化学物的代谢产 物经由肾脏和肝脏排出，主要借助主动转 运。 如：机体需要的某些营养物质：某些 糖类、氨基酸、核酸和无机盐等由肠道吸 收进入血液的过程，必须通过主动转运逆 浓度梯度吸收。
7
二、生物膜和生物转运
3、易化扩散： （1）定义：又称载体扩散，其机制可能是膜 蛋白上载体特异地与某种化学物结合后， 其分子内部发生构型变化而形成适合该物 质透过的通道而进入细胞。 （2）只能按顺浓度方向转运，不需消耗能量。 4、滤过：是水溶液物质随同水分子经生物膜 的孔状结构而透过生物膜的过程。 甘油较难通过，葡萄糖几乎不能通过。
11
6、膜动转运 （1）定义：细胞与外界环境交换一些大分子物质 的过程。 （2）特点：在转运过程中生物膜结构发生变化， 转运过程具有特异性，生物膜呈现主动选择性并 消耗一定的能量。 （3）膜动转运包括吞噬作用和胞吐。其中， 吞噬作用:将细胞表面的颗粒物转运入细胞的过程； 胞吐：将颗粒物由细胞内运出的过程。
不同的外源化学物在体内各器官组织的分布 不均匀。
影响因素：
组织或器官的血流量、对外源化学物的亲合力。
18
二、分布
1、毒物在体内的贮存： 首先，解释一下，贮存库的概念：进入血 液中的外源化学物在某些器官组织蓄积而浓度较 高，如果外源化学物对这些器官组织未显示明显 的毒作用，称为贮存库。 毒理学意义（双重）: 第一，对急性中毒具有保护作用，可减少靶器官 中的化学毒物的量； 第二，可能成为一种游离型化学毒）简单扩散是外源化学物在胃肠道吸收的主要 方式。 （2）影响吸收的因素： 外源化学物本身的理化性质（脂溶性）；胃肠 液的PH值；胃肠道内食物的量和质、肠内菌丛 的影响 。如婴儿饮用含有高浓度硝酸盐的井水， 由于pH值较高并存在某些菌种，可使硝酸盐还 原成亚硝酸盐，导致高铁血红蛋白血症。
27
三、排泄
排泄（excretion）是外源化学物及其代谢产物向机体外 转运的过程，是生物转运的最后一个环节。 1、肾脏排泄： 肾小球过滤；肾小管重吸收；肾小管分泌 2、肝胆排泄： （1）粪便排泄： （2）肠肝循环 ：化学毒物及其代谢产物由胆汁进入肠道。一部 分随粪便排出，另一部分由于肠液或细菌的酶催化，增加其脂 溶性而被肠道重吸收，重新返回肝脏，形成肠肝循环。 毒理学意义：肠肝循环使物质反复循环于肝、胆汁与肠道之 间，延缓排泄而使血毒浓度维持时间延长，毒作用时间延长。 3、肺排泄 ： 4、乳汁排泄：有些毒物可经乳汁由母体转运给婴儿，也可由牛乳 转运至人，因此，应提防婴儿中毒。
二、生物膜和生物转运
这里，我们需要了解以下几个问题： 1、影响生物转运的因素： 外源化学物本身的结构、分子量的大小、脂/水分 配系数的大小、带电性、与内源性物质的相似性等。 2、简单扩散的相关内容： （1）定义：化学毒物从浓度较高的一侧向浓度较低的一 侧经脂质双分子层进行扩散性转运。 （2）特点：不需要膜蛋白的帮助，也不消耗ATP（三磷 酸腺苷），只靠膜两侧保持一定的浓度差，通过扩散 发生的物质转运。 （3）影响简单扩散的因素： ①膜两侧存在浓度梯度 ②化学毒物必须有脂溶性 ③化 学毒物必须是非电离状态
26
（2）胎盘屏障(placental barrier) 母体和胎儿进行的物质交换是由若干 层结构相间隔的，这种间隔称为胎盘屏障， 或称为胎盘膜。 胎盘对化学毒物的防御功能是有限的， 特别是在妊娠早期、中期，胎盘屏障薄弱， 一些有害物质病毒等就会侵入胎盘，进入 胎体，引起胎儿发育异常，如畸形、大脑 发育不全。
12
第二节
一、吸收
毒物的吸收、分布和排泄
首先理解两个概念： 吸收（abosorption）:外源化学物从接触 部位，通常是机体的外表面或内表面的生物膜转 运至血循环的过程。 首过效应（ first-pass effect ）:外源 化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中已开 始被消除，此即在胃肠道黏膜、肝、肺的首过效 应。
19
（1）血浆蛋白质作为贮存库 血浆中各种蛋白均有结合其它化学物质的 功能，尤其是白蛋白的结合量最高。 不同的化学毒物与血浆蛋白质结合的量不 同。 化学毒物与血浆蛋白的结合是可逆的，其 游离态与结合态之间维持动态平衡。
20
（1）血浆蛋白质作为贮存库
只有游离态的外源化学物才能通过毛 细血管壁，转运到靶部位产生毒作用，而 且浓度越大，毒作用强度越大。 结合状态的外源化学物由于分子质量 增大，不能跨膜转运，暂无生物效应，不 被代谢排泄，可延缓消除过程和延长化学 毒物的毒作用。 此外，血浆蛋白的结合有竞争现象， 结合率高的外源化学物可将结合率低的外 源化学物从血浆蛋白的结合位点上置换出 来。（解毒）
[分布]
靶器官 (损害)
[接触]
[代谢]
器官组织
游离型 (贮存)
肝
消化道
[排泄]
肾 胆汁
[排泄]
肺
呼气
分泌腺 乳汁、汗
3
粪
尿
图2-1 外源化学物在体内的动态过程
第一节 生物膜与生物转运
一、外源化学物的体内动态
Absorption （吸收） ↓ Distribution（分布） ↓ Metabolism（新陈代谢） ↓ Excretion（排泄）
8
5、主动转运： （1）定义：指物质不依赖膜两侧浓度差的转运， 可以由生物膜的浓度低的一侧向浓度高的一侧 转运，形成物质在特殊部位的高浓度聚积，因 而，又称为逆浓度梯度转运或上山转运（uphill transport）。 如一些药物和关键离子（如钠、钾、钙离 子）依赖机体特有的载体转运系统（酶或离子 泵）消耗能量进行主动转运。
21
1、毒物在体内的贮存
（2）肝脏和肾脏作为贮存库； 肝脏和肾脏具有多种代谢、分泌、排 泄、生物转化等方面的功能。很多毒物在 肝脏进行生物转化和贮存。 迄今为止，已知世上有600余种化学毒 物对肝脏有较强的亲和能力，因而能损害 肝脏的细胞。
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1、毒物在体内的贮存
（3）脂肪组织作为贮存库； 脂溶性有机物易于分布和蓄积在体脂 内。 一般的，化学毒物对肥胖者的毒性要 比消瘦者低。但当脂肪迅速动用时，可使 血中浓度突然增高而引起中毒。
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第一节 生物膜与生物转运
二、生物膜和生物转运 脂质（包括磷脂、糖脂、胆固醇）
组成
糖 蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、 离子通道等
生 物 膜
结构：液态镶嵌模型
隔离功能:包绕和分隔内环境
功能
生化反应和生命活动的场所 内外环境物质交换的屏障
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第一节 生物膜与生物转运
二、生物膜和生物转运
主动转运(active transport)
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第三：约85%的脑毛细血管周围，有神经胶质 细胞包绕。 第四：脑部毛细血管的管腔为两层同心内皮 细胞膜和细胞膜之间的一薄层细胞浆包绕， 任何进入脑内的物质都必须经受细胞浆内 各种酶的作用。 上述这些特点限制了通过毛细血管进 入脑内物质的种类、大小和速度。 如：新生儿血脑屏障发育不全，通透 性较高，容易被吗啡、铅等化学毒物攻击。
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1、毒物在体内的贮存
（4）骨骼组织作为贮存库 由于骨骼组织中某些成分与某些化学 毒物有特殊亲和力，因此这些物质在骨骼 中的浓度很高。 如铅对骨并无毒性，但骨氟增加可引 起氟骨症。
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二、分布
2、特殊的屏障：屏障是阻止或减少化学毒物由血液 进入某种组织器官的一种生理保护机制。 （1）血脑屏障(blood-brain barrier) 这是限制血和脑实质之间的物质自由交换的 一个系统。血-脑屏障的解剖学和生理学基础是： 第一：毛细血管结构与周围血管结构不同，其血管 内皮细胞之间相互交接，不存在小孔。 第二：脑部毛细血管周围间隙较其他部位血管周围 间隙小，约为20mm，恰好为神经细胞间隙。
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1、经胃肠道吸收
（3）一般的，有机酸在胃内主要呈非解离状 态，脂溶性大，主要在胃和十二指肠内吸 收；有机碱在胃内呈解离状态难以吸收， 主要在小肠吸收。但由于小肠粘膜的吸收 面积较大，即使是弱酸性药物在小肠内也 有一定数量的吸收。 （4）少数外源化学物，其化学结构或性质与 体内所需的营养物质相似，也能通过主动 转运进入机体。如：Pb可利用Ga的运载系 统。